专利名称：新的氨基吡唑并喹唑啉的制作方法
新的氨基吡唑并喹唑啉本发明涉及通式(I)的新氨基吡唑并喹唑啉
权利要求
1.式⑴化合物，
2.按权利要求1的化合物，其中 R1为任选被一或多个相同或不同Ral和/或Rbl取代的基团，该基团选自CV6烷基、C3,环烷基、C6_10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基； 每个Ral独立地表示任选被一或多个相同或不同Rbl和/或Cu烷基取代的基团，该基团选自Cu烷基、C3_1(l环烷基及C6_1(l芳基，且 每个Rbl独立地选自-OH、-O-C^6烷基、卤素及-CN。
3.按权利要求1或2的化合物，其中 R1为任选被一或多个相同或不同Ral和/或Rbl取代的基团，该基团选自CV4烷基、C3_6环烷基、苯基、5至6元杂芳基及3-7元杂环基； 每个Ral独立地表示任选被一或多个相同或不同Rbl和/或Q_4烷基取代的基团，该基团选自Cu烧基、C3_6环烧基及苯基,且 每个Rbl独立地选自-O-C^4烷基、卤素及-CN。
4.按权利要求1-3中任一项的化合物，其中 R1表不C3_6烧基。
5.按权利要求1-3中任一项的化合物，其中 R1表示苯基或苄基，其中上述苯基及苄基任选具有一或多个选自以下的取代基:(^_6烷基、齒素、-O-Ck烧基及_CN。
6.按权利要求1-3中任一项的化合物，其中 R1表示苯基或苄基，其中上述苯基及苄基任选具有一或多个选自以下的取代基:(^_4烷基、C1^4卤代烷基、卤素、-O-CV4烷基、-O-C1^4卤代烷基及-CN。
7.按权利要求1-3中任一项的化合物， 其中R1表示噻吩基，其中此噻吩基任选具有一或多个选自以下的取代基=CV4烷基及卤素。
8.按权利要求1-7中任一项的化合物，其中 R2为氢或任选被一或多个相同或不同Rb2和/或C6_1(l芳基取代的基团，该基团选自CV6烷基、C2_6烯基及5至12元杂芳基； 每个Rb2独立地选自-OH、-O-C^6烷基、-NH2、-NH (C1^6烷基)及-N (C1^6烷基)2。
9.按权利要求1-7中任一项的化合物，其中 R2为任选被一或多个相同或不同Rb2和/或苯基取代的基团，该基团选自CV4烷基及5至6元杂芳基； 每个Rb2独立地选自-O-C^4烷基及-N((V4烷基)2。
10.按权利要求1-7中任一项的化合物，其中 R2表不甲基或乙基。
11.按权利要求ι-1o中任一项的化合物，其中 X表示单键或选自-CH2-及-CH2-CH2-,且在上述-CH2-及-CH2-CH2-中，I或2个氢原子任选被Cy烷基取代。
12.按权利要求1-10中任一项的化合物，其中 X选自-CH2-及-CH2-CH2-,且在上述-CH2-及-CH2-CH2-中，I或2个氢原子任选被C^4烧基取代。
13.按权利要求1-10中任一项的化合物，其中X 选自-CH2、-CH (CH3) _、-C (CH3) 2_ 及-CH2-CH2'
14.按权利要求1-10中任一项的化合物，其中 X 表示-CH2 或-CH (CH3) _。
15.按权利要求1-14中任一项的化合物，其中 A选自苯基、萘基、5至6元单环杂芳基及9至10元双环杂芳基。
16.按权利要求1-14中任一项的化合物，其中 A选自苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、萘基、异喹啉基、吡唑基、吲唑基、异-思唑基及咪唑并[1，2-a]吡啶基。
17.按权利要求1-14中任一项的化合物，其中 A表不苯基。
18.按权利要求1-14中任一项的化合物，其中 A表示批唑基。
19.按权利要求1-18中任一项的化合物，其中 每个R4独立 地选自Ra3及Rb3 ； m表示0、1、2或3 ； 每个Ra3独立地表示任选被一或多个相同或不同的Rb3和/或Rc"取代的基团，该基团选自Cu烧基、C3_10环烧基及3至14兀杂环基； 每个 Rb3 独立地选自-0Rc3、-NRc3Rc3、卤素、-C (O)Rc3、-C(O)OR'-C(O)NRc3Rc3及-S (O)2Rc3 ； 每个IT3独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd3和/或Re3取代的基团，该基团选自Cu烧基、C2_6稀基、C3_10环烧基及3至14兀杂环基；每个 Rd3 独立地选自 _0Re3、-NRe3Re3,卤素、-C (O) Re3、-C (O) ORe3 及-C (O) NRe3Re3 ； 每个Re3独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rf3和/或Rg3取代的基团，该基团选自Cu烧基、C3_10环烧基及3至14兀杂环基；每个 Rf3 独立地选自 _0Rg3、-NRg3Rg3,卤素、-C (O) Rg3、-C (O) ORg3 及-C (O) NRg3Rg3 ;且每个Rg3独立地选自氧、C1^烧基、C^6齒代烧基、C3_10环烧基、C4_10环烧基烧基、C6_10芳基及5至12元杂芳基。
20.按权利要求19的化合物，其中 m表示1、2或3。
21.按权利要求19的化合物，其中 m表不2。
22.按权利要求1-14中任一项的化合物，其中 R3表不基团
23.按权利要求1-14中任一项的化合物，其中 R3表不基团
24.按权利要求1-14中任一项的化合物，其中 R3表不基团
25.按权利要求1-14中任一项的化合物，其中 R3表不基团
26.按权利要求1-14中任一项的化合物，其中 R3表不基团
27.按权利要求23-26中任一项的化合物，其中 Rc4表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd4和/或Re4取代的基团，该基团选自CV6烧基、C3_10环烧基及3至14兀杂环基；每个 Rd4 独立地选自-0Re\ -NRe4Re4' 卤素、-C (O) Re4 及-C (O) NRe4Re4 ； 每个Re4独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rf4和/或Rg4取代的基团，该基团选自Cu烧基、C3_10环烧基及3至14兀杂环基；每个 Rf4 独立地选自-0Rg4、-NRg4Rg4' 卤素、-C (O) Rg4、-C (O) NRg4Rg4 ;且每个Rg4独立地选自氧、C1^烧基、C^6齒代烧基、C3_10环烧基、C4_10环烧基烧基、C6_10芳基及5至12元杂芳基。
28.按权利要求23-26中任一项的化合物，其中 Re4表示任选被一或多个相同或不同Rd4和/或Re4取代的基团，该基团选自C^6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、吗啉基、哌啶基及哌嗪基；每个 Rd4 独立地选自-0Re\ -NRe4Re4' 卤素、-C (O) Re4 及-C (O) NRe4Re4 ；每个Re4独立地表示任选被一或多个相同或不同Rf4和/或Rg4取代的基团，该基团选自CV6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、吗啉基、哌啶基及哌嗪基；每个 Rf4 独立地选自-ORg4、-NRg4Rg4,卤素、-C (O) Rg4、-C (O) NRg4Rg4 ;且每个Rg4独立地选自氢、C1^6烷基、CV6卤代烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、苯基及5至6元杂芳基。
