专利名称：川芎嗪胍类衍生物的制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及川芎嗪胍类衍生物的制备方法及其在制备抗心脑血管疾病药物中的应用，属于抗 心脑血管疾病类药物技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病是当今世界上威胁人类最严重的疾病之一，其发病率和死亡率已超过肿瘤而跃 居世界第一。2005年中国卫生部公布的资料显示中国人口的总死亡率中心脑血管疾病死亡率 高居首位，并且发病率具有逐年上升的趋势而PL发病年龄年轻化。因此开发高效优良的心脑血管 药物即是药物开发的热点也是当前药学工作的紧迫任务。
川芎(Ligustic咖Wallichii Franch)是医学实践证明疗效显著的首位活血化瘀中草药，广 泛应用于脑血管疾病的治疗。现已证明，川芎牛物碱是川芎的主要活性成分。对川芎I号生物碱 一川芎嗪(Liqustrazine，四甲基吡嗪TMP)的研究是我国几十年来研究和开发中草药的成功 范例之一。目前川芎嗪已广泛的用于缺血性心脑血管疾病和呼吸系统等疾病的治疗，并得到了世 界范围的认可，其结构如下
但由于川芎嗪体内生物利用度低、代谢快、半衰期短，临床上需要多次给药，给患者带来诸 多不便，且血液中容易出现药物浓度的峰谷现象，使其副作用增加。因此，以川芎嗪为先导化合 物进行结构修饰和改造，增加其药效、改善其药代动力学性质，研究开发新型高效、低毒的川芎 嗪类心脑血管疾病治疗药物具有很重要的意义。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，以川芎嗪为先导化合物进行结构改造和修饰，以改善川芎嗪药 物动力学性质、增强药效。新化合物的设计思路源于另一种心脑血管药物阿米洛利，其对抗心肌 缺血再灌注损伤具有良好的疗效，同时可特异作用于NHE受体(钠氢交换蛋白)，因此具有心肌 靶向优点。本发明将川芎嗪吡嗪母核与阿米洛利药效团胍基侧链以酰胺键连接构建新型化合物一 一2-取代胍酰基-3, 5， 6-三甲基吡嗪类衍生物，并提供了其具体制备方法及活性筛选结果和其在 心脑血管疾病药物中的应用。
本发明的技术方案如下 1. 2-取代胍酰基-3, 5， 6-二甲基吡嗪类衍生物
本发明的川芎嗪胍类衍生物的设计主要是基于阿米洛利类NCX抑制剂的构效关系研究，根据 拼合原理将川芎嗪吡嗪母核与阿米洛利药效团胍基侧链以酰胺键连接构建新型化合物，胍基远端 N原子上引入不同的烃基和芳香取代基以考察其抗过氧化损伤的心脑血管活性，结构通式如下<formula>formula see original document page 5</formula>
其中R为氢、对甲苯基、苄基、对甲氧基苯基、对氟苄基、间氯苄基、对甲氧基苄基、邻氟 苄基、邻氯苄基、甲基、3,5,6-三甲基吡嗪甲酰基、3,4-二氯苄基或2,4-二氯苄基。 发明的目标化合物的代号及具体结构见表1。
表l 川芎嗪胍类衍生物的化学结构
<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>
2-(N-邻氯苄基)胍酰基-3， 5， 6-
基吡嗪
B1O
<formula>formula see original document page 6</formula>
2-(N-甲基)胍酰基-3，5，6-三甲基吡嗪
B11
<formula>formula see original document page 6</formula>
N,N'-(3,5，6-三甲基)吡嗪酰基胍
B12<formula>formula see original document page 6</formula>
2-[N-(2,4-二氯苄基)]胍酰基-3,5，6-三
甲基吡嗪
B13
<formula>formula see original document page 6</formula>
2-[N-(2，4-二氯苄基)]胍酰基-3，5，6-三
甲基吡嗪
