专利名称：一种以α-氨基酸为原料制备α-氨基醇的方法及所用催化剂和催化剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种以a-氨基酸为原料制备a-氨基醇的方法及在该 方法中使用的催化剂和该催化剂的制备方法。具体地说，涉及以DL-2-丙氨酸、D-2-丙氨酸或L-2-丙氨酸为原料，在水溶液或水-与水混溶 溶剂的混合溶液中在催化剂作用下用氢气还原DL-2-丙氨酸、D-2-丙 氨酸或L-2-丙氨酸， 一步法合成并分离DL-2-氨基丙醇、D-2-氨基丙 醇、L-2-氨基丙醇的方法。
背景技术：
DL-2-氨基丙醇、D-2-氨基丙醇、L-2-氨基丙醇是一种重要的精细 化工产品，广泛应用于医药、化工、食品、农药等领域，是喹诺酮类 抗菌药物氧氟沙星、左氧氟沙星的关键合成原料之一。
氧氟沙星的合成路线有两条
1.路线一以三氟硝基苯 氯丙酮为起始原料的合成路线(日本 公开特许1983:7258;中国医药工业杂志，1991， 22 (9), 385-387; 药学学报，1998,33( 11 ), 828-831;药学学报，1999, 34(2), 119-124; 中国抗生素杂志，2003, 28 (6), 341-343;)<formula>formula see original document page 6</formula>
2.路线二以四氟苯曱酰氯 DL-2-氨基丙醇为原料的合成路线 (J Med Chem,1987;30:2283;中国医药工业杂志，1998, 29 (6): 243-245;中国医药化学杂志,2000， 10 ( 4 ) :276-278 )以三氟硝基苯 氯丙酮为起始原料合成氧氟沙星的路线一是国内 最早投入工业化生产的合成路线，但该合成路线的最大问题是需用环 境污染严重的氯丙酮，生产过程污染大，生产成本高。以四氟苯甲酰
氯 DL-2-氨基丙醇为原料的合成路线二生产过程相对环保，生产成本 低，现已逐渐取代路线一成为生产氧氟沙星的主要工业化合成路线。 目前国内生产氧氟沙星的主要6家生产企业中，除1家企业外，其它 5家企业均已采用四氟苯曱酰氯 DL-2-氨基丙醇为原料的合成路线。 这使得DL-2-氨基丙醇的市场需求量大增，目前需求量在300吨/年以 上。随着新合成路线的不断完善和突破，DL-2-氨基丙醇的市场需求 量还会不断增长。
左氧氟沙星的合成路线与氧氟沙星唯一不同之处在于侧链，前者 氨基丙醇为手性L-2-氨基丙醇，后者为外消旋DL-2-氨基丙醇。
DL-2-氨基丙醇的合成方法有三条
1.方法一DL-2-丙氨酸经酯化、硼氢化钾还原制得产品DL-2-氨基丙醇，合成反应式如下
<formula>formula see original document page 7</formula>
本方法根据起始原料不同(DL-2-丙氨酸，D-2-丙氨酸，L-2-丙氨 酸)，可相应制备DL-2-氨基丙醇、D-2-氨基丙醇和L-2-氨基丙醇，是 国内目前生产这三种氨基丙醇的主要工业化方法。^旦该方法存在以下 缺点
1 )生产周期过长，后处理繁多，正常生产一批耗时约132小时。2) 还原剂硼氢化钾制备过程能耗高，价格昂贵，导致本方法生 产成本过高。
3) 酯化反应使用大量氯化亚砜，产生大量含S02和HC1的酸性 气体，需要多级尾气吸收，污染加大；同时回收的副产盐酸因含S02 而限制其下游使用。
