新型维生素d受体活化剂及制造方法

专利名称：新型维生素d受体活化剂及制造方法
技术领域：
本申请涉及新型维生素D化合物和制造这些化合物的方法。这些新型化合物可用 作治疗各种疾病的药物，包括但不限于骨病、心血管病、甲状旁腺功能亢进、免疫失调、增殖 性疾病、肾病和血栓形成。
背景技术：
在超过30年前发现维生素D3是功能活性激素1，25- 二羟基维生素D3的前体。 后来的研究导致我们目前的理解——由皮肤中的7-脱氢胆留醇在紫外线暴露后产生维生 素D3,被肝中的维生素D3-25_羟化酶改性，随后被肾中的25-羟基维生素D3-I α -羟化酶 (CYP27B1)改性以形成活性激素1，25_二羟基维生素D3(骨化三醇，可以以商标名CALCIJEX 购自Abbott Laboratories, Abbott Park，IL)。骨化三醇通过结合到维生素D受体(下文 缩写为“VDR”或可与“VDR”互换使用)——一种核受体——上来发挥作用。骨化三醇与VDR 的结合活化该受体以恢复辅因子，从而形成结合到靶基因的启动子区中的维生素D响应元 件上以调节基因转录的络合物。维生素D信号通路概括在

图1中。在过去的三十年间，VDR领域中的大部分研究集中于阐明骨化三醇的生物化学作 用，例如在矿物质体内平衡中，其包括甲状旁腺激素、肠内钙和磷酸盐吸收以及骨代谢的调 节。如图2中所示，肾中的Ia-羟化酶(CYP27B1)负责生成活性代谢物1 α，25-二羟基维 生素D3 (骨化三醇)，其随后结合到VDR上并最终发挥其生理学作用，包括调节肠内钙转运 和骨内钙代谢、调节甲状旁腺激素(PTH)合成和通过反馈机制下调CYP27B1。PTH进而刺激 CYP27B1，提高钙再吸收和降低肾中的磷酸盐再吸收。通过PTH和骨化三醇的协同功能，维 持钙和磷的体内平衡。骨化三醇被CYP24(24-羟化酶)氧化成排泄的代谢物。在多于30种 组织中发现VDR，并可能除其在控制PTH和矿物质体内平衡方面的功能外还具有其它作用。由于这些研究，已经开发出骨化三醇的许多新类似物，一些具有降低的高钙血效 应，且数种类似物，如帕立骨化醇(可以以商标名ZEMPLAR购自Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)和度骨化醇(可以以商标名 HECT0R0L 购自 Genzyme，Cambridge, ΜΑ)目 前上市用于治疗慢性肾病(CKD)继发性甲状旁腺功能亢进。此外，一些VDR调节剂上市用 于治疗牛皮癣和骨质疏松症。此外，由于VDR广泛分布在全身的器官和组织中，其可能牵涉许多病状。许多临床 前研究的结果表明，VDR调节剂可能有益于治疗各种疾病，包括心血管病(CVD)、免疫失调、 肿瘤相关的血栓形成等。特别地，若干条证据支持下述观点，即VDR在人体内的心血管生理学、免疫系统和 其它生物生理系统的调节中起到重要作用。但是，临床前数据已表明，至少一些维生素D受 体活化剂(下文缩写为“VDRA”或可与“VDRA”互换使用)和/或维生素D类似物，尤其是 在较高剂量下，可能造成高钙血症，其与血管钙化、心肌梗塞、心力衰竭、心肌病和脑血管意 外联系在一起。因此，医疗团体不赞成使用这些化合物作为心血管病的疗法，而是推荐仅有 限使用。类似地，尽管一些VDRA和/或维生素D类似物目前用于治疗牛皮癣——一种免疫
11失调，但由于对高钙血副作用的担忧，它们的使用有限。最近的数据比较了进行血液透析和用骨化三醇或帕立骨化醇治疗的慢性肾病患 者的存活(Teng，M.等人.N. Engl. J.Med.，2003，349，446-456)。使用帕立骨化醇的患者与 使用骨化三醇的相比，有显著的存活优势。尽管帕立骨化醇治疗的患者中钙和磷水平在较 小程度上提高，但该研究没有鉴别帕立骨化醇的提高的存活优势是否归因于特异性维生素 D疗法的矿物质失衡或效应的改善。另外，存活率与维生素D受体活化剂剂量没有联系并且 与基线血清钙、磷或甲状旁腺激素水平无关，表明较低发病率的原因并非严格依赖于这些 疾病指标水平。实际上，尚未弄清该优势的实际机制。但是，由于心血管病是大多数透析患 者的死因，可能通过帕立骨化醇对心血管系统的作用提高患者存活率。%% (Salusky, I. B. ；Goodman, W. G. Nephrology, Dialysis and Transplantation, 2002,17, 336-339.)表明，维生素D受体活化剂疗法实际上由于副作用， 如血管钙化而使慢性肾病患者的存活率变差。这导致医疗团体限制维生素D受体活化剂疗 法的使用。通过 calcimimetics 如 Cinacalcet (Sensipar , Amgen)提供对维生素 D 受体活 化剂疗法的替代疗法。相反地，Cinacalcet通过提高甲状旁腺的钙敏感受体的敏感度来降 低甲状旁腺激素水平。但是，该治疗方法有局限性。超敏性和严重的低钙血症都是观察到 的禁忌征。需要剂量调整以建立最佳疗法。一些临床医师建议与VDRA共同给药以作为治 疗继发性甲状旁腺功能亢进的方法。药理学维生素D受体活化剂疗法的施用传统上包括将剂量调节至校正甲状旁腺 激素和/或血清钙水平的效果。监视过度剂量以防止毒性。因此开发在宽剂量范围内具有 有益作用(例如降低慢性肾病中的甲状旁腺激素水平)同时在提高血清钙水平方面具有有 限作用，由此基本提高治疗窗的维生素D受体活化剂是有利的。也看似存在可能与改善的 心血管健康相关的存活优势。临床前研究确实表现出如心血管指征所示的所需改善。维生 素D受体活化剂疗法的这些方面中的改善代表有机会扩展维生素D受体活化剂疗法的使 用。维生素D衍生物是复杂分子，它们的合成能够具有挑战性。例如，用非自然的20S 立体化学合成化合物需要C20中心(如维生素D编号系统所命名和如式(I)所示)的差向 异构方法以及两种所得异构体的分离方法，这通常是色谱法。因此，差向异构和用于区别异 构体的化学方法的温和条件有助于这些化合物的合成。同样地，含2-亚甲基部分的A-环(关于编号，见上文)的所报道的合成法只需要 六个步骤，但总收率差，且没有结晶中间体以助于提纯。此外，A-环部分与C/D环的最终偶联通常以差收率进行；更好的偶联程序会使维 生素D衍生物更加可得。发明概述本发明涉及维生素D受体活化剂、包含这类化合物的组合物、制备这类化合物的 方法和在这类方法的过程中获得的中间体。本发明的一个方面涉及式(I)的化合物
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(I)；或其可药用盐或前药，其中与X相连的碳能够具有R或S构型； X 是-CH2OR1、-CH2OC (0) R2、-CR3R4- (CH2) m-CR5R6_CR7 (CH3) 2 或 OR8 ；Y1和Y2各自是氢或一起构成亚甲基；Y3和Y4各自是氢或一起构成亚甲基；Z1是氟、羟基或羟甲基；Z2是氟或羟基；R1是氢、烷基或芳基；R2是烷基、烷基氨基、烷基羰氧基烷基或羟基烷基；R3和R4独立地为氢或烷氧基，条件是两者不都是烷氧基；R5和R6独立地为氢或烷基；R7是氢、烷氧基或羟基；