综合考虑川芎嗪的结构特点和阿米洛利类NCX抑制剂的构效关系研究，以Francoise Rogister等提出的构效关系为指导原则，将川芎嗪的吡嗪母核与各种胍类(主要为芳胍)相拼合 构建新型化合物。
2.川芎嗪胍类衍生物的合成路线如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
(i)30%H2O2,AcOH;(ii)Ec2OH,reflux;(iii)20%NaOH;(iv)KMnO4;(v)CDI;(vi)Aminoiminomethanesulfo nic Acid;(vii)NaH;(viii)DMF,rt;(ix)30%H2O2;(x) 30%H2O2 3.中间体2-羟甲基-3，5,6-三甲基吡嗪(4)的合成
将川芎嗪三水合物于冰醋酸中溶解，70'C水浴下滴30%过氧化氢氧化，川芎嗪三水合物与过
氧化氢的摩尔比为l: 2， TLC检测反应完毕后冷却至室温，以50%氢氧化钠溶液调节^=10,用三 氯甲烷萃取，提取液经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去三氯甲烷，得川芎嗪单氮氧化合物粗品(2); 然后加入醋酐溶解，加热回流反应，减压蒸除过量的醋酐，得到黑色浆状川芎嗪乙酰化物(3)， 冷却后加入20%氢氧化钠溶液水解，三氯甲垸萃取，提取液经无水硫酸钠十燥，过滤，蒸除溶剂， 得到2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(4)粗品，以正己垸重结晶纯化，得黄色针状结晶。
4. 中间体3，5,6-二甲基吡嗪-2-甲酸(5)的合成
取2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(4)溶于水中，室温搅拌下滴加化学剂量比的KMrA溶液， 滴加完申，加亚硫酸氢钠饱和水溶液至KMn04紫色完全褪去，过滤，滤饼用热水洗涤，合并滤液， 冷却至0-5'C，用浓盐酸调ra值至2.0，用乙酸乙酯反复萃取，无水硫酸钠千燥，过滤，减压蒸馏 除去溶剂，得淡黄色中间体3， 5， 6-三甲基吡嗪-2-甲酸(5)粗品，用甲乙酮重结晶纯化。
5. 中间体取代胍的合成
由各种芳胺或脂肪胺直接与脒化剂=氧化硫脲反应生成相应的取代胍
(1) 由硫脲制备脒化剂三氧化硫脲
在硫脲溶于水中，冰水8'C左右时，缓慢滴双氧水，反应过程中不断检测反应液的pH值，当 反应液的pH3-3时有大量沉淀析出，降温至5'C，过滤，无水乙醇洗涤，得二氧化硫脲。将制得 的二氧化硫脲逐勺加入HA的酸性溶液中，搅拌反应15min后生成大量无色颗粒状晶体，放置冰箱 后过夜，次日过滤，得到白色晶体即为三氧化硫脲一水合物。
(2) 中间体取代胍(9)的合成
取苄胺溶于15 ml乙醇中，在35-40'C水浴条件下加入化学剂量比的三氧化硫脲，出现大量白 色固休，加毕后搅拌4 h，冷却至1(TC以下放置过夜，次日过滤，乙醇洗涤，蒸馏水重结晶，得 白色固体即为苄胍的亚硫酸盐；该产物以10ml混合溶剂(N,N-二甲基甲酰胺二氧六环=1: 1) 溶解，在氮气保护下加NaH固体与之反应后，过滤除去白色不溶固体，即得苄胺胍。
上述反应制备各种取代胍所需要的原料分别为为苄胺、对氟苄胺、间氯苄胺、对甲氧基苄胺、 邻氟苄胺、邻氯苄胺、3，4-二氯苄胺、2，4-二氯苄胺、甲胺或3,5,6-三甲基吡嗪胺。
由苯胺制备苯胍时，由于苯胺碱性较苄胺弱，反应时以乙醇水=1:1作溶剂，加1 ;03保持弱 碱性，此类胺还有对甲苯胺、对甲氧基苯胺。 6.2-取代胍酰基-3，5,6-三甲基吡嗪(10)的合成
将3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲酸(5)以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，加入羰基二咪唑(CDI) 室温搅拌反应，然后加入化学剂量比的取代胍(9)反应5h，然后减压蒸干溶剂，得粗品，以二 氯甲烷甲醇=5:1为洗脱液快速柱分离，甲醇重结晶得淡黄色细小晶体，即2-取代胍酰基-3， 5, 6-三甲基吡嗪(10)。