4) 酯化反应和还原反应均须用冷冻盐水降温，需用大功率致冷 机组，导致耗电很大。
5) 收率低，DL-2-氨基丙醇对DL-2-丙氨酸的摩尔收率仅65。/o左右。
2.方法二羟基丙酮经氨化、氢化还原制得DL-2-氨基丙醇
本方法因羟基丙酮制备复杂，价格昂贵，限制了其使用，目前暂 无工业化应用价值。
3.方法三DL-2-丙氨酸催化加氢还原制备DL-2-氨基丙醇
本方法具有以下优点
1) 只有一步化学反应，步骤简单，生产周期短，原料简单易得， 生产成本最具优势。
2) 催化加氢反应溶剂以水为主，污染物排;故大大减少。 4)反应过程无须冷冻，能耗低。
总之，本方法过程简单，污染小，生产成本低，是典型的绿色合成技术。
但是本方法的难点也很突出，目前尚未有工业化报道。已报道的 研究中，需要特殊的催化剂、高温和很高的压力，如此苛刻的条件难
以工业化；此外，具有旋光性的D-2-丙氨酸、L-2-丙氨酸在催化加氬 还原过程中易于消旋，同时会发生氨基脱除等副反应 (J.Org.Chem. 1959,24,1847)。 US5536879报道了光学活性的a、卩、y、 5、 s等氨基酸在催化剂作用下，加氢还原为相应的光学活性氨基醇， 在20MPa， 100°C，反应30小时，其转化率约44%。该方法反应条件 仍很苛刻，压力过高，反应时间长，单程转化率低，不适于工业化生 产。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于a-氨基酸制备a-氨基醇的催化剂， 其中，催化剂由以下三种组分组合而成第一组分选自Ru、 Pd的元 素、其盐和其氧化物的一种或几种；第二组分选自铜、镍、铁、铋、
锡、镉、镁、铝、钴、铅、钛、硒、锌、锆、锗、铑和铈的元素、其 氧化物和其盐的一种或几种；第三组分为载体，选自铝硅酸盐、活性 碳、碳纳米管、Si02和Al203的一种或几种。催化剂组成中三组分的 重量比为1:0.03-0.1:5-100,优选1:0.03-0.05:10-20，催化剂的比表面 积为1000-1800m2/g,粒度为80-500目，颗粒强度为85%-90%。其中 第一组分优选为Ru、 Pd的氯化物的组合物，二者重量比为 0.001-1:1-0.001,净争别伊乙选0.1-0.9:0.9-0.1。
本发明的目的还在于提供一种制备上述催化剂的方法，包括将第三组分用10%-65%的硝酸溶液在50-90。C加热1-5小时，优选2 - 4 小时，过滤，将得到的滤饼加入到10-32%的氢氧化钠水溶液中搅拌 洗涤，过滤，将得到的滤饼加入到10%-65%的硝酸水溶液中搅拌洗 涤，过滤，将得到的滤饼再用去离子水洗至出水无硝酸根；将第二组 分用10%-31%的盐酸和水溶解，搅拌下，将前述预处理后的第三组 分均勻地分散于第二组分的水溶液中，得到悬浮液，在10-80。C，优 选50-80。C持续搅拌1-12小时，优选4-10小时，再将悬浮液在 100-150。C蒸发至干，之后在300-500。C焙烧后得到改性载体；将第一 组分用10%-31%的盐酸和水溶解，配成水溶液，向其中加入非离子 表面活性剂，表面活性剂与第一组分的重量比为0.1~5:1，优选 0.5 1.5:1，再在充分搅拌下緩慢将上述改性载体悬浮于溶液中，预热 至40-90。C，优选60-90。C，快速搅拌下(100-600r/min )加入还原剂 (还原剂用量为第一组分摩尔数的2 4倍)和石威液，〗吏溶液pH控制 在8-10,在卯-250。C,优选卯-150。C,持续快速搅拌(100-600r/min) 1-96小时，优选10-48小时，过滤，用去离子水洗滤饼至出水电导率 在105欧"以上，滤饼在1-10小时，优选2-4小时内梯度升温至 30-800。C,优选300-800。C (升温速度60-90。C/小时),保持1-5小时， 优选2-4小时，得到催化剂。其中还原剂选自甲醛、曱酸、乙二醇、 硼氢化钠和次磷酸钠中的一种或几种，石咸液为氢氧化钠或氢氧化钾溶 液。