R8 是-CH2CH2C (CH3) 20H ；且m 是 1、2 或 3。本发明的另一方面涉及包含本发明的化合物的药物组合物。这类组合物能够根据 本发明的方法施用，特别是作为治疗或预防与维生素D受体活性相关的病症和失调症的治 疗方案的一部分，特别是在哺乳动物中。本发明的再一方面涉及选择性调节维生素D受体活性的方法。该方法可用于治 疗、预防或治疗和预防哺乳动物中的与维生素D受体活性相关的病症和失调症。更特别地， 该方法可用于与肾病相关的病症和失调症、与慢性肾病相关联的继发性甲状旁腺功能亢 进、骨质疏松症、骨软化症、骨营养不良、血栓形成、肾素-血管紧张素系统、心肌肥大、高血 压、自体免疫失调、免疫抑制、移植排斥、关节炎、多发性硬化、牛皮癣、炎性肠病、1型糖尿病 或全身性红斑狼疮、结肠癌、前列腺癌、乳癌、白血病或卡波西肉瘤。本文进一步描述该化合物、包含该化合物的组合物、使用该化合物的方法和制备 该化合物的方法，以及在这类方法的过程中获得的中间体。附图简述图1示意性显示人体中的维生素D信号通路。图2示意性显示维生素D在矿物质体内平衡中的作用。
图3示意性显示确定在本发明的化合物上进行以评估生物活性的各种体外和/或 体内检验的流程图。发明详述术语定义本说明书和所附权利要求中使用的下列术语具有下列含义本文所用的术语“链烯基”是指含有2至10个碳并含有至少一个通过除去两个氢 而形成的碳_碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性实例包括，但不限于，乙烯基、2-丙 烯基、2-甲基-2-丙烯基、3- 丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基 和3-癸烯基。术语“亚烯基”是指衍生自含至少一个双键的具有2至10个碳原子的直链或支链 烃的二价基团。亚烯基的代表性实例包括，但不限于，-CH = CH-、-CH = CH2CH2-和-CH = C(CH3) CH2-O本文所用的术语“链烯氧基”是指经由氧原子附加到母体分子部分上的如本文定 义的链烯基。链烯氧基的代表性实例包括，但不限于，烯丙氧基、2- 丁烯氧基和3- 丁烯氧基。本文所用的术语“烷氧基”是指经由氧原子附加到母体分子部分上的如本文定义 的烷基。烷氧基的代表性实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、 叔丁氧基、戊氧基和己氧基。本文所用的术语“烷氧基烷氧基”是指经由如本文定义的另一烷氧基附加到母体 分子部分上的如本文定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性实例包括，但不限于，叔丁氧基
甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。本文所用的术语“烷氧基烷氧基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分 子部分上的如本文定义的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的代表性实例包括，但不限于， 叔丁氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和2-(2_甲氧基乙氧
基)乙基。本文所用的术语“烷氧基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分 上的如本文定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括，但不限于，叔丁氧基甲基、2-乙
氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。本文所用的术语“烷氧基羰基”是指经由如本文定义的羰基附加到母体分子部分 上的如本文定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括，但不限于，甲氧基羰基、乙氧基 羰基和叔丁氧基羰基。本文所用的术语“烷氧基羰基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子 部分上的如本文定义的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性实例包括，但不限于，3-甲氧 基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。本文所用的术语“烷氧基磺酰基”是指经由如本文定义的磺酰基附加到母体分子 部分上的如本文定义的烷氧基。烷氧基磺酰基的代表性实例包括，但不限于，甲氧基磺酰
基、乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。本文所用的术语“烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表 性实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2_ 二甲基戊基、2，3_ 二甲基戊基、正庚基、正辛 基、正壬基和正癸基。本文所用的术语“烷基氨基”是指经由-N(H)-基团附加到母体分子部分上的如本 文定义的烷基。烷基氨基的代表性实例包括，但不限于甲基氨基、环丙基氨基和叔丁基氨基。本文所用的术语“烷基羰基”是指经由如本文定义的羰基附加到母体分子部分 上的如本文定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括，但不限于，乙酰基、1-氧代丙基、2， 2- 二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。本文所用的术语“烷基羰基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部 分上的如本文定义的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性实例包括，但不限于，2-氧代丙基、 3，3- 二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代戊基。本文所用的术语“烷基羰氧基”是指经由氧原子附加到母体分子部分上的如本文 定义的烷基羰基。烷基羰氧基的代表性实例包括，但不限于，乙酰氧基、乙基羰氧基和叔丁