7.芎嗪胍类衍生物对过氧化损伤的血管内皮细胞的保护试验如下
(1) 实验所用细胞为血管内皮细胞(ECV-304)，购自山东大学免疫研究室。使用时用含10%新生 小牛血清、青霉素(100U/L)和链霉素(誦/L)的RPMI-1640培养基，37卩下在5%0)2孵箱中培 养，传2-3代，至状态稳定。在96孔板中，每孔加入4X103个ECV-304，加入含10%小牛血清的 RPMI-1640培养液，置5呢C02孵箱内于37'C条件下培养24h。
(2) ECV-304在含10。/。小牛血清的RPMI-1640培养液中培养24h后，在正常组中加入不含HA和药物200810157518.0
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的正常培养液，在模型组中加入浓度为150ymol.L—1 HA的培养液，在保护组中加入含不同浓度 药物且含终浓度为150umol.L—1 &02的培养液，继续培养12h，然后每孔加入10u 1 MTT溶液 (5mg/ml)， 37。C培养4h，倾去上清液，每孔加入二甲基亚砜IOOy 1，放置10min， 30min内在全自 动酶标仪上于570nm处测定OD值(OD570nm)。记录结果，计算化合物对过氧化损伤的ECV-304的增 殖百分率P (%)及EG。，见表2。
表2川芎嗪胍类衍生物对保护氧化损伤的血管内皮细胞的增殖百分率及其ECso值
编号-R增殖率(％)EC50(nM)
100(imol/L200,1/L(400nmol/L;)BlH0.1054480.1423550.323374769. 337
B2对甲基苯基0.0639180.111340.265979866.477
B3苄基0.2814370.3153690.429142564.461
B4对甲氧基苯基0.3611690.5824631.029228147. 298
B5对氟苄基0.3133730.3153690.3273456.69E+06
B6间氯苄基0.766181細3511.55949959.058
B7对甲氧基苄基l-0.65979-0.25979-0.66186-
B8邻氟苄基0.2797490.2818370.2943631.57E+07
B9邻氯苄基-0.1299-0.088660.0865988. 1兆+06
B10甲基0.4717350.1500970.04288597. 025
Bll3，5,6-三甲基妣嗪甲酰基-0.61511-0.44991-0.24956-
B123，4-二氯苄基0.5769980.937622-0.0584893. 881
B132，4-二氯苄基0.2534110.3099420.499025390.998
TMP川芎嗪0.1464220.2623120.43077549.186
* '，表示5Oumol/Land表示200umol/L。
试验结果表明，设计的部分新的川芎嗪胍衍生物活性优于阳性对照药物川芎嗪，如
B3，B4，B6,B10,B12，B13等，在这些化合物中，化合物B4,B6，B12显示出很高的促进过氧化损伤 HUVECs的增殖活性，其最大增值百分率均超过80%,化合物B12在浓度为0. 2nraol/L—1达到了 93. 76%，过氧化损伤的血管内皮细胞的活性很高而且其EQ,值较低为0. 0939 mM。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，所有化合物的编号与合成路线中相同。 实施例1.中间体3， 5， 6-三甲基吡嗪-2-甲酸(5)的制备