本发明的目的还在于提供一种使用上述催化剂由a-氨基酸制备 a-氨基醇的方法，包括将a-氨基酸溶解在水溶液或水-与水混溶溶剂的混合溶剂中，在温度60-300°C ,优选100-200°C ，压力0.1-20MPa， 优选5-15MPa ， pHl-5条件下(调节pH的酸石威选自无机酸、有机酸 和无机碱)，在催化剂作用下，用氢气还原， 一步法合成a-氨基醇， a-氨基醇的收率为40-90%,纯度大于99.5%。其中，a-氨基酸为DL-2-氨基丙酸、D-2-氨基丙酸或L-2-氨基丙酸，(x-氨基醇为DL-2-氨基丙 醇、D-2-氨基丙醇或L-2-氨基丙醇；水-与水混溶溶剂的混合溶剂为 水-曱醇、水-乙醇、水4又丁醇、水-DMF、水-DMSO或水-THF。此 外催化反应后进行过滤，分离得到的催化剂可进行套用，得到的滤液 中加入盐酸或硫酸后分离得到a-氨基醇的盐酸盐或^J臾盐或者蒸馏 得到a-氨基醇。
利用本发明以DL-2-丙氨酸为原料，在催化剂的作用下一步法制 备DL-2-氨基丙醇具有生产过程简单，收率高，产品纯度高，三废排 放少，生产成本低，原料利用率高等多方面的优势，是一种清洁环保 的制备工艺，便于实现工业化生产。
利用本发明以DL-2-丙氨酸为原料直接催化加氢制备DL-2-氨基 丙醇的具体方法如下
在高压反应釜中，注入水，投入DL-2-丙氨酸，催化剂。催化剂 与DL-2-丙氨酸的重量比为0.1%~10%，优选为0.1% 5%;调溶液pH 至1-5 (调节pH的酸;成选自无机酸、有机酸和无才几;咸，优选为盐酸、 硫酸、磷酸、醋酸、氢氧化钠)。氢气置换2次后通氢气至压力 0.1-20MPa,优选为5-15MPa。开启搅拌，升温至60-300。C,优选为 100-200°C,保持1-50小时，优选为3-20小时。过程中间歇通入氬气，保持压力在5-15Mpa。反应结束后过滤，滤饼(催化剂)套用。滤液 分两种方法处理其一为加盐酸或辟L酸调溶液pH至1-5,优选为1-3, 结晶分离得到DL-2-氨基丙醇盐酸盐或硫酸盐，结晶母液套用；其二 为蒸馏分离，得到DL-2-氨基丙醇。
上述催化剂由三种组分组合而成，第一组分为Pd和Ru的氯化 物的组合物，二者重量比为0.001-1:1-0.001,优选为0.1-0.9:0.9-0.1; 第二组分为Fe、 Cu、 Bi的氯化物、石克酸盐和硝酸盐中的至少一种； 第三组分为具有高比表面积的高强度椰壳活性炭或碳纳米管。催化剂 组成比例为三组分重量比 1:0.03-0.1:5-100 ， 优选为 1:0.03-0.05:10-20。
