专利名称：由氨基葡萄糖盐酸盐制备氨基葡萄糖单体的方法
技术领域：
本发明涉及化工领域，更具体地涉及一种简单易行的由氨基葡萄糖盐酸盐制备氨 基葡萄糖单体的方法。
背景技术：
氨基葡萄糖(Glucosamine，式I)是人体内天然存在的氨基单糖，是软骨细胞 Chondrocytes进行生物合成与代谢必不可少的底物。 在正常情况下，氨基葡萄糖是通过体内葡萄糖的氨基化来合成的，具有与葡萄糖 (Glucose)完全不同的生理活性。目前，作为医药产品氨基葡萄糖多以盐酸盐(式II)，硫酸盐或复盐的形式存在。 主要原因是氨基葡萄糖单体不稳定，空气中极易潮解。但是其结构中的-NH2,-OH活性官能 团通过成盐、成酯以及酰胺进而得到全新的具有生物活性的化合物。 氨基葡萄糖单体具有很大的潜力，如作为重要的医药中间体，与葡糖醛酸、柠檬 酸，马来酸，维生素C等制成有机盐，用于治疗和预防关节病并提供一定的营养；也可通过 酰化、酯化反应引入具治疗效果的单体或官能团，扩大其使用范围。目前，在制备氨基葡萄糖单体时，大多是通过氨基葡萄糖盐酸盐(式II)的脱盐酸 而制备氨基葡萄糖单体。例如，在以下文献中公开了由氨基葡萄糖盐酸盐制备氨基葡萄糖 中国专利申请CN1560063A，耿作献等人2000年6月发表在《上海水产大学学报》(Vol. 9， No. 2，)上的题为“氨基葡萄糖硫酸钠盐的制备及性质”、李晶玉等人2006年发表在《合成化 学》(Vol. 14，No.5)上的题为“新型D-氨基葡萄糖席夫碱的合成”等的文献中。然而，在现 有技术中的上述各种方法，存在着脱酸不完全或者无法高效地获得固体等缺点。综上所述，本领域迫切需要开发新的简便、高效地制备氨基葡萄糖单体的方法，以便于更好地利用氨基葡萄糖。
发明内容
本发明的目的就是提供一种简便、高效地制备氨基葡萄糖单体的方法。在本发明的第一方面，提供了一种氨基葡萄糖的制备方法，包括以下步骤(1)在甲醇或甲醇与水的混合溶剂中，将缚酸剂与氨基葡萄糖盐酸盐进行中和反 应，从而脱盐酸形成含氨基葡萄糖的反应混合物；(2)对步骤(1)的反应混合物进行固液分离，获得含氨基葡萄糖的溶液；(3)向步骤(2)获得的含氨基葡萄糖的溶液中，加入氨基葡萄糖的不良溶剂，从而 使得氨基葡萄糖以固体形式析出。在另一类优选例中，所述的缚酸剂选自下组三乙胺、甲醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、 氢氧化钠或其组合。在另一类优选例中，优选的缚酸剂为三乙胺、甲醇钠或其组合；在另一类优选例中，缚酸剂与氨基葡萄糖盐酸盐的摩尔比为1 1-5 1;较佳 地，摩尔比为1.2 1-3 1 ；更佳地，摩尔比为1. 5 1-2.5 1。在另一类优选例中，步骤(1)中所用溶剂为甲醇，或者甲醇重量百分比大于40% 的甲醇和水的混合溶剂。在另一类优选例中，当使用甲醇/水的混合溶剂时，甲醇与水的重量比宜为 1:1-3: 1，更佳地为 1.5 1-2.5 1。在另一类优选例中，当使用甲醇钠作为缚酸剂且溶剂为甲醇时，甲醇钠与甲醇的 重量比宜为1 10-1 20。在另一类优选例中，当使用三乙胺作为缚酸剂且溶剂为甲醇时，三乙胺与甲醇的 重量比宜为1:1-1: 5。在另一类优选例中，当使用碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、和/或三乙胺作为缚酸 剂时，溶剂可以为水。在另一类优选例中，步骤(2)中对步骤(1)的反应混合物进行过滤，获得含氨基葡 萄糖的滤液。在另一类优选例中，所述的氨基葡萄糖的不良溶剂为氯代的C1-C4烷烃。在另一类优选例中，所述的氯代的C1-C4烷烃选自下组氯仿、二氯甲烷、二氯乙 烷(如1，2-二氯乙烷)、1，3-二氯丙烷或其组合。更佳地，所述的氯代的C1-C4烷烃为氯仿和二氯乙烷。在另一类优选例中，当溶剂为水时，则加入不良溶剂时需加入另一溶剂即甲醇，其 中甲醇和不良溶剂的体积比为1 1-1 5。在另一类优选例中，滤液中氨基葡萄糖的浓度可以为0. 05g/ml-lg/ml，更优选为 0.10g/ml-0. 80g/mlo在另一类优选例中，在步骤(3)中，按滤液中的甲醇计，加入的不良溶剂通常为甲 醇体积的0. 5-20倍，更佳地为1-10倍。在另一类优选例中，在步骤(3)中，反应温度为混合溶剂的熔点至50°C，较佳地为 4-40°C，较佳地为10-35°C之间，更佳地为15-25°C之间。