29.按权利要求23-26中任一项的化合物，其中 Rc4选自甲基、甲氧基乙基、N, N- 二甲基-乙基、N, N- 二甲基-丙基、
30.按权利要求1-14中任一项的化合物，其中 R3表不基团
31.按权利要求1-14中任一项的化合物，其中 R3表不基团
32.按权利要求30或31的化合物，其中 Rc5表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd5和/或Re5取代的基团，该基团选自CV6烧基、C3_10环烧基及3至14兀杂环基；每个 Rd5 独立地选自 _0Re5、-NRe5Re5,卤素、-C (O) Re5 及-C (O) NRe5Re5 ;且每个Re5独立地选自氢、CV6烷基、C3_1(l环烷基及3至14元杂环基。
33.按权利要求30或31的化合物，其中 Rc5表示任选被一或多个相同或不同的Rd5和/或Re5取代的基团，该基团选自CV6烷基及5至6元含氮杂环基；每个 Rd5 独立地选自 _0Re5、-NRe5Re5,卤素、-C (O) Re5 及-C (O) NRe5Re5 ;且每个Re5独立地选自C^6烷基及5至6元含氮杂环基。
34.按权利要求30或31的化合物，其中 Re5选自N，N- 二甲基乙基、N，N- 二甲基-丙基、
35.按权利要求1-14中任一项的化合物，其中 R3表示基团
36.按权利要求1-14中任一项的化合物，其中 R3表不基团
37.按权利要求35或36的化合物，其中 R7选自Rb6及Rc6 ； Rb6 选自-C (O) Rc6、-C (O) NRc6Rc6 及-S (O) 2Rc6 ； 每个IT6独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd6和/或Re6取代的基团，该基团选自Cu烧基、C3_6环烧基及5至6兀杂环基；每个 Rd6 独立地选自 _0Re6、-NRe6Re6,卤素、-C (O) Re6 及-C (O) NRe6Re6 ;且每个Re6独立地选自氢、CV6烷基、C3_6环烷基及5至6元杂环基。
38.按权利要求1-14中任一项的化合物，其中 R3表示任选被CV4烷基或C3_5环烷基单取代或二取代的吡唑基。
39.按权利要求1-14中任一项的化合物，其中 R3表不基团
40.按权利要求1-14中任一项的化合物，其中 R3表不基团
41.按权利要求1的化合物，其为 1-168 (5S) -N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]_5，8- 二甲基-9-苯基-5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-194N-[1- (2- 二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-5，8- 二甲基-9-苯基-5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； Ι-201Ν-[1-(2- 二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-9-苯基-5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； Ι-204Ν-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-5，8- 二甲基-9-苯基-5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-2229-[4-( 二氟甲氧基)苯基]-N-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基_5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-271 (5S) -N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]_5，8- 二甲基_9_苯基-5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； Ι-225Ν-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-9-[(3-甲基苯基)甲基]-5，6-二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺 1-2051-[4-[4-[[9-[4-( 二氟甲氧基)苯基]_8_甲基_5，6-二氢吡唑并[3，4_h]喹唑啉-2-基]氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酮； Ι-198Ν-[1-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙基]吡唑-3-基]-8-甲基-9-苯基_5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-1978-甲基-9-苯基-N-[1- (2-吡咯烷-1-基乙基)吡唑-3-基]-5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-195N-[1-(2- 二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-9-(萘-1-基甲基)-5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-1939-[(2_氯苯基)甲基]-N-[l-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基_5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； Ι-189Ν-[1-(2- 二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8_甲基-9-(3-甲基噻吩-2-基)_5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； Ι-187Ν-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基_9-[(2_甲基苯基)甲基]-5，6-二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-1861-[4-[4-[(5，8-二甲基-9-苯基-5，6-二氢吡唑并[3, 4-h]喹唑啉-2-基)氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酮； 1-1858-甲基-N-[1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吡唑-3-基]-9-苯基-5，6-二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-1719-(4-氯苯基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑_3_基]-8-甲基_5，6-二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-1662-[4-[2-[3-[(8-甲基-9-苯基-5，6-二氢吡唑并[3, 