基羰氧基。本文所用的术语“烷基羰氧基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子 部分上的如本文定义的烷基羰氧基。烷基羰氧基烷基的代表性实例包括，但不限于，乙酰氧 基甲基、乙酰氧基乙基和新戊酰氧基甲基。术语“亚烷基”具有1至10个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烷基的代 表性实例包括，但不限于，-CH2-, -CH(CH3) _、-C(CH3)2_、-CH2CH2-,-CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2 -和-CH2CH(CH3) CH2-。本文所用的术语“烷基亚磺酰基”是指经由如本文定义的亚磺酰基附加到母体分 子部分上的如本文定义的烷基。烷基亚磺酰基的代表性实例包括，但不限于，甲基亚磺酰基 和乙基亚磺酰基。本文所用的术语“烷基亚磺酰基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分 子部分上的如本文定义的烷基亚磺酰基。烷基亚磺酰基烷基的代表性实例包括，但不限于， 甲基亚磺酰基甲基和乙基亚磺酰基甲基。本文所用的术语“烷基磺酰基”是指经由如本文定义的磺酰基附加到母体分子部 分上的如本文定义的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包括，但不限于，甲基磺酰基和乙基磺酰基。本文所用的术语“烷基磺酰基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子 部分上的如本文定义的烷基磺酰基。烷基磺酰基烷基的代表性实例包括，但不限于，甲基磺 酰基甲基和乙基磺酰基甲基。本文所用的术语“烷硫基”是指经由硫原子附加到母体分子部分上的如本文定义 的烷基。烷硫基的代表性实例包括，但不限于，甲硫基、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。本文所用的术语“烷硫基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分 上的如本文定义的烷硫基基团。烷硫基烷基的代表性实例包括，但不限于，甲硫基甲基和 2_(乙硫基)乙基。本文所用的术语“炔基”是指含有2至10个碳原子并含有至少一个碳_碳三键的 直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2_戊炔基和1-丁炔基。术语“亚炔基”是指衍生自含有至少一个三键的具有2至10个碳原子的直链或 支链烃的二价基团。亚炔基的代表性实例包括，但不限于，-C ^ C-、-CH2C ^ C-、-CH(CH3) CH2C = C-、-C = CCH2-和-C = CCH(CH3) CH2- 本文所用的术语“炔氧基”是指经由氧原子附加到母体分子部分上的如本文定义 的炔基。炔氧基的代表性实例包括，但不限于，2-丙炔氧基和2-丁炔氧基。本文所用的术语“芳基”是指苯基、双环芳基或三环芳基。该双环芳基是萘基、稠 合到环烷基上的苯基或稠合到环烯基上的苯基。双环芳基的代表性实例包括，但不限于，二 氢化茚基、茚基、萘基、二氢化萘基和四氢化萘基。该三环芳基是蒽或菲，或稠合到环烷基上 的双环芳基或稠合到环烯基上的双环芳基或稠合到苯基上的双环芳基。三环芳基环的代表 性实例包括，但不限于，奧基、二氢化蒽基、芴基和四氢化菲基。本发明的芳基能够被1、2、3、4或5个独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基 烷基、烷基羰氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷硫 基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、商素、商代烷 基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NZ7Z8和(NZ9Zltl)羰基的取代基取代。本文所用的术语“芳基烷氧基”是指经由如本文定义的烷氧基附加到母体分子 部分上的如本文定义的芳基。芳基烷氧基的代表性实例包括，但不限于，2-苯基乙氧基、
3-萘-2-基丙氧基和5-苯基戊氧基。本文所用的术语“芳基烷氧基羰基”是指经由如本文定义的羰基附加到母体分子 部分上的如本文定义的芳基烷氧基。芳基烷氧基羰基的代表性实例包括，但不限于，苄氧基 羰基和萘-2-基甲氧基羰基。本文所用的术语“芳基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上 的如本文定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括，但不限于，苄基、2-苯基乙基、3-苯基 丙基和2-萘-2-基乙基。本文所用的术语“芳基烷硫基”是指经由硫原子附加到母体分子部分上的如本文 定义的芳基烷基。芳基烷硫基的代表性实例包括，但不限于，2-苯基乙硫基、3-萘-2-基丙 硫基和5-苯基戊硫基。本文所用的术语“芳基羰基”是指经由如本文定义的羰基附加到母体分子部分上 的如本文定义的芳基。芳基羰基的代表性实例包括，但不限于，苯甲酰基和萘甲酰基。本文所用的术语“芳氧基”是指经由氧原子附加到母体分子部分上的如本文定义 的芳基。芳氧基的代表性实例包括，但不限于，苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、
4-甲基苯氧基和3，5-二甲氧基苯氧基。本文所用的术语“芳氧基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部 分上的如本文定义的芳氧基。芳氧基烷基的代表性实例包括，但不限于，2-苯氧基乙基、 3-萘-2-氧基丙基和3-溴苯氧基甲基。本文所用的术语“芳硫基”是指经由硫原子附加到母体分子部分上的如本文定义 的芳基。芳硫基的代表性实例包括，但不限于，苯硫基(phenylthio)和2_萘硫基。本文所用的术语“芳硫基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分
16上的如本文定义的芳硫基基团。芳硫基烷基的代表性实例包括，但不限于，苯硫基甲基、
2-萘-2-基硫代乙基和5-苯硫基甲基。 本文所用的术语“叠氮基”是指-N3基团。
本文所用的术语“羰基”是指-C (0) _基团。本文所用的术语“羧基”是指-CO2H基团。本文所用的术语“羧基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上 的如本文定义的羧基。羧基烷基的代表性实例包括，但不限于，羧基甲基、2-羧基乙基和
3-羧基丙基。本文所用的术语“氰基”是指-CN基团。本文所用的术语“氰基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上 的如本文定义的氰基。氰基烷基的代表性实例包括，但不限于，氰基甲基、2-氰基乙基和
