专利名称：由2-氨基丁内酯制备氨基酸的方法
技术领域：
本发明涉及由2-氨基丁内酯(2ABL)制备氨基酸的方法。
背景技术：
如Chem.Ber.(1950)83, 265所描述，通过甲硫醇钠(CH3SNa)的反应将2ABL标准地转化成甲硫氨酸。在160° C下、在一小时的持续时间内在甲苯中以单一步骤进行该合成。然而其产量只有44%。根据US2008/0146840A1，已知由高丝氨酸获得甲硫氨酸的方法，包括由下面组成的步骤:a)进行高丝氨酸的伴随的N-酰化和环化反应，b)当存在酸性或者碱性催化剂时，使甲硫醇与步骤a)中获得的2-氨基丁内酯N-乙酰胺反应，从而获得甲硫氨酸N-乙酰胺，以及c)将甲硫氨酸N-乙酰胺水解成甲硫氨酸。该方法导致较高的产量，但是其具有以下缺点:需要三个步骤，每个都必须纯化所形成的中间物。此外，高丝氨酸是高度可得到的化合物。其可以通过化学途径获得。其还可以通过糖的微生物发酵而获得；在这个主题上存在广泛的文献。这个来源是更加有吸引力的，因为获得了高丝氨酸的同 分异构体L。如现有技术所显示，高丝氨酸环化为2ABL (被保护的或者没有保护的)的步骤是有效的，但是为了考虑其大规模合成，人们会面临最终甲硫氨酸转化步骤的过低产量，或者面临高度繁重的方法。
发明内容
本发明的作者发现了保护2ABL的氨基官能团的基团，以及允许其置换的试剂，所述基团能够引入并且容易去除，并且这是可逆的。因此，它们揭示了高丝氨酸在氨基酸制备中的主要应用。本发明提供了由2-氨基丁内酯(2ABL)制备氨基酸或其一种盐的方法，所述氨基酸具有式1，XCH2CH2CHNH2C00H，其中X是这样的，即χ-表示亲核离子，所述方法包括下面的步骤:-用二氧化碳实现2-氨基丁内酯(2ABL)的N-羧化，以及-使由此获得的2ABL的N-羧基与试剂XH或其盐反应，并且进行酸化。如实例将说明的，所述去保护产量使得有可能由2ABL工业化合成甲硫氨酸。许多其他氨基酸的工业合成，例如具有上述式I的这些氨基酸，也是相当推荐的。氨基酸一词是指包括不对称碳的任何氨基酸，所述不对称碳携带基团-NH2，基团-C00H，-H以及形式为-CH2CH2X的侧链，X是根据本发明通过试剂XH或其盐所提供的，或者形式为-CH2CH2Y的侧链，其中Y表示例如通过水解通过转化X而得到的基团。作为优选的实例，另外可以提到甲硫氨酸、硒代甲硫氨酸、高半胱氨酸以及谷氨酰胺。这种方法还可以制备高半胱氨酸，后者是由其二聚物获得的。由于具有氨基和羧基的碳是不对称的，氨基酸一词是指其同分异构体、L-、D-、或者它们的混合物，并且特别地外消旋混合物中的任何一种。寻求的氨基酸的同分异构体或者同分异构体的混合物是通过2ABL的相应的同分异构体或者同分异构体的混合物，以及来自高丝氨酸的上游而获得的，本发明的方法主题并不影响实体的构型。本发明的另一个目的是N-羧基-2-氨基丁内酯。这是在2ABL的N-羧化步骤之后包含的中间体化合物。当然，其应用不限于本合成。当存在鼓泡的CO2气体时，有利地并且简单地实现N-羧化反应。优选地，其是在非质子性极性溶剂中进行的。作为实例，非质子性极性溶剂选自二甲亚砜和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。其还可以用超临界CO2进行。该步骤优选地在0至50° C之间的温度下进行。该方法的第二个步骤为使用试剂XH或者后者的盐。限定X，使得X—是离子，由一个或数个亲核性原子组成。更具体地，其能够作用于被保护的胺官能团的P碳，从而打开内酯的环。其包括富含电子的原子，所述原子通常选自硫、硒、氧、碳原子，然后所述原子结合至氢、直链或分支C1-C6烷基、氮中的至少一个。作为实例，为了获得甲硫氨酸和硒代甲硫氨酸，X_选自CH3S_和CH3Se_，对应地为了获得高半胱氨酸和2-氨基_4_SeH_硫代丁酸，X_对应地选自为了获得2-氨基-4-氰基-硫代丁酸，其还可以是CN_;为了产生谷氨酰胺2-氨基-4-氰基-硫代丁酸可以有利地水解为酰胺基团。XH盐有利地选自金属盐，例如碱金属和碱土金属。XH试剂或其盐的浓度 有利地相对于2-ABL过量，其优选地按反应介质总重量的重量/重量百分比计表示为3%至30%。该步骤优选地在100至200° C的温度下发生。有利地，温度为130° C的量级。 本发明的方法可以应用5分钟至3小时的时间。如上面所示，用这种方法有可能获得氨基酸或其盐。其盐有利地选自钠、锂、钙、锌盐。为了获得盐，可以选择XH试剂的适当盐。
