专利名称：N-异丁基-n-(2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基)-对-硝基苯磺酰胺衍生物的制备方法
N-异丁基-N-(2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基)-对-硝基苯磺酰胺衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及N-异丁基-N-(2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基)-对-硝基苯磺酰胺 衍生物，特别是3N-受保护的衍生物的制备方法。
N-异丁基-N-(2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基)-对-硝基苯磺酰胺衍生物，特别 是3N-受保护的衍生物(如叔丁氧基羰基衍生物)是合成逆转录病毒蛋白酶 抑制剂(如WO 99/65870、 WO 99/67254、 WO 99/67417、 WO00/47551、 WO 00/76961、 WO 05/063770和EP 0 715 618中所述的那些抑制剂)的重 要中间体。通过引用将所述出版物并入本文。在美国已被批准用于治疗逆转 录病毒感染的人类临床应用，且一种具有上述结构部分的此类蛋白酶抑制剂 是经美国采用药名(USAN)核准的名称是达^"那韦(darunavir)，化学名 称为[(lS,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)-氨基卜2-羟基-l-(苯基甲 基)丙基l-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯的化合物，其 具有式(A)结构
(A)
如以下反应方案所示下式(I)的N(3)-受保护的N-异丁基-N-(2-羟基 -3-氨基-4-苯基丁基)-对-硝基苯磺酰胺衍生物可通过式(II)的化合物与式 (III)的对-硝基苯磺酰卣的反应来制备
3其中PG代表保护基，X代表卤原子。
上述类型的反应涉及仲胺与苯磺酰卣衍生物的反应，其实例见述于EP 810209、 EP885887和WO 01/46120。在这些出版物中，此类反应一般在包含非 质子溶剂(如甲苯、二氯甲烷或乙酸乙酯)的溶剂体系中进行。除溶剂外，还 采用除酸剂，如三乙胺。对于分离式(I)化合物，后处理程序通常包括洗涤步 骤，然后蒸发溶剂，接下来结晶产物。此程序的一个主要缺陷是式(I)的所需 产物在大多数有机溶剂中仅具有低溶解度，特别是当PG是叔丁氧基羰基时。 为了能够进行洗涤步骤，产物必须保留在溶液中。因此，溶剂的选择取决于a) 它在该反应中使用的适宜性；b)它对不与水混溶，否则不能进行萃取的要求。 然而，使用上面提到的现有技术中的溶剂时，必须使用大量的溶剂，以保证产 物的溶解性，出于经济和环境上的原因，这是不利的。
与使用上述溶剂不同，我们现在发现其中在特定溶剂中进行反应的程序， 所述溶剂比前面的溶剂具有显著的优点。因此，我们发现，4吏用特定的水混溶 性溶剂使式(I)产物能够以良好的产率和纯度被容易地分离，而不使用现有方 法中所要求的过量的溶剂。特别地，在上述反应中使用仲醇或叔醇作为溶剂提 供显著的优点，下面进行更详细描述。
因此，根据本发明，我们提供式(I)的N-异丁基-N-(2-羟基-3-氨基-4-苯 基丁基)-对-硝基苯磺酰胺衍生物的制备方法，该方法包括使式(II)化合物与 式(III)化合物在包含仲醇或叔醇的溶剂中反应其中PG是保护基，X是卤原子。
在根据本发明的上述方法的一个优选实施方式中，保护基PG有利地为 烷基-氧基羰基、芳基-氧基羰基或芳烷基-氧基羰基，优选Cw烷基，特别是 叔丁氧基羰基。卤原子X优选为氯原子。
仲醇或叔醇优选为Cw烷醇，例如C^烷醇如2-丁醇、2，2-二甲基-1-丙 醇(新戊醇)或2-甲基-2-丁醇(叔戊醇)，但特别优选丙醇、异丙醇。或者， 可有利地采用叔丁醇。
一般在除酸剂的存在下进行反应，所述除酸剂如叔胺碱，特別优选三乙 胺。其他合适的碱包括N-甲基吗啉和二异丙基乙胺(Himig，s碱)，以及无 机碱，例如碱性磷酸盐，如磷酸氢二钠。
一般在升高的温度(例如40-80lC,尤其是50-70"C )下进行反应。
通过使用仲醇或叔醇作为反应溶剂，式(I)的所需产物从溶液中结晶， 使其能够容易地从反应混合物中分离。随后一般向反应混合物中加入水，与 有机反应溶剂形成悬浮液，以除去水溶性反应副产物或杂质，如通过除酸剂 与式(III)的卣化物化合物反应形成的酸加成盐。然后，可从有机/水悬浮 液中滤出结晶产物，并任选例如通过用水/异丙醇混合物洗涤来进行纯化。