3-氰基丙基。本文所用的术语“环烯基”是指含有3至8个碳并含有至少一个通过除去两个氢 而形成的碳_碳双键的环烃。环烯基的代表性实例包括，但不限于，2-环己烯-1-基、3-环 己烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基和3-环戊烯-1-基。本文所用的术语“环烷基”是指单环、双环或三环体系。单环体系以含有3至8个 碳原子的饱和环烃基团为例。单环体系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚 基和环辛基。双环体系以桥连的单环体系为例，其中该单环的两个相邻或非相邻碳原子通 过具有1至3个另外的碳原子的亚烷基桥连接。双环体系的代表性实例包括，但不限于，双 环[3. 1. 1]庚烷、双环[2. 2. 1]庚烷、双环[2. 2. 2]辛烷、双环[3. 2. 2]壬烷、双环[3. 3. 1] 壬烷和双环[4. 2. 1]壬烷。三环体系以其中双环的两个非相邻碳原子通过键结或具有1至 3个碳原子的亚烷基桥连接的双环体系为例。三环体系的代表性实例包括，但不限于，三环 [3. 3. 1. O3'7]壬烷和三环[3. 3. 1. I3'7]癸烷(金刚烷)。本发明的环烷基任选被1、2、3、4或5个选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧 基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷基磺酰基、烷硫基、烷 硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、商代烷氧基、商代烷基、商素、羟基、羟基烷基、巯基、氧 代、-NZ7Z8和(NZ9Zltl)羰基的取代基取代。本文所用的术语“环烷基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分 上的如本文定义的环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括，但不限于，环丙基甲基、2-环丁 基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和4-环庚基丁基。本文所用的术语“环烷基羰基”是指经由如本文定义的羰基附加到母体分子部分 上的如本文定义的环烷基。环烷基羰基的代表性实例包括，但不限于，环丙基羰基、2-环丁 基羰基和环己基羰基。本文所用的术语“环烷氧基”是指经由如本文定义的氧原子附加到母体分子部分 上的如本文定义的环烷基。环烷氧基的代表性实例包括，但不限于，环丙氧基、环丁氧基、环 戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。本文所用的术语“环烷硫基”是指经由如本文定义的硫原子附加到母体分子部分 上的如本文定义的环烷基。环烷硫基的代表性实例包括，但不限于，环丙硫基、环丁硫基、环 戊硫基、环己硫基、环庚硫基和环辛硫基。
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本文所用的术语“亚乙二氧基”是指-O(CH2)2O-基团，其中该亚乙二氧基的氧原子 经由一个碳原子连接到母体分子部分上，从而形成5元环，或该亚乙二氧基的氧原子经由 两个相邻的碳原子连接到母体分子部分上，从而形成6元环。本文所用的术语“甲酰基”是指-C (0) H基团。本文所用的术语“甲酰基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分 上的如本文定义的甲酰基。甲酰基烷基的代表性实例包括，但不限于，甲酰基甲基和2-甲
酰基乙基。本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指-Cl、-Br、-I或-F。本文所用的术语“卤代烷氧基”是指经由如本文定义的烷氧基附加到母体分子部 分上的至少一个如本文定义的卤素。卤代烷氧基的代表性实例包括，但不限于，氯甲氧基、
2-氯乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。本文所用的术语“卤代烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上 的至少一个如本文定义的卤素。卤代烷基的代表性实例包括，但不限于，氯甲基、2-氟乙基、 三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。本文所用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是含有至 少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元环。5元环含有两个双键，且6元环含有三个双 键。5或6元杂芳基经由杂芳基内所含的任何碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分 子部分上，只要保持适当化合价。单环杂芳基的代表性实例包括，但不限于，呋喃基、咪唑 基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯 基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。该双环杂芳基由稠合到苯基上的 单环杂芳基、或稠合到环烷基上的单环杂芳基、或稠合到环烯基上的单环杂芳基、或稠合到 单环杂芳基上的单环杂芳基构成。该双环杂芳基经由该双环杂芳基内所含的任何碳原子 或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分上，只要保持适当化合价。双环杂芳基的代表 性实例包括，但不限于，吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁二唑基、苯并异噁唑、苯 并异噻唑、苯并噁唑、1，3_苯并噻唑基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、噌啉基、呋喃并吡 啶、喷哚基、喷唑基、异苯并呋喃、异吲哚基、异喹啉基、1，5-二氮杂萘基、噁唑并吡啶、喹啉 基、喹喔啉基和噻吩并吡啶基。本发明的杂芳基任选被1、2、3或4个独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、 烷基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、商代烷氧 基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NZ7Z8和(NZ9Zlt1)羰基的取代基取代。被羟 基取代的本发明的杂芳基可作为互变异构体存在。本发明的杂芳基涵盖所有互变异构体， 包括非芳族互变异构体。本文所用的术语“杂芳基烷氧基”是指经由如本文定义的烷氧基附加到母体分子 部分上的如本文定义的杂芳基。杂芳基烷氧基的代表性实例包括，但不限于，呋喃-3-基甲 氧基、IH-咪唑-2-基甲氧基、IH-咪唑-4-基甲氧基、1-(吡啶-4-基)乙氧基、吡啶-3-基 甲氧基、6-氯吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧 基、(6_(氰基)吡啶-3-基)甲氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲氧基、(5-(氰基)吡 啶-2-基)甲氧基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲氧基、嘧啶-5-基甲氧基、2-(嘧啶-2-基)