上述催化剂按以下程序制备。第三组分先用10%-65%的硝酸溶 液在50-卯。C加热1-5小时，优选2-4小时，过滤，得到滤饼l。滤饼 l加入到10-32%的氪氧化钠水溶液中搅拌洗涤，过滤，得到滤饼2。 滤饼2加入到10%-65%硝酸水溶液中搅拌洗涤，过滤，得到滤饼3。 滤饼3再用去离子水洗至出水无硝酸才艮。将第二组分用10%-31%的 盐酸和水溶解，搅拌下，将前述预处理后的第三组分均匀地分散于第 二组分的水溶液中，得到悬浮液，10-80°C，优选50-80度，持续搅 拌1-12小时，优选4-10小时，将悬浮液在100-150。C蒸发至干，之 后在300-500。C焙烧后得到改性负载体。将第一组分Pd和Ru的氯化 物的组合物用10%-31%盐酸和水溶解，配成水溶液，向其中加入非 离子表面活性剂，表面活性剂的量与(第一组分)的重量比为0.1 5:1, 优选为0.5 1.5:1,再在充分搅拌下緩慢将上述改性负载体悬浮于溶液中，预热至40-90°C,优选60-90°C,快速搅拌(100-600r/min)下加 入还原剂(选自曱醛溶液、曱酸、乙二醇、硼氢化钠、和次石粦酸钠， 还原剂用量为第一组分摩尔数的2~4倍)及氢氧化钠或氢氧化钾溶 液，佳:溶液pH控制在8-10,在90-250。C，优选卯-150。C，持续快速 搅拌(100-600r/min) 1-96小时，优选10-48小时，过滤，用去离子 水洗至出水电导率在105欧"以上，滤饼在1-10小时，优选3-8小时， 以60-卯。C/小时的升温速度升温至30-800°C,优选300-800。C，保持 1-5小时，优选2-4小时，得到催化剂。
催化剂的基本特性如下比表面积1000-1800m2/g，粒度80-500目。
本发明方法制备的DL-2-氨基丙醇产品GC分析含量可达99.5% 以上，且对DL-2-丙氨酸的摩尔收率可达83Q/。以上。
综上所述，本发明方法以DL-2-丙氨酸为原料，在水体系中催化 加氢一步合成DL-2-氨基丙醇，从根本上克服原氯化亚石风 乙醇酯化、 硼氢化钾还原工艺的不足，缩短了反应步骤，避免了使用硼氬化钾、 氯化亚砜等物质，后处理简洁，原料成本低，投资省。
具体实施方式
实施例1
100克市售高强度椰壳活性炭，用2000毫升10%硝酸溶液在80°C 加热3小时，过滤，得到滤饼1。滤饼1加入到2000毫升10%氢氧 化钠水溶液中搅拌洗涤，过滤，得到滤饼2。滤饼2加入到2000毫 升10%硝酸溶液中搅拌洗涤，过滤，得到滤饼3。滤饼3再用去离子水洗至出水无硝酸根。取0.6克CuCb和1克FeCl2'6H20,用10毫升 31%盐酸和2000毫升水溶解，搅拌下，将前述预处理后的活性炭均 匀地分散于其中，得到悬浮液，8(TC持续搅拌4小时，将悬浮液在 100-15(TC蒸发至干，之后45(TC焙烧后得到改性负载体。将8.2克 RuCl3和1.67克PdCl2用40毫升31%盐酸和2000毫升水溶解，向其 中加入IO克市售聚乙二醇型非离子表面活性剂，在150r/min搅拌下 緩慢将上述改性负载体悬浮于溶液中，预热至90。C，在150r/min搅 拌下加入20克还原剂(37%曱醛溶液)，用10。/。氢氧化钠调溶液pH 控制在8-10，在200。C温度下持续快速搅拌(150r/min) 12小时，过 滤，用去离子水洗至出水电导率在105欧"以上，滤饼在8小时内梯 度升温至600。C (每小时60-90。C),保持2小时，得到催化剂。催化 剂的基本特性如下比表面积1000m2/g,粒度300目，颗粒强度85%。 实施例2
在1升高压釜中，投入500ml水，60克DL-2-丙氨酸，1克实施 例l制备的催化剂，开启搅拌，将溶液pH调至3.5，氢气置换2次 后通氢气，升温至160。C，压力6MPa，保持8小时，过程中间歇通 入氢气，保持压力在6MPa。反应结束后过滤，滤饼(催化剂)套用； 滤液蒸馏分离，得到42.0克DL-2-氨基丙醇，GC分析含量99.8%， 产品收率83.1%。