为了提供具有对应于前述达,那韦的(1S，2R)立体化学构型的式(I) 化合物，我们提供本发明的下述优选实施方式，它包括使式(II，)化合物与 式(III)化合物在包含仲醇或叔醇的溶剂中反应，得到式(1，)化合物在本发明的特别优选的实施方式中，我们提供式(I")的N-异丁基-N-(2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基)-对-硝基苯磺酰胺衍生物的制备方法，该方法包括使
式(n")化合物与式(in")化合物在包含仲醇或叔醇的溶剂中反应
所得的式(I)产物可以高产率(例如至少90% )以及非常高的纯度(例如 至少99% )获得。
除非另有说明，单独的或与任何其他术语组合的术语"烷基"是指饱和的 直链或支链脂族烃基或环状饱和脂族烃基(在存在至少3个碳原子的情况下)， 其含有1-10个碳原子，优选l-8个碳原子，更优选1-6个>9^^子，或甚至 更优选l-4个碳原子。此类基团的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基、环丙基、 环丁基、环戊基、环己基等。
单独的或与任何其他术语组合的术语"芳基"是指碳环芳族部分，包括单 环、双环和其他多环基团。芳基的例子包括但不限于苯基和萘基基团。 术语"卤素"是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 本发明还包括本发明方法中使用的化合物的立体异构形式，所述化合物包 括原料以及随后用本身根据本发明制备的化合物所制备的化合物。
本文所用的术语"立体异构形式"定义了由相同原子通过相同的键顺序键 合而构成的，但具有不同的、不可互换的三维结构的所有可能的化合物，所述 三维结构是本发明的化合物可能具有的。除非另外提到或指明，化合物的化学 名称涵盖所述化合物可能具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述
除非另有说明，本发明中采用的化合物的所有立体异构形式(无论是纯形式还是彼此 的混合物)都有意包括在本发明的范围内。
本文所提到的化合物的纯立体异构形式(即，其中规定了特定的立体异构 形式)被定义为基本不含所述化合物或中间体的同一基本分子结构的其他对映
体或非对映体形式的异构体。特别地，术语"立体异构纯"涉及具有至少80% 的立体异构过量(stereoisomeric excess )(即一种异构体最少占卯％ ，其他可 能的异构体最多占10% )直至100%的立体异构过量(即一种异构体占100% ， 没有其他异构体)的化合物或中间体；更特别涉及具有90%直至100%的立体 异构过量的化合物；甚至更特别涉及具有94%直至100%的立体异构过量的化 合物；最特別涉及具有97%直至100%的立体异构过量的化合物。
式。例如，可通过用光学活性酸使其非对映体盐进行选择结晶，来将对映体彼 此分离。或者，可使用手性固定相通过色谱技术分离对映体。所述纯立体化学 异构形式也可从合适原料的相应纯立体化学异构形式得到，条件为立体有择地 发生所述反应。优选地，若需要具体的立体异构体，则通过立体有择制备方法 合成所述化合物。这些方法将有利地采用对映体纯原料。
可以常规方式制备式(II)化合物，例如通过文献中所描述的方法制备， 例如WO 05/063770所述方法，包括下面描述的合成。
因此，式(II)化合物可通过在式(IV)化合物中引入异丁基^J^以得到 式(II)化合物来制备
(IV)
为制备式(11，)化合物，在式(IV，)化合物中引入异丁基^J^
(IV')
7优选地，式(IV)化合物为下面所示的式(IV")化合物，其中PG是叔 丁氧基羰基或"Boc"基团。式(IV) 、 (IV，)和(IV")的化合物为市售 的，且可用文献中提供的数种方法制备，例如W095/06030 (Searle&Co.) 中所述的方法，Kaneka Corporation在EP0754669、 EP1029856和EP1067125 中描述的方法，以及Ajinomoto KK在EP1081133和EP1215209中公开的方 法。
<formula>formula see original document page 8</formula>可通过文献中提供的数种方法来实现式(IV)化合物的异丁基胺化，例如 WO95/06030中所述的方法，该文献通过引用并入本文。
在优选的实施方式中，使式(IV")化合物与异丁基胺反应，产生式(II") 化合物。
<formula>formula see original document page 8</formula>