18丙氧基、噻吩-2-基甲氧基和噻吩-3-基甲氧基。本文所用的术语“杂芳基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分 上的如本文定义的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括，但不限于，呋喃-3-基甲基、 IH-咪唑-2-基甲基、IH-咪唑-4-基甲基、1-(吡啶-4-基)乙基、批啶-3-基甲基、6-氯 吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(6-(氰基)吡 啶-3-基)甲基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲基、(2-(氯) 吡啶-4-基)甲基、嘧啶-5-基甲基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基和噻吩-3-基 甲基。本文所用的术语“杂芳基烷基羰基”是指经由如本文定义的羰基附加到母体分子 部分上的如本文定义的杂芳基烷基。本文所用的术语“杂芳基烷硫基”是指经由硫原子附加到母体分子部分上的如本 文定义的杂芳基烷基。杂芳基烷硫基的代表性实例包括，但不限于，呋喃-3-基甲硫基、 IH-咪唑-2-基甲硫基、IH-咪唑-4-基甲硫基、吡啶-3-基甲硫基、6-氯吡啶-3-基甲硫 基、吡啶-4-基甲硫基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲硫基、(6-(氰基)吡啶-3-基) 甲硫基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲硫基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲硫基、(2-(氯)吡 啶-4-基)甲硫基、嘧啶-5-基甲硫基、2-(嘧啶-2-基)丙硫基、噻吩-2-基甲硫基和噻 吩-3-基甲硫基。本文所用的术语“杂芳基羰基”是指经由如本文定义的羰基附加到母体分子部 分上的如本文定义的杂芳基。杂芳基羰基的代表性实例包括，但不限于，呋喃-3-基羰 基、IH-咪唑-2-基羰基、IH-咪唑-4-基羰基、吡啶-3-基羰基、6-氯吡啶-3-基羰基、吡 啶-4-基羰基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)羰基、(6-(氰基)吡啶-3-基)羰基、(2-(氰 基)吡啶-4-基)羰基、(5-(氰基)吡啶-2-基)羰基、(2-(氯)吡啶-4-基)羰基、嘧 啶-5-基羰基、嘧啶-2-基羰基、噻吩-2-基羰基和噻吩-3-基羰基。本文所用的术语“杂芳氧基”是指经由氧原子附加到母体分子部分上的如本文定 义的杂芳基。杂芳氧基的代表性实例包括，但不限于，呋喃-3-基氧基、IH-咪唑-2-基氧基、 IH-咪唑-4-基氧基、吡啶-3-基氧基、6-氯吡啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基、(6-(三氟 甲基)吡啶-3-基)氧基、(6-(氰基)吡啶-3-基)氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)氧基、 (5_(氰基)吡啶-2-基)氧基、(2-(氯)吡啶-4-基)氧基、嘧啶-5-基氧基、嘧啶-2-基 氧基、噻吩-2-基氧基和噻吩-3-基氧基。本文所用的术语“杂芳氧基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部 分上的如本文定义的杂芳氧基。杂芳氧基烷基的代表性实例包括，但不限于，吡啶-3-基氧 基甲基和2-喹啉-3-基氧基乙基。本文所用的术语“杂芳硫基”是指经由硫原子附加到母体分子部分上的如本文定 义的杂芳基。杂芳硫基的代表性实例包括，但不限于，吡啶-3-基硫基和喹啉-3-基硫基。本文所用的术语“杂芳硫基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部 分上的如本文定义的杂芳硫基。杂芳硫基烷基的代表性实例包括，但不限于，吡啶-3-基硫 代甲基和2-喹啉-3-基硫代乙基。本文所用的术语“杂环，，或“杂环状，，是指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环 杂环是含有至少一个独立地选自0、N和S的杂原子的3、4、5、6或7元环。3或4元环含有
191个选自0、N和S的杂原子。5元环含有0或1个双键和1、2或3个选自0、N和S的杂原 子。6或7元环含有0、1或2个双键和1、2或3个选自0、N和S的杂原子。该单环杂环经 由该单环杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分上。单环杂环的代表 性实例包括，但不限于，氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、吖丙啶基、氮杂环庚烷基 (diazepanyl) ,1,3- 二氧杂环己烷基、1，3_ 二氧戊环基、1，3_ 二硫戊环基、1，3_ 二噻烷基、 咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉 基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉 基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫 代吗啉基、1，1_ 二氧(dioxido)硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和trithianyl。该 双环杂环是稠合到苯基上的5或6元单环杂环，或稠合到环烷基上的5或6元单环杂环，或 稠合到环烯基上的5或6元单环杂环，或稠合到单环杂环上的5或6元单环杂环。该双环 杂环经由该双环杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分上。双环杂环 的代表性实例包括，但不限于，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，3-苯并dithiolyl、2，3-二 氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、2，3- 二氢-1-苯并呋喃基、2，3- 二 氢-1-苯并噻吩基、苯并吡喃基和1，2，3，4_四氢喹啉基。