在另一类优选例中，所述方法还包括步骤(4)从步骤(3)的反应混合物中分离出 固体形式的氨基葡萄糖。在另一类优选例中，在步骤(4)中用减压干燥法进行干燥，然后在真空下保存氨 基葡萄糖。在本发明的第二方面，提供了一种氨基葡萄糖的制备方法，包括以下步骤(1)在水或甲醇与水的混合溶剂中，将缚酸剂与氨基葡萄糖盐酸盐进行中和反应， 从而脱盐酸形成含氨基葡萄糖的反应混合物；(2)对步骤(1)的反应混合物进行固液分离，获得含氨基葡萄糖的溶液；(3)向步骤(2)获得的含氨基葡萄糖的溶液中，加入甲醇和氨基葡萄糖的不良溶 剂，使得溶液中甲醇与不良溶剂的体积比为0.5 1-1 5(较佳地1 1-1 5)，从而使 得氨基葡萄糖以固体形式析出。在另一类优选例中，当使用碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、和/或三乙胺作为缚酸 剂时，溶剂可以为水。此外，其他优选情况如本发明第一方面中所述。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具 体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。例如，就缚酸剂与 氨基葡萄糖盐酸盐的摩尔比而言，范围为1 1-5 1的下限1 1可以与另一优选范围 1.5 1-2.5 1的上限2. 5 1进行组合，从而构成范围1 1_2. 5 1。限于篇幅，在 此不再--累述。
具体实施例方式本发明人经过广泛而深入的研究，筛选了大量的不同反应条件，意外地发现，当用 缚酸剂与氨基葡萄糖盐酸盐在适当的溶剂中充分进行中和反应后，可以通过固液分离获得 含产物氨基葡萄糖的滤液，然后直接加入氯代C1-C4饱和烷烃后，可以使得产物氨基葡萄 糖在溶液(溶剂为醇/氯代C1-C4饱和烷烃/任选的水所构成的混合溶剂)中的溶解度急 剧下降，并以固体形式析出，从而可以简便高效地制得高纯度的固体形式产物氨基葡萄糖。 在此基础上，本发明人完成了本发明。术语如本文所用，术语“C1-C4饱和烷烃”指甲烷、乙烷、丙烷和丁烷。如本文所用，术语“氯代C1-C4饱和烷烃”指甲烷、乙烷、丙烷和丁烷中的氢原子部 分地或全部地被氯原子所取代后所形成的化合物。制备方法本发明提供了一种以氨基葡萄糖盐酸盐为原料制备氨基葡萄糖的简便高效的方 法，它包括以下步骤1、利用缚酸剂与氨基葡萄糖盐酸盐进行中和反应，脱盐酸得氨基葡萄糖可用于本发明的缚酸剂没有特别限制，可以是本领域中常用的缚酸剂。代表性的 例子包括(但并不限于)三乙胺、甲醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或其组合等，优选的 缚酸剂为三乙胺、甲醇钠或其组合；缚酸剂的用量应足以完全中和氨基葡萄糖盐酸盐中的HC1，因此，缚酸剂的摩 尔量应大于或等于氨基葡萄糖盐酸盐中的HCl的摩尔量。通常，缚酸剂与氨基葡萄糖盐酸盐的摩尔比为1 1-5 1 ；较佳地，摩尔比为1.2 1-3 1，更佳地，摩尔比为 1. 5 · 1 2·5 · 1 ο在本发明中，中和反应中所用溶剂宜为醇、水或醇/水混合溶剂。优选的醇为 C1-C4的低级醇，如甲醇或乙醇。其中醇/水混合溶剂中醇与水可以以任何比例混合。更优选的溶剂是甲醇，或者甲醇重量百分比大于40%的甲醇和水的混合溶剂。