实施例3
在1升高压爸中，投入500ml水，60克DL-2-丙氨酸，1克实施 例l制备的催化剂，将溶液pH调至4.5,开启搅拌，氢气置换2次后通氢气，升温至170。C，压力7MPa,保持8小时，过程中间歇通 入氢气，保持压力在7MPa。反应结束后过滤，滤饼(催化剂)套用； 滤液蒸馏分离，得到43.0克DL-2-氨基丙醇，GC分析含量99.6%, 产品收率85.0%。 实施例4
在l升高压釜中，投入500ml水，60克DL-2-丙氨酸，1克实施 例2回收的催化剂，将溶液pH调至4，开启搅拌，氢气置换2次后 通氢气，升温至17(TC,压力7MPa，保持8小时，过程中间歇通入 氢气，保持压力在7MPa。反应结束后过滤，滤饼(催化剂)套用； 滤液蒸馏分离，得到40.0克DL-2-氨基丙醇，GC分析含量99.5%, 产品收率79.1%。
实施例5
在l升高压釜中，投入500ml水，60克DL-2-丙氨酸，1克实施 例4回收的催化剂，将溶液pH调至4.5开启搅拌，氢气置换2次后 通氢气，升温至140。C，压力6MPa,保持10小时，过程中间歇通入 氢气，保持压力在6MPa。反应结束后过滤，滤饼(催化剂)套用； 滤液加入78.0克盐酸(31 % ),降温结晶，得到52.0克DL-氨基丙醇 盐酸盐，GC分析含量99.2。/。，产品收率69.2%,母液中含7.4克DL-氨基丙醇盐酸盐。
实施例6
在l升高压蚤中，投入500ml水，60克L-2-丙氨酸，1克实施例 1制备的催化剂，将溶液pH调至4，开启搅拌，氢气置换2次后通氢气，升温至160。C，压力6.5MPa,保持8小时，过程中间歇通入氢 气，保持压力在6MPa。反应结束后过滤，滤饼(催化剂)套用；滤 液蒸馏分离，得到40.0克L-2-氨基丙醇，GC分析含量99.8。/。，产品 收率79%。 实施例7
在1升高压蒼中，投入400ml水，100ml乙醇，60克DL-2-丙氨 酸，1克实施例1制备的催化剂，将溶液pH调至3.5，开启搅拌，氢 气置换2次后通氢气，升温至160。C,压力6MPa，保持8小时，过 程中间歇通入氢气，保持压力在6.5MPa。反应结束后过滤，滤饼(催 化剂)套用；滤液蒸馏分离，得到42.0克DL-2-氨基丙醇，GC分析 含量99.8%,产品收率80%。
权利要求
1、一种用于α-氨基酸制备α-氨基醇的催化剂，其中，催化剂由以下三种组分组合而成第一组分选自Ru和Pd的元素、其盐和其氧化物的一种或几种；第二组分选自铜、镍、铁、铋、锡、镉、镁、铝、钴、铅、钛、硒、锌、锆、锗、铑和铈的元素、其氧化物和其盐的一种或几种；第三组分为载体，选自铝硅酸盐、活性碳、碳纳米管、SiO2和Al2O3的一种或几种，三组分的重量比为1∶0.03-0.1∶5-100，催化剂的比表面积为1000-1800m2/g，粒度为80-500目。
2、 根据权利要求1所述的催化剂，其中三组分的重量比为 1:0.03-0.05:10-20。
3、 根据权利要求1或2所述的催化剂，其中第一组分为Ru、 Pd 的氯化物的组合物，二者重量比为0.001-1:1-0.001。