该三环杂环是稠合到苯基上的双 环杂环、或稠合到环烷基上的双环杂环、或稠合到环烯基上的双环杂环、或稠合到单环杂环 上的双环杂环。该三环杂环经由该三环杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体 分子部分上。三环杂环的代表性实例包括，但不限于，2，3，4，4a，9，9a-六氢-IH-咔唑基、 5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并[b，d]呋喃基和5a，6，7，8，9，9a_六氢二苯并[b，d]噻吩基。本发明的杂环任选被1、2、3或4个独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷 氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷 基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、商代烷氧 基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、氧代、-NZ7Z8和(NZ9Zlt1)羰基的取代基取代。本文所用的术语“杂环烷氧基”是指经由如本文定义的烷氧基附加到母体分子部 分上的如本文定义的杂环基团。杂环烷氧基的代表性实例包括，但不限于，2-吡啶-3-基乙 氧基、3-喹啉-3-基丙氧基和5-吡啶-4-基戊氧基。本文所用的术语“杂环烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上 的如本文定义的杂环。杂环烷基的代表性实例包括，但不限于，哌啶-4-基甲基、哌嗪-1-基 甲基、3-甲基-1-吡咯烷-1-基丁基、(1R)_3-甲基-1-吡咯烷-1-基丁基、(lS)-3-甲 基-1-吡咯烷-1-基丁基。本文所用的术语“杂环烷基羰基”是指经由如本文定义的羰基附加到母体分子部 分上的如本文定义的杂环烷基。杂环烷基羰基的代表性实例包括，但不限于，哌啶-4-基甲 基羰基、哌嗪-1-基甲基羰基、3-甲基-1-吡咯烷-1-基丁基羰基、(1R)_3-甲基-1-吡咯 烷-1-基丁基羰基、(IS) -3-甲基-1-吡咯烷-1-基丁基羰基。本文所用的术语“杂环烷硫基”是指经由硫原子附加到母体分子部分上的杂环烷 基。杂环烷硫基的代表性实例包括，但不限于，2-吡啶-3-基乙硫基、3-喹啉-3-基丙硫基 和5-吡啶-4-基戊硫基。本文所用的术语“杂环羰基”是指经由如本文定义的羰基附加到母体分子部分上 的杂环。
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本文所用的术语“杂环羰基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部 分上的杂环羰基。本文所用的术语“杂环氧基”是指经由氧原子附加到母体分子部分上的如本文定 义的杂环基团。杂环氧基的代表性实例包括，但不限于，吡啶-3-基氧基和喹啉-3-基氧基。本文所用的术语“杂环氧基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部 分上的杂环氧基。杂环氧基烷基的代表性实例包括，但不限于，吡啶-3-基氧基甲基和2-喹 啉-3-基氧基乙基。本文所用的术语“杂环硫基”是指经由硫原子附加到母体分子部分上的如本文定 义的杂环基团。杂环硫基的代表性实例包括，但不限于，吡啶-3-基硫基和喹啉-3-基硫基。本文所用的术语“杂环硫代烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子 部分上的如本文定义的杂环硫基基团。杂环硫代烷基的代表性实例包括，但不限于，吡 啶-3-基硫代甲基和2-喹啉-3-基硫代乙基。本文所用的术语“羟基”是指-OH基团。本文所用的术语“羟烷基”是指至少一个如本文定义的羟基经由如本文定义的烷 基附加到母体分子部分上。羟烷基的代表性实例包括，但不限于，羟甲基、2-羟乙基、3-羟 丙基、2，3- 二羟基戊基和2-乙基-4-羟庚基。术语“羟基_保护基”或“0-保护基”是指保护羟基以免在合成程序过程中发生 不合意的反应的取代基。羟基-保护基的实例包括，但不限于，取代甲基醚，例如，甲氧基甲 基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、苄基和三苯基 甲基；四氢吡喃基醚；取代乙基醚，例如，2，2，2-三氯乙基和叔丁基；甲硅烷基醚，例如，三 乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；环状缩 醛和缩酮，例如，亚甲基缩醛、丙酮化合物和亚苄基缩醛；环状原酸酯，例如，甲氧基亚甲基； 环状碳酸酯；和环状硼酸酯。在 T.W.Greene 和 P. G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第 3 版，John Wiley & Sons, New York(1999)中公开了常用的羟基-保护基。本文所用的术语“低碳链烯基”是如本文定义的链烯基的子集，并且是指含有2至 4个碳原子的链烯基。低碳链烯基的实例是乙烯基、丙烯基和丁烯基。本文所用的术语“低碳烷氧基”是如本文定义的烷氧基的子集，并且是指经由如本 文定义的氧原子附加到母体分子部分上的如本文定义的低碳烷基。低碳烷氧基的代表性实 例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。本文所用的术语“低碳烷基”是如本文定义的烷基的子集，并且是指含有1至4个 碳原子的直链或支链烃基。低碳烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基和叔丁基。本文所用的术语“低碳烷硫基”是烷硫基的子集，是指经由硫原子附加到母体分子 部分上的如本文定义的低碳烷基。低碳烷硫基的代表性实例包括，但不限于，甲硫基、乙硫 基和叔丁硫基。本文所用的术语“低碳炔基”是如本文定义的炔基的子集，并且是指含有2至4个 碳原子的炔基。低碳炔基的实例是乙炔基、丙炔基，和丁炔基。本文所用的术语“低碳卤代烷氧基”是如本文定义的卤代烷氧基的子集，并且是指 含有1至4个碳原子的直链或支链卤代烷氧基。低碳卤代烷氧基的代表性实例包括，但不限于，三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氯甲氧基、氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文所用的术语“低碳卤代烷基”是如本文定义的卤代烷基的子集，并且是指含有 1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基。低碳卤代烷基的代表性实例包括，但不限于，三氟 甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟甲基和五氟乙基。