在另一类优选例中，当使用甲醇/水的混合溶剂时，甲醇与水的重量比宜为 1:1-3: 1，更佳地为 1.5 1-2.5 1。在另一类优选例中，当使用甲醇钠作为缚酸剂且溶剂为甲醇时，甲醇钠与甲醇的 重量比宜为1 10-1 20。在另一类优选例中，当使用三乙胺作为缚酸剂且溶剂为甲醇时，三乙胺与甲醇的 重量比宜为1:1-1: 5。在另一类优选例中，当使用碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠，或三乙胺作为缚酸剂时， 溶剂可以为水(或醇含量较低的醇/水混合溶剂)。2、对步骤1的反应混合物进行过滤，获得含氨基葡萄糖的滤液。通过过滤进行固液分离时，可将固体杂质过滤掉，其中所述的固体杂质包括生成 的不溶盐以及可能未反应完的缚酸剂。滤液则为含氨基葡萄糖的溶液。3、在步骤2的滤液中加入氨基葡萄糖的不良溶剂(即氨基葡萄糖溶解性很小的溶 剂)，从而使氨基葡萄糖以固体形态析出。不良溶剂应与溶剂及缚酸剂互溶，低毒，沸点低为宜。优选的不良溶剂为氯代的 C1-C4烷烃。在本发明中，氯代可以是部分氯代(如单氯代、二氯代)或全氯代。在本发明中，代表性的氯代的C1-C4烷烃包括(但并不限于)氯仿、二氯甲烷、二 氯乙烷(如1，2_ 二氯乙烷)、1，3_ 二氯丙烷或其组合。更佳地，所述的氯代的C1-C4烷烃 为氯仿和二氯乙烷。为了达到良好的收率，滤液中氨基葡萄糖的浓度应大于在所述不良溶剂中的饱和 溶解度，由于氨基葡萄糖在氯代的C1-C4烷烃等不良溶剂(或氯代的C1-C4烷烃与甲醇组 成的混合溶剂)中的溶解度很低，因此通常滤液中氨基葡萄糖的浓度可以为0. 05g/ml-lg/ ml，更优选为 0. 10g/ml-0. 80g/ml。在本步骤中，按滤液中的甲醇计，加入的不良溶剂通常为甲醇体积的0.5-20倍， 更佳地为1-10倍。在本步骤中，反应温度没有特别限制，通常为混合溶剂的熔点至50°C，较佳地为 4-40°C，较佳地为10-35°C之间，更佳地为15-25°C之间。在本发明中，析出氨基葡萄糖的时间没有特别限制，由于氨基葡萄糖在上述条件 下能够很快析出，因此通常反应时间在2分钟-2小时，较佳地为5分钟-1小时，更佳地为 20分钟-40分钟。此外，当溶剂为水(或醇含量较低的醇/水混合溶剂)时，则加入不良溶剂时需加 入醇溶剂，使得含氨基葡萄糖的溶液中醇和不良溶剂的体积比为0.5 1-1 5(较佳地 1:1-1:5)。例如，当溶剂为水时，可加入不良溶剂时加入另一溶剂即甲醇，其中甲醇和 不良溶剂的体积比为1 1-1 5。4、对于析出的氨基葡萄糖，可任选地从常规方法分离后保存待用，或直接用于后续反应。鉴于氨基葡萄糖的稳定性特点，一种常用的方法是用常温减压干燥法进行干燥， 然后在真空下保存。本发明的主要优点在于(a)步骤简便。(b)氨基葡萄糖单体以固体形式的析出，纯度高。适合作为制备医药的中间体。(c)对氨基葡萄糖盐酸盐的脱酸非常完全。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比按重量计。除非另有定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意 义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文 中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。实施例1称取甲醇钠4. Ig (0. 076mol)投入IOOml反应瓶中，加无水甲醇47. 5g (60ml)，室温 下搅拌至完全溶解。称取盐酸氨基葡萄糖1(^(0.04611101)，投入反应瓶中，室温反应30111士11 后，过滤掉生成的氯化钠及可能未反应完全的甲醇钠。得到的滤液转移到200ml的单口瓶 中，向瓶中倒入氯仿89g(60ml)，立即析出白色固体，过滤，氯仿淋洗。室温下减压干燥。