将川芎嗪三水合物30.4 g(160 mraol)、冰醋酸40 ml和3(F。过氧化氢18 ml (160 raraol)的混 合物于70'C加热反应4 h，补充加入30%过氧化氢18 ml (160 mmol)，继续反应4 h， TLC监测至反 应完全。冷却至室温，以50。/。氢氧化钠溶液调节PH40，三氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤， 蒸去三氯甲垸，得到川芎嗪单氮氧化合物粗品。然后加入醋軒15. lml (160mmo1)，加热回流2, 5 h， TLC监测至反应完全后，减压蒸除过量的醋酐，得到黑色浆状川芎嗪乙酰化物，冷却后加入20% 氢氧化钠溶液155 ml，放置过夜，三氯甲烷提取(30 mlX5)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸 除溶剂，得到2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(4)粗品，以正己烷重结晶，得黄色针状结晶15.5g (64%)， mp: 88-89 。C。
8
取IO. 268 g (0.068 mol) 2-羟甲基-3, 5， 6-三甲基吡嗪(4)溶于60 ml水中，20-24。C搅拌 下滴加KMn(X水溶液(14. 4 g于240 ml水中)约40 Min滴加完毕，继续保温搅拌30 Min，加亚硫酸 氢钠饱和水溶液至KMrA紫色完全褪去，过滤，滤饼用400 ml 9(TC水洗，合并滤液，冷却至0-5 'C，用浓盐酸调PH值至2.0，用乙酸乙酯反复萃取，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯萃取液，过滤，将 滤液减压蒸馏，得粗品，用甲乙酮重结晶得纯品，淡黄色固体，5.8 g，产率52%。 实施例2.由硫脲制备脒化剂三氧化硫脲
在250 mL三口瓶中加入lO g硫脲和100mL蒸馏水，冰水浴搅拌使硫脉完全溶解。当反应瓶内 的温度降至8'C左右时，缓慢滴加30°/。双氧水66 g，控制滴加速度使反应温度在15'C左右，反应过 程中不断检测反应液的pH值，当pH值在3时，再加入另外IO g硫脲并继续滴加双氧水进行反应， 滴加完毕，于2(TC反应3h,当反应液的p^3时有大量沉淀析出，降温至5'C左右，过滤，15 ml 无水乙醇洗涤，产品5(TC真空干燥，得二氧化硫脲16.9g,收率为57. 3%。
取6. 5 mlHA， 0.17 ml浓硫酸配成H202的酸性溶液，在55 。C左右的温度下，将5.4 g二氧化 硫脲一小勺一小勺地加入上述酸性溶液中，80Min内加完，然后继续搅拌15分钟，这时会有大量 无色颗粒状晶体生成，有时搅拌完后并没有立即出现晶体，待溶液冷却后就会出现。放置冰箱后 过夜，次日过滤，得到4. 5 g晶体即为三氧化硫脲的一水合物。 实施例3.苄胺胍的制备
称取l. 07 g(O. 01 mol)苄胺，溶于约15 ml乙醇中，在35-4(TC水浴条件下将1. 33 g(O. 011 mol) 三氧化硫脲每隔一小时加一小勺至上述溶液中，大约加一两勺后就会出现大量白色固体，加毕后 仍保持35。C搅拌4 h,然后反应物冷却至1(TC以下放置过夜，次日过滤，乙醇洗涤，蒸馏水重结 晶，得白色固体0.8 g，即为苄胍的亚硫酸盐，产率35%。该产物以N，N-二甲基甲酰胺二氧六环 (1: 1) 10ral溶解，在氮气保护下加NaHO. 2g反应，过滤除去白色不溶固体，即得苄胺胍。 实施例4.对甲基苯胍的制备
称取O. 54 g(O. 005 mol)对甲基苯胺，0.76 g(O. 0055 mol)无水1(2(:03溶于8 ml水和乙醇体积 比l: l的混合溶液中，搅拌至完全溶解，在35-45'C水浴条件下将0. 67 g(O. 0055 mol)三氧化硫脲 每隔一小时加一小勺至上述溶液中，反应液屮会慢慢出现白色固体，加毕后仍保持35'C搅拌4 h， 然后敞口放置24 h，次日过滤，丙酮洗涤，蒸馏水重结晶，得白色固体0.45 g,即对甲苯胍的碳 酸盐，产率45%。该产物以N，N-二甲基甲酰胺二氧六环(1: 1) 10ml溶解，力nNaHO. 2g反应，过 滤除去白色不溶固体，即得苄胺胍。 实施例5. 2-(N-甲基)胍酰基-3， 5， 6-三甲基吡嗪的制备