4、 根据权利要求1 -4中任意一种所述催化剂的制备方法，包括 将第三组分用10%-65%的硝酸溶液在50-90。C加热1-5小时，过滤， 将得到的滤饼加入到10-32%的氢氧化钠水溶液中搅拌洗涤，过滤， 将得到的滤饼加入到10%-65%硝酸水溶液中搅拌洗涤，过滤，将得 到的滤饼再用去离子水洗至出水无硝S吏才艮；将第二组分用10%-31% 的盐酸和水溶解，搅拌下，将前述预处理后的第三组分均匀地分散于 第二组分的水溶液中，得到悬浮液，在10-8(TC持续搅拌1-12小时， 再将悬浮液在100-150。C蒸发至干，之后在300-50(TC焙烧后得到改 性载体；将第一组分用10%-31%盐酸和水溶解，配成水溶液，向其中加入非离子表面活性剂，表面活性剂与第一组分的重量比为0.1 5:1,再在充分搅拌下緩慢将上述改性载体悬浮于溶液中，预热至 40-90。C，以100-600r/min的转速快速搅拌下加入还原剂和碱液，使 溶液pH控制在8-10,在90-250。C,以100-600r/min的转速持续快速 搅拌l-96小时，过滤，用去离子水洗滤饼至出水电导率在105欧"以 上，滤饼在1-10小时内以60-90。C/小时的速度梯度升温至30-800。C， 保持l-5小时，得到催化剂。
5、 根据权利要求4所述的制备方法，其中还原剂选自曱醛、曱 酸、乙二醇、硼氢化钠和次磷酸钠中的一种或几种，用量为第一组分 摩尔数的2-4倍， -喊液为氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
6、 一种根据权利要求1 - 4中任意一种所述催化剂由a-氨基酸制 备a-氨基醇及其盐的方法，包括将a-氨基酸溶解在水溶液或水-与 水混溶溶剂的混合溶剂中，在催化剂作用下，在温度60-300。C，压力 0.1-20MPa, pHl-5，反应过程中反应器内只含有氢气条件下， 一步法 氢气还原合成a-氨基醇，进而蒸馏、结晶分离得到a-氨基醇或其盐； a-氨基醇或其盐的收率为40-90%,纯度大于99.5%。
7、 根据权利要求6所述的方法，其中，催化剂与a-氨基酸的重 量比为0.1°/。 10%。
8、 根据权利要求6或7所述的方法，其中水-与水混溶溶剂的混 合溶剂为水-曱醇、水-乙醇、水-叔丁醇、水-DMF 、水-DMSO或水-THF 。
9、 根据权利要求6或7所述的方法，其中，a-氨基酸为DL-2-氨基丙酸、D-2-氨基丙酸或L-2-氨基丙酸，a-氨基醇为DL-2-氨基丙醇、D-2-氨基丙醇或L-2-氨基丙醇。
10、根据权利要求6或7所述的方法，其中，催化反应后进行过 滤，分离得到的催化剂进行套用，得到的滤液中加入盐酸或硫酸后分 离得到a-氨基醇的盐酸盐或硫酸盐或者蒸馏得到(x-氨基醇。
全文摘要
本发明涉及一种以α-氨基酸为原料制备α-氨基醇的方法及在该方法中使用的催化剂和该催化剂的制备方法。该催化剂由三种组分组合而成第一组分选自Ru、Pd的元素、其盐和其氧化物的一种或几种；第二组分选自铜、镍、铁、铋、锡、镉、镁、铝、钴、铅、钛、硒、锌、锆、锗、铑和铈的元素、其氧化物和其盐的一种或几种；第三组分为载体。α-氨基酸在水溶液或水-与水混溶溶剂的混合溶液中在催化剂作用下用氢气还原，一步法合成α-氨基醇。本方法具有步骤简单，生产周期短，污染小，生产成本低等特点。
文档编号C07C213/00GK101298050SQ200810126200
公开日2008年11月5日 申请日期2008年7月7日 优先权日2008年7月7日
发明者严间浪, 陈超明 申请人:上虞市众昌化工有限公司