得 到氨基葡萄糖7. 3g，收率为88 %。经TLC碘显色测定表明，脱盐完全。盐酸氨基葡萄糖Rf = 0. 7 ；氨基葡萄糖Rf = 0. 2。产物纯度>99%，其中杂质(如缚酸剂、氨基葡萄糖盐酸盐等)的含量远低于1%。实施例2称取盐酸氨基葡萄糖10g(0.046mol)，加入IOOml反应瓶中，加水7. 7g，室温下溶 解后，加入三乙胺5. 6g(0. 055mol)、甲醇13g(16. 5ml)室温搅拌30min。过滤，得到的滤液转 移到200ml的单口瓶中，向瓶中倒入氯仿52g(35ml)，立即析出白色固体，过滤，氯仿淋洗。 室温下减压干燥。得到氨基葡萄糖7g，收率为84%。经TLC碘显色测定表明，脱盐完全。盐酸氨基葡萄糖Rf = 0. 7 ；氨基葡萄糖Rf =
0.2。产物纯度>99%。实施例3称取盐酸氨基葡萄糖IOg (0. 046mol)，与甲醇55g(70ml)，氢氧化钠
1.8g(0. 046mol)在室温下搅拌混合30min。过滤，得到的滤液转移到200ml的单口瓶中，向 瓶中倒入氯仿52g (35ml)，立即析出白色固体，过滤，氯仿淋洗。室温下减压干燥。得到氨基 葡萄糖6. 3g，收率为75%。经TLC碘显色测定表明，脱盐完全。盐酸氨基葡萄糖Rf = 0. 7 ；氨基葡萄糖Rf = 0.2。产物纯度>99%。实施例4重复实施例3，不同点在于用碳酸氢钠4g(0. 046mol)替换氢氧化钠1. 8g(0. 046mol)。结果得到氨基葡萄糖6. lg，收率为72.6%。经TLC碘显色测定表明，脱盐完全。盐酸氨基葡萄糖Rf = 0. 7 ；氨基葡萄糖Rf = 0.2。产物纯度>99%。实施例5重复实施例1，不同点在于用二氯甲烷79g(60ml)替换氯仿89g(60ml)。得到氨基 葡萄糖7. 4g，收率为89%。产物纯度>99%。实施例6重复实施例1，不同点在于用1，2_ 二氯甲烷80g(60ml)替换氯仿89g(60ml)。得 到氨基葡萄糖7. 3g，收率为88%。产物纯度>99%。实施例7称取盐酸氨基葡萄糖10g(0.046mol)，加入IOOml反应瓶中，加水7. 7g，室温下溶 解后，加入三乙胺5. 6g(0. 055mol)室温搅拌30min。过滤，得到的滤液转移到200ml的单口 瓶中，向瓶中倒入甲醇13g (16. 5ml)和氯仿52g (35ml)溶液，立即析出白色固体，过滤，氯仿 淋洗。室温下减压干燥。得到氨基葡萄糖7. lg，收率为85.2%。产物纯度>99%。对比实施例1称取碳酸氢钠2g(0.024mol)，加水32ml完全溶解后，加入盐酸氨基葡萄糖 5g(0. 024mol)。室温下搅拌，反应30min。TLC碘显色测定表明脱盐反应完全。加入正丁醇， 溶液分层。加入氯仿26g(17. 5ml)后无固体析出。该实施例表明在用无机碱作为缚酸剂时，所选溶剂的首要条件是与水混溶。对比实施例2称取甲醇钠2. 05g(0. 038mol)投入IOOml反应瓶中，加无水甲醇24g(30ml)，室温 下搅拌至完全溶解。称取盐酸氨基葡萄糖5g(0.023mol)，投入反应瓶中，室温反应30min 后，过滤掉生成的氯化钠及可能未反应完全的甲醇钠。得到的滤液转移到200ml的单口瓶 中，向瓶中倒入正己烷40g(60ml)后溶液分层，无固体析出。该实施例表明，所用不良溶剂需要与反应溶剂混溶。 经测定，氨基葡萄糖在醇、水或醇/水混合溶剂中的溶解度较高，约为0. 3-lg/ml。 与之相反，氨基葡萄糖在甲醇/氯仿，甲醇/ 二氯甲烷，甲醇/1，2- 二氯乙烷，甲醇/1，3- 二 氯丙烷构成的不良溶剂/甲醇混合溶剂(或不良溶剂/甲醇/水混合溶剂)中的溶解度 < 0. 005g/ml，甚至< 0. 001g/ml，两者平均相差约100倍以上。实施例8N-乙酰氨基葡萄糖的制备按照制备酰胺的通用合成方法，将实施例1中得到的干燥氨基葡萄糖单体固体物 与乙酸酐进行乙酰化反应，室温下反应2. 5hr。得到N-乙酰氨基葡萄糖粗品。经丙酮重结 晶后得到N-乙酰氨基葡萄糖精品。实施例9氨基葡萄糖马来酸盐的制备将实施例2中得到的氨基葡萄糖单体7g(0. 032mol)，搅拌下溶解在28ml去离子水 中，向溶液中慢慢(约Ihr内)加入马来酸5. 2g(0. 045mol)，温度控制在2-40C0冷冻干燥