将O. 83 g (0. 005 mol) 3, 5, 6-三甲基吡嗪-2-甲酸(5)加入羰基二咪唑O. 89 g (0. 0055 mol)， 混合物室温搅拌2 h，然后，加入甲基胍0.37g(0.005 mol)，室温搅拌5h，然后减压蒸干溶剂， 得粗品，二氯甲烷甲醇=5:1快速柱分离，甲醇重结晶得0.40 g淡黄色细小晶体，产率38.9%， mp 220 - 223。 C; IR(KBr， cm-1) : 3350,61 (NH), 1588.00, 1450.21, 1410.35 (C=N，C=C)， 1671.04 (C=0) ; ESI-MS: 208.3 (M+H" 实施例6. 2-(N-间氯苄基)胍酰基-3， 5， 6-三甲基吡嗪制备
将O. 83 g(O. 005 mo丄)3， 5， 6-三甲基吡嗪-2-甲酸(5)加入羰基二咪唑O, 89 g， (0. 0055 mol)， 混合物室温搅拌2 h，然后，加入间氯苄胍O. 9(0. 005 mol)，室温搅拌5h，然后减压蒸千溶剂，
得粗品，二氯甲烷甲醇=20:1快速柱分离，甲醇重结晶得0.2g晶体，产率26. 3%， rap 95-100° C; IR(KBr, cm—') : 6293.04 (NH)， 1597,71, 1514.69， 1422.68 (C=N, C=C)， 1743.37 (C=0); 1H—NMR (600MHz, DMSO) : 9.35 (s, 1H, NH ), 7.40 ( s ， 1H' NH ) 7.35 (m， 3H, Ar—H， ) ， 4.43 (s， 2H， CH2)， 2,42 (m， 9H, 3XCH3); 13C—丽R (CDC13， S ppm): 177.56 (C=0) , 162,10 (C=N) 43.46 (CH2) ， 142.89， 141,14, 133.51， 130.83， 37， 126.35 (benzene—C) ， 150.44， 149.42， 147.84, 146.12 (pyrazine—C) ， 21.86， 21.43 (CH3) ; ESI—MS: 332.1 ( M十H)屮. 实施例7. 2-(N-对甲氧基苯基)胍酰基-3， 5， 6-三甲基吡嗪制备
将O. 83 g(O. 005 mol)3, 5, 6-三甲基吡嗪-2-甲酸(5)加入羰基二咪唑O. 89 g(0,0055 raol)， 混合物室温搅拌2 h，然后，加入对甲氧基苯胍0.83g(0.005 mol)，室温搅拌5h,然后减压蒸干 溶剂，得粗品，二氯甲烷甲醇=20:1快速柱分离，甲醇重结晶得O. 22 g，产率29. 3%，即160-164° C; IR(KBr, cm—') : 3350.65 (NH), 1592.31, 1514.23， 1427,14 (ON，C=C)， 1632.49 (C=0) ; ESI—MS: 314.3 (M+H)。
权利要求
1．2-取代胍酰基-3，5，6-三甲基吡嗪类衍尘物，其特征在于具有如下结构通式 其中R为氢、对甲苯基、苄基、对甲氧基苯基、对氟苄基、间氯苄基、对甲氧幕苄基、邻氟苄基、邻氯苄基、甲基、3，5，6-三甲基吡嗪甲酰基、3，4-二氯苄基或2，4-二氯苄基。
2. 2-取代胍酰基-3,5，6-三甲基吡嗪(10)的制备方法，步骤如下将3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲酸(5)以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解加入羰基二咪唑(CDI) 室温搅拌反应，然后加入取代胍(9)反应5h，然后减压蒸干溶剂，得粗品，以二氯甲垸甲醇 二5:1快速柱分离，甲醇重结晶得淡黄色细小晶体，即2 -取代胍酰基-3，5，6-三甲基吡嗪(10)。