本文所用的术语“巯基”是指-SH基团。本文所用的术语“巯基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上 的如本文定义的巯基。巯基烷基的代表性实例包括，但不限于，2-巯基乙基和3-巯基丙基。本文所用的术语“亚甲二氧基”是指-OCH2O-基团，其中该亚甲二氧基的氧原子经 由两个相邻的碳原子连接到母体分子部分上。本文所用的术语“氮保护基”是指用于保护氨基以免在合成程序过程中发生不合 意的反应的那些基团。优选的氮保护基是乙酰基、苯甲酰基、苄基、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰 基、苯基磺酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基乙酰基、三氟乙酰基和三苯基甲基(trityl)。本文所用的术语“硝基”是指-NO2基团。本文所用的术语“NZ7Z8”是指经由氮原子附加到母体分子部分上的两个基团Z7 和Z8。Z7和Z8各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、甲酰基和 (NZ11Z12)羰基。在本发明中的某些情况中，Z7和Z8与和它们相连的氮原子一起形成杂环。 NZ7Z8的代表性实例包括，但不限于，氨基、甲基氨基、乙酰基氨基、乙酰基甲基氨基、苯基氨 基、苄基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。本文所用的术语“NZ9Z1(i”是指经由氮原子附加到母体分子部分上的两个基团Z9和 Z100 Z9和Zltl各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳基烷基。NZ9Zltl的代表性实例包括，但不限 于，氨基、甲基氨基、苯基氨基和苄基氨基。本文所用的术语“NZ"Z12”是指经由氮原子附加到母体分子部分上的两个基团Z11 和Z12。Z11和Z12各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳基烷基。NZ11Z12的代表性实例包括，但 不限于，氨基、甲基氨基、苯基氨基和苄基氨基。本文所用的术语“ (NZ9Z10)羰基”是指经由如本文定义的羰基附加到母体分子部分 上的如本文定义的NZ9Zltl基团。(NZ9Zlt1)羰基的代表性实例包括，但不限于，氨基羰基、(甲 基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。本文所用的术语“氧代”是指=0部分。本文所用的术语“亚磺酰基”是指-S (0) _基团。本文所用的术语“磺酰基”是指-SO2-基团。本文所用的术语“互变异构体”是指质子从化合物的一个原子移向同一化合物的 另一原子，其中两种或更多种结构上不同的化合物彼此平衡。本发明的化合物本发明的化合物可具有如发明概述中所述的式(I)。在一个实施方案中，本发明的化合物可具有式(I)，其中X是-CR3R4-(CH2) ^CR5R6-CR7(CH3)2 ；Y1和Y2各自是氢或一起构成亚甲基；Y3和Y4各自是氢或一起构成亚甲 基；Z1是氟、羟基或羟甲基；Z2是氟或羟基；R3和R4独立地为氢或烷氧基；R5和R6独立地为 氢或烷基；R7是氢、烷氧基或羟基；且m是1或2。在另一实施方案中，本发明的化合物可具有式(I)，其中X是-CH2OC(O)R2 ；Y1和Y2各自是氢；Y3和Y4 —起构成亚甲基；Z1是羟基；Z2是羟基；且R2是烷基、烷基氨基、烷基羰氧 基烷基或羟烷基。在另一实施方案中，本发明的化合物能够具有式(I)，其中X是-CH2OR1 ；Y1和Y2各 自是氢；Y3和Y4 —起构成亚甲基；Z1是羟基；Z2是羟基；且R1是氢、烷基或芳基。在另一实施方案中，本发明的化合物可具有式(I)，其中X是-OR8 ；Y1和Y2各自是 氢；Y3和Y4 —起构成亚甲基；Z1是羟基；Z2是羟基；且R8是-CH2CH2C (CH3) 20H。在另一实施方案中，本发明的化合物可具有式(I)，其中X是-OR8 ；Y1和Y2各自是 氢；Y3和Y4 —起构成亚甲基；Z1是羟甲基；Z2是羟基；且R8是-CH2CH2C (CH3) 20H。被视为本发明的一部分的具体实施方案包括，但不限于式(I)的化合物或其盐或 前药，例如新戊酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17β)-l，3-二羟基-2-亚甲基-9，10-裂环雌-5， 7- 二烯-(secoestra-5, 7—dien-) 17-基]丙基酉旨；(1R, 3R，7E，17 β )-17-[ (IS) _2_羟基 甲基乙基]_2_ 亚甲基 _9，10-裂环雌 _5， 7-二烯-1，3-二醇；新戊酸(2R)-2-[(lR，3R，7E，17β)-l，3-二羟基-2-亚甲基-9，10-裂环雌-5， 7-二烯-17-基]丙基酯；2，2- 二甲基丁酸(2S) -2" [ (1R，3R，7E，17 β ) _1，3_ 二羟基 _2_ 亚甲基-9，10-裂环 雌-5，7-二烯-17-基]丙基酯；叔丁基氨基甲酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17β)-l，3-二羟基-2-亚甲基-9，10-裂环 雌-5，7-二烯-17-基]丙基酯；2-(乙酰氧基)-2-甲基丙酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17i3)_l，3-二羟基-2-亚甲 基-9，10-裂环雌-5，7- 二烯-17-基]丙基酯；(1R, 3R, 7E) _2_ 亚甲基 _17_ [ (1R，4S) -I，4，5_ 三甲基己基]_9，10-裂环雌 _5， 7- 二烯-(secoestra-5, 7-diene-) 1, 3_ 二酉享；(lR，3R，7E，17i3)-17-[(lS)-l_(3-羟基-3-甲基丁氧基)乙基]_2_ 亚甲基 _9， 10-裂环雌-5，7-二烯-1，3-二醇；(1R，3R，7E)-17-[(1R，4S)-1，4，5-三甲基己基]-9，10-裂环雌-5，7- 二烯-1， 3- 二醇；(lS，3R，5Z，7E，24R)-22，25- 二 甲氧基-9，10-裂环麦角-5，7，10-三 烯-(secoergosta-5, 7, lO-triene-) 1, 3_ 二酉享；(lR，3R，7E，17β)-17-[(lS，4R)-2，5-二甲氧基-l，4，5-三甲基己基]-9，10-裂环 雌-5，7-二烯-1，3-二醇；(1R, 3R, 7E, 17 β ) _2_ 亚甲基-17-[ (IS) 甲基 _2_ 苯氧基乙基]_9，10-裂环 雌-5，7-二烯-1，3-二醇；(lR，3S，5Z，7E，17β)-3-氟-17-[(lR)-5-羟基-l，5-二甲基己基]-2-亚甲基-9， 10-裂环雌-5，7-二烯-1-醇；2-羟基-2-甲基丙酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17β)-l，3-二羟基-2-亚甲基-9， 10-裂环雌-5，7- 二烯-17-基]丙基酯；(1R, 3R, 7Ε, 17 β )-17- [ (1R, 4R) ~5~ 羟基 _1，4，5_ 三甲基己基]_9，10-裂环雌 _5，7-二烯-1，3-二醇；(1R, 3R，5E，7E，17 β )-17- [ (IR) _5_ 羟基 _1，5_ 二甲基己基]_3_ (羟甲基)_2_ 亚 甲基_9，10-裂环雌-5，7- 二烯-1-醇；(lR，3R，5E，7E，17i3)-3_(羟甲基)-17-[(lS)-l_(3-羟基-3-甲基丁氧基)乙 基]-2-亚甲基-9，10-裂环雌-5,7- 二烯-1-醇；和(1R，3S，5E，7E，17 β ) _3_ 氟-17-[ (IR) _5_羟基 _1，5_ 二甲基己基]_2_亚甲基 _9， 10-裂环雌-5，7- 二烯-1-醇。