得到氨基葡萄糖马来酸盐。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独 引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可 以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
一种氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)在甲醇或甲醇与水的混合溶剂中，将缚酸剂与氨基葡萄糖盐酸盐进行中和反应，从而脱盐酸形成含氨基葡萄糖的反应混合物；(2)对步骤(1)的反应混合物进行固液分离，获得含氨基葡萄糖的溶液；(3)向步骤(2)获得的含氨基葡萄糖的溶液中，加入氨基葡萄糖的不良溶剂，从而使得氨基葡萄糖以固体形式析出。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的缚酸剂选自下组三乙胺、甲醇钠、碳 酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，缚酸剂与氨基葡萄糖盐酸盐的摩尔比为 1:1-5:1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所用溶剂为甲醇，或者甲醇重量 百分比大于40%的甲醇和水的混合溶剂。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中对步骤(1)的反应混合物进行过 滤，获得含氨基葡萄糖的滤液。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氨基葡萄糖的不良溶剂为氯代的 C1-C4烷烃。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的氯代的C1-C4烷烃选自下组氯仿、 二氯甲烷、二氯乙烷(如1，2_ 二氯乙烷)、1，3_ 二氯丙烷或其组合。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，按滤液中的甲醇计，加入的不 良溶剂通常为甲醇体积的0. 5-20倍，更佳地为1-10倍。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤(4)从步骤(3)的反 应混合物中分离出固体形式的氨基葡萄糖。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中用减压干燥法进行干燥，然后 在真空下保存氨基葡萄糖。
全文摘要
本发明提供了一种由氨基葡萄糖盐酸盐制备氨基葡萄糖单体的方法，它包括以下步骤(1)在甲醇或甲醇与水的混合溶剂中，将缚酸剂与氨基葡萄糖盐酸盐进行中和反应，从而脱盐酸形成含氨基葡萄糖的反应混合物；(2)对步骤(1)的反应混合物进行固液分离，获得含氨基葡萄糖的溶液；和(3)向步骤(2)获得的含氨基葡萄糖的溶液中，加入氨基葡萄糖的不良溶剂，从而使得氨基葡萄糖以固体形式析出。本发明方法可以简便、高效地制得高纯度的氨基葡萄糖固体。
文档编号C07H5/06GK101899071SQ20091005221
公开日2010年12月1日 申请日期2009年5月31日 优先权日2009年5月31日
发明者吴艳涛, 孙丽华, 朱达伟, 肖飞, 袁西伦 申请人:欣凯医药化工中间体(上海)有限公司