专利名称：：一种伊维菌素的制备方法
技术领域：
：本发明属于一种伊维菌素的制备方法，属于生物制药领域。
背景技术：
：伊维菌素是由微生物发酵产物阿维菌素(AvmBl)氢化衍生而得，是双氢阿维菌素(H2Bla、H2Blb)混合物，白色结晶，无味。现有制作伊维菌素的工艺是使用甲苯作为溶剂、将阿维菌素在催化剂一-三苯基膦氯化铑(I)存在下加氢而得，该工艺的优点是已知杂质(8a-氧-H2Bj低，缺点是四氢阿维菌素含量高，且脱除催化剂-一三苯基膦氯化铑(I)时，必须在回流条件下催化剂与硫脲才能结合为络合物，时间长达8小时。CN1651449(200410081395.9)公开了一种伊维菌素的制备方法，其特点是将铑化合物或铑膦配合物催化剂1重量份与膦配体140重量份，表面活性剂O.15重量份，溶剂水100500重量份，有机溶剂100500重量份，阿维菌素10200重量份，加入带有搅拌器、温度计和氢气出入口的反应釜中，调节pH^212，在反应前向釜中通入氢气置换空气，然后将氢气压力升至O.15MPa，于温度4015(TC反应624小时，产物用HPLC分析。
发明内容针对现有技术的不足，本发明提供一种伊维菌素的制备方法。本发明的技术方案如下一种伊维菌素的制备方法，步骤如下1.由质量体积比浓度95%乙醇加纯化水配制成90%乙醇，将90°/。乙醇加入加氢釜中，从加氢釜中加料口加入阿维菌素，搅拌下通入氮气加入催化剂原料完毕，关闭加氢釜加料口，用氮气置换加氢釜内的空气，再用氢气置换加氢釜内的氮气，加热升温至6874'C，打开氢气阀至釜压升至1.21.4Mpa，进行加氢反应1.52小时。所述催化剂是三苯基膦氯化铑。所述阿维菌素与90%乙醇的质量体积比为145155:500(g/ml)，所述阿维菌素与催化剂原料质量比为(145155):(1.21.5)。2.将上述完成加氢反应的料液压入脱催化剂釜中，加入活性炭，活性炭的加量是阿维菌素质量的1518。/。wt，用水浴保持506(TC，在氮气流下进行脱催化剂1.52小时，再降温至2832X:，抽滤，滤饼为活性炭和催化剂的混合物，滤饼用少量乙醇洗涤，得滤液。3.将步骤2的滤液抽入结晶釜中，用热水浴加热至5456。C，加入甲酰胺，甲酰胺的加量是阿维菌素质量的1214Xwt，保温的条件下滴加纯化水，纯化水的加量是阿维菌素的2-3重量倍，滴加完毕，自然降温至40'C，然后用水浴降温至25。C，再用冰盐水降温至05°C，抽滤，滤饼用纯化水洗涤23次，将抽干的滤饼加入烘箱中烘干，得伊维菌素白色结晶。优选的，步骤1中阿维菌素与90%乙醇的质量体积比为150:500(g/ml)。优选的，步骤1中阿维菌素与催化剂原料质量比为150:1.3。优选的，步骤2中脱催化剂过程中氮气流的流速为1.5-2M7min。脱催化剂过程中氮气应缓缓通入，流速不宜过大。优选的，步骤3中烘干条件是温度657(TC,真空度-O.060.lmpa,时间为67小时。优选的，本发明以上方法所得结晶可按步骤3的条件再进行二次结晶。在步骤l加氢反应中，中控指标最好为阿维菌素Bla残留<0.7%，8a-氧-H2Bla<l%，4H阿维菌素^2.5%。一般是在反应1小时20分钟取样，直至中控指标合格为止。本发明优良效果如下本发明伊维菌素的制备方法是采用毒性低的乙醇代替毒性高的甲苯，采用活性炭代替硫脲，改变了脱除催化剂的机理，而是采用活性炭吸附催化剂的方法进行脱除，减少了传统工艺中必须使用的两种环境污染原料甲苯和硫脲，縮短了工时，达到了降低生产成本，提高生产装置生产能力的目的。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不限于此。实施例中溶剂浓度%是质量体积百分比。实施例l:伊维菌素的制备方法，步骤如下(1)将90%乙醇(由95%乙醇加纯化水配制而成)500ml加入加氢釜中，从加氢釜中加料口加入一定量的精品阿维菌素150g，搅拌下通入氮气加入催化剂原料1.3g完毕，关闭高压室加料口，用氮气置换加氢釜内的空气，再用氢气置换加氢釜内的氮气，再加热升温至68—74°C，打开氢气阀至釜压升至1.4MPa进行加氢反应，l小时20分钟取样，至中控合格，反应时间为1小时45分钟。(2)将料液压入脱催化剂釜中，加入活性炭25g，用水浴保持50—60°C，从罐底以2升/分钟的速度缓缓通入氮气，在氮气保护下下进行2小时，再降温至30'C，抽滤，滤饼为活性炭和催化剂混合物，尽量抽干(滤饼用少量乙醇洗漆)，滤液进行结晶。