4-h]喹唑啉-2-基)氨基]吡唑-1-基]乙基]哌嗪-1-基]乙醇； Ι-167Ν-[1-[2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪_1_基]乙基]吡唑-3-基]-8-甲基-9-苯基_5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-2179-[(3-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基-N-(1-甲基吡唑_3_基)-5，6-二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-2109-[4-( 二氟甲氧基)苯基]-Ν-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑_3_基]_8_甲基_5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-2089-苄基-N-[1-(2- 二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-1929-[(2-氯苯基)甲基]-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑_3_基]-8-甲基-5，6-二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-1828-甲基-9-苯基-N-[1-(2-哌嗪-1-基乙基)吡唑-3-基]_5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-1809-(3-氯噻吩-2-基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑_3_基]-8-甲基_5，6_ 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺；1-1761-[4-[4-[[9-(4-甲氧基苯基)_8_甲基-5，6-二氢吡唑并[3，4_h]喹唑啉-2-基]氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酮； Ι-175Ν-[1-[2-[4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基]吡唑-3-基]-8-甲基-9-苯基_5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-1819- (3-氯噻吩-2-基)-N- (1-乙基吡唑-3-基)-8-甲基-5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-2029-[(2_氯苯基)甲基]-N-(l-乙基吡唑-3-基)-8-甲基_5，6-二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-224N-(1-乙基吡唑-3-基)-8-甲基-9_[(3_甲基苯基)甲基]_5，6-二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-2379- [4- ( 二氟甲氧基)苯基]-N-(1-乙基吡唑_3_基)-8-甲基-5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-2369-[4-( 二氟甲氧基)苯基]-N-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-4-基]-8-甲基_5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-309-(2-氯苯基)-N-(1 -乙基吡唑-3-基)-8-甲基-5，6-二氢吡唑并[3，4_h]喹唑啉-2-胺； 1-1124-[[9-(2-氯苯基)-8-甲基_5，6-二氢吡唑并[3，4_h]喹唑啉-2-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺； 1-409- (2-氯苯基)-5，8- 二甲基-N- (1-丙-2-基吡唑-3-基)_5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-429- (2-氯苯基)-5，8- 二甲基-N- (1-甲基吡唑_3_基)-5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-979-(2-氯苯基)-N-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5，8-二甲基_5，6- 二氢吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-1574-[[9-(2-氯苯基)-5,8-二甲基-5，6-二氢吡唑并[3，4_h]喹唑啉-2-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺； I1-84-[[9-(2-氯苯基)-5，8-二甲基-5，6-二氢吡唑并[3，4_h]喹唑啉-2-基]氨基]-3-甲氧基苯甲酸。
42.按权利要求1至41中的一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
43.按权利要求1至41中的一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病。
44.按权利要求1至41中的一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症。
45.按权利要求1至41中的一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防非小细胞肺癌(NSCLC)及肝细胞癌(HCC)。
46.一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括向人给予治疗有效量的如权利要求1至41中的一项的通式(I)化合物或其一种药学上可接受的盐。
47.物制剂，其含有一或多种如权利要求1至41中的一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性物质，任选与常规赋形剂和/或载剂组合。
48.物制剂，其包含如权利要求1至41中的一项的通式(I)化合物或其一种药学上可接受的盐，以及至少一种不同于式(`I)的其它细胞生长抑制性或细胞毒性活性物质。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物，其中基团R1至R3及X如权利要求1所定义，其适于治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病；涉及含有所述化合物的药物制剂及其用作药物的用途。
文档编号C07D487/04GK103097388SQ201180043930
公开日2013年5月8日 申请日期2011年7月22日 优先权日2010年7月23日
发明者M·特鲁 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司