专利名称：一锅法由邻位香兰素合成1,2,3-三甲氧基苯的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种有机化合物的合成及制备方法，特别涉及一种l, 2， 3-三曱氧基苯的制备方法。
背景技术：
1， 2, 3-三曱氧基苯广泛用于有机合成及制药工业领域，它是生产多 种药物的重要中间体。以前生产该产品都是利用传统中药五倍子及进口塔 拉粉来生产的。专利申请200510018690.4公开了一种运用焦性没食子酸 制备l, 2， 3-三曱氧基苯的方法，专利申请200610030549.0公开了一种 采用茶条槭叶生产1, 2， 3-三曱氧基苯的方法。当前还没有工业上运用 邻位香兰素经Dakin氧化再甲基化的生产方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种1, 2, 3-三曱氧基苯的合成工艺，其工艺
路线为
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B v OCH3
本发明公开的一种l， 2, 3-三曱氧基苯的合成工艺包括如下步骤 (l)先将邻位香兰素、碱、水投入到反应釜中，搅拌混合均匀后， 再投加双氧水与其反应；(2 )步骤1反应结束后，同时投加硫酸二甲酯和石威液； (3 )投加完毕后在25 40。C下保温2 5个小时；再升温至8(K95。C 保温2 5个小时；
(4) 步骤3反应结束后，用溶剂对上述反应产物进行萃取，浓缩得 到粗品；
(5) 将粗品、水、乙醇混合，升温溶解后再冷却结晶；
(6) 结晶完成后离心脱除溶剂，得到l, 2, 3-三甲氧基苯的成品。 其中步骤(l)中，所述碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾；所述投加双
氧水采用的是滴加双氧水的方式；所述双氧水的浓度为3%~30%，优选为 3%;过氧化氢、水、邻位香兰素、碱之间的摩尔比为1.2 1.6 : 17~23 : 0.7 1.3 : 1,优选为1.5: 21.3: 1: 1。
步骤2中，判断步骤1反应终点通过薄层色语法(TLC)监测，展 开剂为4/6乙酸乙酯/石油醚，直至原料点完全消失视为反应完全。所述 同时投加硫酸二曱酯、碱液采用的是同时滴加硫酸二曱酯、碱液的方式； 所述;威液优选为氢氧化钠或氢氧化钾溶液；所述石威液浓度优选为30%; 同时投加硫酸二曱酯、碱液时，pH控制为9 10;反应釜内温度控制在 30~35°C;其中邻位香兰素、硫酸二甲酯、碱液中碱之间的摩尔比为1: 2 4: 2~4，优选为1: 2.5: 2.5。
步骤4中，判断步骤3反应终点通过薄层色谱法(TLC)监测，展 开剂为4/6乙酸乙酯/石油醚，直至原料点完全消失-见为反应完全。对上 述反应产物进行萃取的溶剂选自曱苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯溶 剂中的一种或多种。步骤5中，粗品水乙醇重量比为1: 1 2: 1.5 3，优选为1: 1:1.5;搅拌混合后升温溶解的温度为50 60°C;冷却结晶温度为0 5°C;结晶时间为5-10小时。
本发明公开的一种l, 2, 3-三曱氧基苯的合成工艺步骤简单，设备要求低，操作简单，产品收率高质量好，适合于工业化生产。
具体实施例方式
下面结合实施例描述本发明，但本发明的内容完全不局限于此。实施例1
在实际生产中，将计量好的200公斤邻位香兰素、52公斤氢氧化钠、500公斤水依次投入到反应釜中进行搅拌，搅拌混合均匀后，滴加2200公斤3%双氧水，随着滴加的进行，反应轻微放热，反应液颜色逐渐变深。滴加完毕后，保温至反应完全。反应终点通过薄层色谦法(TLC)判断，展开剂为4/6乙酸乙酯/石油醚，直至原料点完全消失视为反应完全。反应完成后，同时滴加4157>斤石克酸二甲酯和4407>斤30%氲氧化钠水溶液，控制两者的滴加速度使釜中pH维持在9 10，并控制温在30 35。C之间。滴加完成后，在此温度下保温反应3小时，再升温至95。C保温2个小时。反应结束后，用甲苯萃取两次，每次用量600公斤。合并甲苯层，20%氢氧化钠水溶液洗一次，盐水洗一次，水洗一次。减压回收甲苯，剩余物中加入200公斤水，375公斤乙醇，升温至50。C搅拌一小时，再降温至0。C搅拌结晶5 10小时。结晶完后离心脱除溶剂得产品成品。产品外观白色至淡黄色固体，GC>99%。干品收率80%(以邻位香兰素计算)。实施例2在实际生产中，将计量好的200公斤邻位香兰素、67公斤氢氧化钠、533公斤水依次投入到反应釜中进行搅拌，搅拌混合均匀后，滴加2340公斤3%双氧水，随着滴加的进行，反应轻凝J故热，反应液颜色逐渐变深。滴加完毕后，保温至反应完全。反应终点通过薄层色谱法(TLC)判断，展开剂为4/6乙酸乙酯/石油醚，直至原料点完全消失视为反应完全。反应完成后，同时滴加332公斤硫酸二甲酯和350公斤30%氢氧化钠水溶液，控制两者的滴加速度使釜中pH维持在9 10，并控制温度在35 40。C之间。滴加完成后，在此温度下保温反应3小时，再升温至95。C保温2个小时。反应结束后，用二氯甲烷和三氯甲烷混合溶剂萃取两次，每次用量600公斤。合并二氯甲烷和三氯曱烷层，20%氩氧化钠水溶液洗一次，盐水洗一次，水洗一次。减压回收二氯甲烷和三氯甲烷，剩余物中加入200公斤水，375公斤乙醇，升温至60。C搅拌一小时，再降温至0。C搅拌结晶5 10小时。结晶完后离心脱除溶剂得产品成品。产品外观白色至淡黄色固体，GC〉99%。干品收率75%(以邻位香兰素计算)。实施例3