3. 如权利要求2所述的2-取代胍酰基-3, 5, 6-三甲基吡嗪(10)的制备方法，其特征在于，中间 体3，5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸(5)的合成步骤如下将川芎嗪三水合物(1) 30.4 g(160 mmol)、冰醋酸40 tnl和30y。过氧化氢18 ml (160 ramol) 的混合物于7(TC加热反应4 h，补充加入3(^过氧化氢18 ml (160 mmol),继续反应4 h， TLC监测 至反应完全；冷却至室温，以5(^氢氧化钠溶液调节PI仁10, 二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过 滤，蒸去三氯甲垸，得到川芎嗪单氮氧化合物粗品；然后加入醋酐15. lml (160miTK)1),加热回 流2.5h， TLC监测至反应完全后，减压蒸除过量的醋酐，得到黑色浆状川芎嗪乙酰化物，冷却后 加入20%氢氧化钠溶液155 ral，放置过夜，三氯甲垸提取(30 mlX5)，无水硫酸钠干燥，过滤， 减压蒸除溶剂，得到2-羟甲基-3, 5， 6-三甲基吡嗪(4)粗品，以正己垸重结晶，得黄色针状结晶15. 5 g (64%)， mp: 88-89°C;取IO. 268 g (0. 068tnol)-羟甲基-3， 5， 6-二甲基吡嗪(4)溶于60ml水中，20-24'C搅拌下 滴加KMn04水溶液(14.4 g于240 ml水中)40 Min滴加完中，继续保温搅拌30 Min,加亚硫酸氢钠 饱和水溶液至KMn04紫色完全褪去，过滤，滤饼用400 ml 90。C水洗，合并滤液，冷却至0-5。C， 用浓盐酸调PH值至2.0,用乙酸乙酯反复萃取，无水硫酸钠千燥乙酸乙酯萃取液，过滤，将滤液 减压蒸馏，得粗品，用甲乙酮重结晶得纯品，淡黄色固体，5.8 g，产率52%。
4. 如权利要求2所述的2-取代胍酰基-3，5，6-三甲基吡嗪(10)的制备方法，其特征在于，中间体 取代胍的合成方法，步骤如下由各种芳胺或脂肪胺直接与脒化剂三氧化硫脲反应生成相应的取代胍 (1)由硫脲制备脒化剂三氧化硫脲在硫脲溶于水中，冰水8'C时，缓慢滴双氧水，反应过程中不断检测反应液的pH值，当反应 液的pb2-3时有大量沉淀析出，降温至5'C，过滤，无水乙醇洗涤，得二氧化硫脲；将制得的二 氧化硫脲逐勺加入HA的酸性溶液中，搅拌反应15min后牛成大量无色颗粒状晶体，放置冰箱后过 夜，次日过滤，得到白色晶体即为三氧化硫脲一水合物； (2)中间体取代胍(9)的合成取苄胺溶于15 ml乙醇中，在35-40。C水浴条件下加入三氧化硫脲，出现大量白色固体，加毕 后搅拌4 h，冷却至1(TC以下放置过夜，次日过滤，乙醇冼涤，蒸馏水重结晶，得白色固体即为 卞胍的亚硫酸盐；该产物以10ml混合溶剂(N,N-二甲基甲酰胺二氧六环=1: 1)溶解，在氮气 保护下加NaH固体与之反应后，过滤除去白色不溶固体，即得苄胺胍；上述制备各种取代胍所需要的原料分别为为苄胺、对氟苄胺、间氯苄胺、对甲氧基苄胺、邻 氟苄胺、邻氯苄胺、3,4-二氯苄胺、2,4-二氯苄胺、甲胺或3,5，6-三甲基吡嗪甲胺；由苯胺制备苯胍时，由于苯胺碱性较苄胺弱，反应时以乙醇水=1:1作溶剂，加K2C0:,保持弱 碱性，此类胺还有对甲苯胺、对甲氧基苯胺。
5.如权利要求l所述的2-取代胍酰基-3，5,6-三甲基吡嗪类衍生物(10)在制备抗心脑血管疾 病药物中的应用。
全文摘要
川芎嗪胍类衍生物即2-取代胍酰基-3，5，6-三甲基吡嗪类衍生物，具有如右结构通式，其中R为氢、对甲苯基、苄基、对甲氧基苯基、对氟苄基、间氯苄基、对甲氧基苄基、邻氟苄基、邻氯苄基、甲基、3，5，6-三甲基吡嗪甲酰基、3，4-二氯苄基或2，4-二氯苄基。本发明提供了一类具有开发潜力的心脑血管疾病有效的新型化合物——2-取代胍酰基-3，5，6-三甲基吡嗪类衍生物，及其应用于保护氧化损伤的血管内皮细胞心脑血管活性筛选的结果，并发明了此类川芎嗪胍类的合成方法。
文档编号C07D241/00GK101362725SQ200810157518
公开日2009年2月11日 申请日期2008年10月6日 优先权日2008年10月6日
发明者芳 于, 刘新泳, 陈文敏 申请人:山东大学