(3)将滤液抽入结晶釜中，用热水浴加热至55'C，加入甲酰胺20g，再保温的条件下滴加纯化水400g，滴加完毕，自然降温至40'C，再用水浴降温至25'C，再用冰盐水降温至0—5'C，共需18h，过滤，滤饼用纯化水洗涤三次，抽干，加入烘箱中烘干，烘干温度70。C，真空度-0.06即a'时间为7hr。产品伊维菌素白色结晶，包装入库干重133.8g;收率89.2M。上述步骤(l)中的中控指标如表l所述表l.中控指标<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>实施例2:不同溶剂操作条件比较AvmBl:90%乙醇(ml):催化剂(g):活性炭(g):甲酰胺(g):纯化水(g)=150:500:1.3:25:20:400将上式中的90%乙醇分别用无水甲苯，无水乙醇，95%乙醇代替后实验数据如表2:表2.不司溶剂操作条件比较<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由上表2可知，用90%乙醇做溶剂进行反应后所得到的伊维菌素产品，含量达96.55%，为最高，而各杂质:AvmBl，8a-氧-H2Bla及四氢阿维菌素却是最低的，各指标均比其他溶剂反应的情况要好。权利要求1.一种伊维菌素的制备方法，步骤如下(1)由质量体积比浓度95％乙醇加纯化水配制成90％乙醇，将90％乙醇加入加氢釜中，从加氢釜中加料口加入阿维菌素，搅拌下通入氮气加入催化剂原料完毕，关闭加氢釜加料口，用氮气置换加氢釜内的空气，再用氢气置换加氢釜内的氮气，加热升温至68～74℃，打开氢气阀至釜压升至1.2～1.4Mpa，进行加氢反应1.5～2小时；(2)将上述完成加氢反应的料液压入脱催化剂釜中，加入活性炭，活性炭的加量是阿维菌素质量的15～18％wt，用水浴保持50～60℃，在氮气流下进行脱催化剂1.5～2小时，再降温至28～32℃，抽滤，滤饼为活性炭和催化剂的混合物，滤饼用少量乙醇洗涤，得滤液；(3)将步骤(2)的滤液抽入结晶釜中，用热水浴加热至54～56℃，加入甲酰胺，甲酰胺的加量是阿维菌素质量的12～14％wt，保温的条件下滴加纯化水，纯化水的加量是阿维菌素的2-3重量倍，滴加完毕，自然降温至40℃，然后用水浴降温至25℃，再用冰盐水降温至0～5℃，抽滤，滤饼用纯化水洗涤2～3次，将抽干的滤饼加入烘箱中烘干，得伊维菌素白色结晶。2.如权利要求l所述的伊维菌素的制备方法，其特征在于所述催化剂是三苯基膦氯化铑，所述阿维菌素与催化剂原料质量比为(145155):(1.21.5)。3.如权利要求l所述的伊维菌素的制备方法，其特征在于所述阿维菌素与90%乙醇的质量体积比为145155:500g/ml。4.如权利要求1或3所述的伊维菌素的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中阿维菌素与90%乙醇的质量体积比为150:500g/ml。5.如权利要求1或2所述的伊维菌素的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中阿维菌素与催化剂原料质量比为150:1.3。6.如权利要求l所述的伊维菌素的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中脱催化剂过程中氮气流的流速为l.5-2M7min。7.如权利要求l所述的伊维菌素的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中烘干条件是温度6570。C，真空度-O.060.lmpa,时间为67小时。8.如权利要求l所述的伊维菌素的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中所得结晶可再进行二次结晶。全文摘要本发明涉及一种伊维菌素的制备方法，包括用毒性低的乙醇代替甲苯对阿维菌素进行加氢反应，用活性炭代替硫脲并在氮气流下脱除催化剂，最后在54～56℃加入甲酰胺和纯化水进行结晶得伊维菌素产品。本发明的方法减少了传统工艺中的两种环境污染原料甲苯和硫脲，缩短了工时，达到了降低生产成本、提高生产装置生产能力的目的。文档编号C07H17/08GK101362786SQ20081015752公开日2009年2月11日申请日期2008年10月6日优先权日2008年10月6日发明者姜守成,王德明申请人:山东齐发药业有限公司