具体实施例方式下文中，通过说明由2ABL制备根据实施例1和2所述的甲硫氨酸，制备根据实施例3所述的高半胱氨酸及其二聚物，以及制备根据实施例4、5、6和7所述的硒代甲硫氨酸的下列实施例的支持，来说明本发明以及其优点。根据下面的方案，实施例1和2描述直接由2ABL (实施例1)制备甲硫氨酸，以及由2ABL同时通过N-羧化-2ABL中间物制备甲硫氨酸(即根据本发明(实施例2)):
f1-NMP (12mL), 3当量減eSNacI
Mk — ———^
2-H3PCMHPLCSi定)MH2
R
1 mmol
R=H:2ABL MTNR=COOH: 2-ABL-N-碳酸盐 / 酯(羧酸盐 / 酯)实施例1:肓接由2ABL制备甲硫氨酸该测试以lmmol2-ABL的规模进行。将2-ABL放置处于1.2mL NMP的溶液中。在20° C下保持搅拌10分钟，然后添加10.8mL NMP和3当量的MeSNa。在搅拌下将放置的反应介质加热到150° C持续I小时。通过在HPLC溶剂中简易稀释，来水解介质。实施例2:根据本发明制备甲硫氨酸反应方案如下:
(
权利要求
1.一种由2-氨基丁内酯(2ABL)制备氨基酸或其盐的方法，所述氨基酸具有式1，xch2ch2chnh2cooh，其中X是这样的，即τ表示亲核离子，其特征在于其包括以下步骤: 用二氧化碳实现2-氨基丁内酯(2ABL)的N-羧化，以及 使由此获得的2ABL的N-羧基与试剂XH或其盐反应，并且进行酸化。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于Χ_选自CH3S'CH3Se' SH_、SeH_、CN_。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述氨基酸选自甲硫氨酸和硒代甲硫氨酸。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于获得高半胱氨酸以及其二聚物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于在非质子性极性溶剂中进行所述N-羧化。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述溶剂选自二甲亚砜和N-甲基吡咯烷酮。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于由2ABL的相应形式制备所述氨基酸的L同分异构体、D同分异构体或者后者的混合物以及特别地外消旋混合物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于由高丝氨酸获得2ABL。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于高丝氨酸是所述L同分异构体，并且通过天然来源的糖的微生物发酵 而获得。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其特征在于所述氨基酸的盐选自钠、锂、钙、锌盐。
11.N-羧基-2-氨基丁内酯以及其盐。
全文摘要
本发明涉及由2-氨基丁内酯(2ABL)制备氨基酸或其盐的方法，其中所述氨基酸具有式1XCH2CH2CHNH2COOH，其中X是亲核离子，并且其中根据所述方法，通过二氧化碳将2-氨基丁内酯(2ABL)N-羧化，并且使获得的2ABL氨基甲酸酯与XH试剂或其盐反应。
文档编号C07C227/18GK103153943SQ201180044081
公开日2013年6月12日 申请日期2011年10月4日 优先权日2010年10月5日
发明者罗伯特·于埃, 让-米歇尔·约尔格尔, 维维安·昂里翁 申请人:安迪苏法国联合股份有限公司