环氧化物的胺化描述于例如March, Advanced Organic Chemistry 368-69 (第3版,1985年)和McManus等，3 Synth. Comm. 177 ( 1973 )中， 通过引用将其并入本文。合适地，式(II) 、 (11，)和(II")的化合物可按 照WO97/18205中描述的程序制备。
胺化剂异丁基胺也可用作溶剂，在此情况下将加入过量的异丁基胺。在 其他实施方式中，在一种或多种不同于异丁基胺的溶剂的存在下进行胺化过 程。在优选的实施方式中，在式(II) 、 (11，)和(II")的化合物的后处理 中使用所述溶剂。
在本发明的一个实施方式中，在约15当量异丁基胺的存在下进行胺化反应，使用甲苯作为溶剂，并加热到约791C的回流温度。
上述式(I)化合物(特别是式(I，)和(II")的化合物)有用于制备 药物。根据一个优选的实施方式，式(i)化合物(包括式(i，)和(ir，)
的化合物)在制备抗病毒药物(特别是抗HIV药物，更特别的是HIV蛋白
酶抑制剂)中用作前体。
式(I)化合物和导致形成所述化合物的所有中间体在制备HIV蛋白酶 抑制剂(如WO 99/65870、 WO 99/67254、 WO 99/67417、 WO-00/47551、 WO 00/76961、 WO 05/063770和EP 0715618所公开的，这些专利均通过引 用并入本文)，尤其是制备上面提到的名为达芦那韦的HIV蛋白酶抑制剂 [(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基(2-甲基丙基)-氨基卜2-羟基-l-(苯基甲基)丙 基-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并[2,3-bl呋喃-3-基酯中特别感兴趣。
因此，本发明还涉及在所述HIV蛋白酶抑制剂的化学合成中每当使用 根据本发明制备的式(I)化合物(特别是式(r)或(I")化合物)而得到 的HIV蛋白酶抑制剂达芦那韦。此类化学合成公开于文献，例如上述专利 和参考文献中。
可在形成活化衍生物后使用上述式(I)化合物(包括式U，)或(I") 的化合物)来合成上述式(A)的蛋白酶抑制剂达，那韦，如在例如 WO2005/063770中所述，其内容通过引用并入本文。
例如，可还原式(I，)化合物，以将硝基转化为氨基，形成式(V，)化 合物
<formula>formula see original document page 9</formula>
适合于还原硝基部分的还原剂为金属还原试剂(metallic reducing reagents),如硼烷络合物、二硼烷、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠-LiCl、 氢化锂铝或二异丁基氢化铝；金属，如铁、锌、锡等；以及过渡金属，如钯 -碳、氧化铂、雷尼镍、铑、钌等。当应用催化还原时，可使用甲酸铵、磷酸二氢钠、肼作为氢源。
根据本发明的优选实施方式，将式(I")化合物还原，以形成式(v") 化合物
(V') (VI)
可使用对分子的剩余部分无影响的条件实现脱除氨基保护基。这些方法 为本领域所熟知，包括加酸水解、氢解等，因此，在合适的溶剂中使用通常 已知的酸。
用于脱除氨基保护基对胺的保护的试剂和方法的例子还可参见
Theodora W. Greene的《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis, New York, John Wiley and Sons, Inc., 1981), 通过引 用将其并入本文。
如本领域的技术人员将认识到的，对所述方法的在先步骤中所用的氨基 保护基的选择将影响用于脱除所述氨基保护基的试剂和程序。
然后，使式(VI)化合物与六氢呋喃并[2，3-bl呋喃-3-基衍生物偶联，得 到式(A)的达，那韦。六氢呋喃并[2，3-bl呋喃-3-基衍生物有利为式(VII) 的六氢呋喃并[2,3-bj呋喃-3-醇的活化衍生物
10特别是式(VII，)的(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的活化衍生物:
上述式(VII)化合物可按常规方式制备，例如，如WO 03/022853、 US 2004/0162340、 WO 2004/033462、 US 6867321、 WO-2005/095410以及Ghosh 等的J. Org Chem. 2004, 69， 7822-7829所述。
用偶联剂合适地活化式(VII)化合物，生成六氢呋喃并[2,3-1)1呋喃-3-基衍生物，然后用式(VI)化合物将其氨基甲酰化，得到蛋白酶抑制剂达, 那韦。