在实际生产中，将计量好的200公斤邻位香兰素、40公斤氢氧化钠、400公斤水依次投入到反应釜中进行搅拌，搅拌混合均匀后，滴加1800公斤3%双氧水，随着滴加的进行，反应轻微放热，反应液颜色逐渐变深。滴加完毕后，保温至反应完全。反应终点通过薄层色谱法(TLC)判断，展开剂为4/6乙酸乙酯/石油醚，直至原料点完全消失视为反应完全。反应完成后，同时滴加663公斤硫酸二甲酯和700公斤30%氢氧化钠水溶液，控制两者的滴加速度使釜中pH维持在9 10,并控制温度在35~40。C之间。滴加完成后，在此温度下保温反应3小时，再升温至95。C保温2个小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取两次，每次用量600公斤。合并乙酸乙酯层，20%氢氧化钠水溶液洗一次，盐水洗一次，水洗一次。减压回收乙酸乙酯，剩余物中加入200公斤水，375公斤乙醇，升温至50。C搅拌一小时，再降温至0。C搅拌结晶5 10小时。结晶完后离心脱除溶剂得产品成品。产品外7见白色至淡黄色固体，GC>99%。干品收率68%(以邻位香兰素计算)。
权利要求
1.一种1，2，3-三甲氧基苯的生产方法，其步骤如下(1)将邻位香兰素、碱、水投入到反应釜中并搅拌均匀，再投加双氧水；(2)步骤(1)反应结束后，向反应釜中同时投加硫酸二甲酯和碱液；(3)投加完毕后在25～40℃下保温2-5个小时，再升温至80～95℃保温2～5个小时；(4)步骤(3)反应结束后，用溶剂进行萃取，浓缩得到粗品；(5)将粗品、水和乙醇搅拌混合溶解，并冷却结晶；(6)结晶完成后离心脱水，得到1，2，3-三甲氧基苯的成品。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所迷投加双氧水 以及步骤(2)中所述的投加硫酸二甲酯和碱液采用的是滴加的方式。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1 )中双氧水中的过氧 化氬、水、邻位香兰素、石咸之间的质量比为1.2 1.6 : 17 23 : 0.7 1.3 : 1。
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(1 )中双氧水中的过氧 化氢、水、邻位香兰素、石成之间的质量比为1.5: 21.3: 1: 1。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中判断步骤(1) 反应终点以及步骤(4)中判断步骤(3)的反应终点是通过薄层色镨法(TLC)监测的。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中同时投加硫酸二 甲酯、碱液时，pH控制为9 10,反应釜内温度控制在30 35°C。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中邻位香兰素、硫 酸二甲酯、碱液中的碱之间的摩尔比为1: 2 4: 2 4，优选为1: 2.5: 2.5。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中所述萃取的溶剂选自甲苯、二氯曱烷、三氯甲烷、乙酸乙酯溶剂中的一种或多种。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(5)中粗品水乙醇 重量比为1: 1 2: 1.5 3，优选为1: 1: 1.5。
10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(5)中搅拌混合后升 温溶解，升温溶解的温度为50 60°C;冷却结晶温度为0 5°C;结晶时间 为5-10小时。
全文摘要
本发明提供一种1，2，3-三甲氧基苯的合成工艺。其合成工艺特征在于，将邻位香兰素、氢氧化钠投入到反应釜中，室温滴加双氧水，经过Dakin氧化，再滴加硫酸二甲酯和工业液碱，反应结束用甲苯萃取，浓缩回收甲苯后，再加入乙醇-水重结晶得1，2，3-三甲氧基苯精品。本发明公开的一种1，2，3-三甲氧基苯的合成工艺步骤简单，设备要求低，操作简单，产品收率高质量好，适合于工业化生产。
文档编号C07C43/205GK101665417SQ20081021057
公开日2010年3月10日 申请日期2008年9月2日 优先权日2008年9月2日
发明者斌 李, 杨建军, 林邦平, 王忠美, 王金钢, 陈令武 申请人:中化宁波(集团)有限公司