在氨基甲酰化反应中使用的偶联剂的例子为碳酸酯，如二( 4-硝基苯基) 碳酸酯、二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)、羰基二咪唑(CDI)。其他偶联 剂包括氯曱酸酯，如对-硝基苯基氯甲酸酯；光气类，如光气和三光气。
特别地，当(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇与二琥珀酰亚胺基 碳酸酯反应时，得到l-([[(3R，3aS,6aR)六氢呋喃并[2，3-b呋喃-3-基氧基-羰 基氧基)-2，5-吡咯烷二酮。所述化合物是优选的(3R,3aS，6aR)-六氢呋喃并 [2，3-b]呋喃-3-基衍生物
在合适的溶剂(四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、二噁烷、二氯曱烷或氯仿) 的存在下，进行(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基衍生物与式(VI) 化合物，以及任选与碱(如三乙胺)的反应，但也包括上文所公开的溶剂和 碱的其他组合。在所述溶剂中，优选的溶剂是非质子溶剂，如四氢呋喃、乙 腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等。
上述氨基甲酰化反应适合在-7or;至40€，优选在-iox:至2ox:之间 的温度下进行。
根据本发明的一个特别优选的特征，我们提供达，那韦，即式(A)的 [(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基(2-甲基丙基)-氨基l-2-羟基-l-(苯基甲基)丙 基卜氨基甲酸(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并[2，3-b呋喃-3-基酯，只要其使用根据本发明制备的式(i)中间体，包括式(r)中间体合成。
以下实施例对本发明进行说明。给出该实施例用于举例说明本发明，不 应理解为对本发明范围的限制。
实施例
将7.5g (22.3 mmol) (lS，2R)-(l-卡基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基)-氨基 曱酸叔丁酯和2.7 g (26.8 mmol， 1.2当量)三乙胺溶解于100 g异丙醇中， 加热至60-65X:。在30分钟内，分几批加入5.41 g (24.5 mmol， 1.1当量) 对-硝基苯磺酰氯。将反应混合物在60t:下保持另外30分钟。加入10g水， 在60X:下将悬浮液搅拌另外30分钟。在卯分钟内将混合物冷却至25匸， 滤出产物，用异丙醇/水的混合物(体积比1:1)洗涤，真空干燥，得到11.23 g (96.5%)白色(lS，2RHl-节基-2-幾基-3-异丁基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基I 丙基卜氨基曱酸叔丁酯。
HPLC纯度>99.8 %,不存在>0.05 %的单一杂质。
权利要求
1.式(I)的N-异丁基-N-(2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基)-对-硝基苯磺酰胺衍生物的制备方法，该方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物在包含仲醇或叔醇的溶剂中反应其中PG是保护基，X是卤原子。
2. 如权利要求l所述方法，其中所述仲醇或叔醇为Cw醇。
3. 如权利要求2所述方法，其中所述仲醇或叔醇为丙醇。
4. 如权利要求3所述方法，其中所述仲醇或叔醇为异丙醇。
5. 如前述权利要求中任一项所述方法，其中所述PG保护基是d.4烷M羰基。
6. 如前述权利要求中任一项所述方法，其中所述PG保护基是叔丁氧基羰基。
7. 如前述权利要求中任一项所述方法，其中所述卣原子X是氯原子。
8. 如前述权利要求中任一项所述方法，其中在除酸剂的存在下进行所述反应。
9. 如权利要求8所述方法，其中所述除酸剂是三乙胺。
10. 如前述权利要求中任一项所述方法，其中在50-70lC的温度下进行所述反应。
全文摘要
N-异丁基-N-(2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基)-对-硝基苯磺酰胺衍生物(I)的制备方法，其中使1-苄基-2-羟基-3-异丁基胺衍生物(II)与对-硝基苯磺酰卤(III)在包含仲醇或叔醇的溶剂中反应。
文档编号C07C303/38GK101668734SQ200880013559
公开日2010年3月10日 申请日期2008年4月25日 优先权日2007年4月27日
发明者H·B·津瑟, P·H·霍尔兹尔 申请人:泰博特克药品有限公司