本发明的化合物可作为立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。这些立体 异构体根据手性元素周围的取代基的构型而为“R”或“S”。本文所用的术语“R”和“S”是 如 IUPAC 1974Recommendations for Section Ε, Fundamental Stereochemistry, Pure App 1. Chem.，1976,45 13-30中定义的构型。本发明涉及各种立体异构体及其混合物，并特 别包括在本发明的范围内。立体异构体包括对映体和非对映体，以及对映体或非对映体的 混合物。本发明的化合物的各立体异构体可以由含有不对称或手性中心的市售原材料合成 制备或通过制备外消旋混合物随后如本领域普通技术人员公知的那样拆分来制备。这些拆 分方法的实例是(1)如 Furniss、Hannaford、Smith 和 Tatchell，“ Vogel' s Textbook of Practical Organic Chemistry"，第 5 片反(1989),Longman Scientific & Technical， Essex CM202JE, England中所述，使对映体混合物附着到手性助剂上，通过重结晶或色谱法 分离所得非对映体的混合物，和任选从该助剂上释放旋光纯的产物，或(2)在手性色谱柱 上直接分离旋光对映体的混合物，或(3)分馏重结晶法。因此，在本发明的另一实施方案中，涉及制造(lR,3aR,4S,7aR)-l-[(lR)-2-^ 基-1-甲基乙基]-7a_甲基八氢-IH-茚-4-酚的方法，包括(a)使维生素D2与臭氧在甲醇和吡啶中在大约-70°C反应以提供(2S)_2_[(1R， 3aR, 7aR) -7a-甲基_4_氧代八氢-IH-茚基]丙醛；(b)使(2S) -2- [ (1R，3aR, 7aR) -7a-甲基 _4_ 氧代八氢-IH-茚 基]丙醛与大 约0. 05至0. 30当量的选自吡咯烷或哌啶的碱在选自叔丁基甲醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸异 丙酯、乙酸乙酯、甲苯或甲醇的溶剂中在等于或约等于环境温度下在惰性气氛下反应大约 10至24小时；在继续搅拌大约另外24至120小时的情况下添加大约另外0. 1当量的该碱 提供(2R) -2- [ (1R，3aR, 7aR) -7a-甲基-4-氧代八氢-IH-茚 基]丙醛和(2S) -2- [ (1R， 3aR, 7aR) -7a-甲基_4_氧代八氢_1Η_茚-1-基]丙醛的比率为大约1 1至2 1的混 合物；(c)使(2R)-2-[(lR，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代八氢-IH-茚-1-基]丙醛和 (2S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-甲基-4-氧代八氢-IH-茚-1-基]丙醛的混合物与硼氢化 钠在叔丁基甲醚或乙腈和选自甲醇、乙醇和正丙醇的质子溶剂的混合物中在大约0至15°C 反应，随后经大约0. 5至3小时逐渐升温至室温以提供(lR，3aR，4S，7aR)-l-[(lR)-2-羟 基-1-甲基乙基]-7a-甲基八氢-IH-茚-4-酚和(11 ，3&1 ，45，7&10-1-[(15)-2-羟基-1-甲 基乙基]-7a-甲基八氢-IH-茚-4-酚的比率为大约1 1至2 1的混合物；通过色谱提 纯法提高(R)-异构体的比率；和(d)使(lR，3aR，4S，7aR)-l-[(lR)-2-羟基 甲基乙基]-7a-甲基八 氢-IH-茚-4-酚和(lR，3aR，4S，7aR)-l-[(lS)-2-羟基-1-甲基乙基]_7a_ 甲基八
24氢-IH-茚-4-酚的混合物与1至3摩尔当量的乙酸乙烯酯和15至300重量％的选自脂 肪酶AK或脂肪酶PS的酶在选自叔丁基甲醚、乙腈、甲苯或乙酸异丙酯的溶剂中在大约 5至50°C反应大约4至7小时和在0至15°C反应大约2至15小时以提供(lR，3aR，4S， 7aR)-1-[ (IR) -2-羟基-1-甲基乙基]-7a-甲基八氢-IH-茚-4-酚和不想要的乙酸酯形式 的异构体，将它们色谱分离。本发明的另一实施方案因此涉及使式(II)的A-环氧化膦偶联到式(III)的C/ D-环酮上的方法，包括(a)在甲苯中混合式(II)的A-环氧化膦与大约1.4当量的式(III)的C/D-环 酮，并随后蒸发挥发物；该过程重复第二次；其中Y1和Y2各自是氢或一起构成亚甲基；Y3和 Y4各自是氢或一起构成亚甲基；Z5是氟、-0-(羟基保护基)或-CH2O-(羟基保护基)；Z4是 氟或-0-(羟基保护基)；X1 是-CH2OR^-CH2OC (0) R2^-CR3R4- (CH2) m-CR5R6-CR7a (CH3) 2 或 OR8a ； R1是氢、烷基或芳基；R2是烷基、烷基氨基、烷基羰氧基烷基或羟烷基；R3和R4独立地为氢或 烷氧基，条件是两者不都是烷氧基；R5和R6独立地为氢或烷基；R7a是氢、烷氧基、羟基或被 保护的羟基；R8a 是-CH2CH2C (CH3)2OH 或-CH2CH2C (CH3)2OSi (CH3) 3 ；且 m 是 1、2 或 3， (b)在大约-80至-65°c将式(II)的A-环氧化膦和式(III)的C/D-环酮的混合 物溶解在四氢呋喃中；(c)在继续搅拌15至30分钟的情况下缓慢添加碱，如双(三甲基甲硅烷基)氨基 化锂，随后升温至大约-10至10°C并在此温度再搅拌大约15至30分钟以提供式(IV)的化合物。 本发明的另一实施方案因此涉及可用于制备式(I)的化合物的式(V)的化合物， 其中严和俨各自是氢；Y3和Y4各自是氢或一起构成亚甲基；Z3是氟、羟基、羟甲基、-o-(羟 基保护基)或-CH20-(羟基保护基)；且Z4是氟、羟基或-0-(羟基保护基)。优选的羟基 保护基选自叔丁基(二甲基)甲硅烷基和叔丁基(二苯基)甲硅烷基。
(V)被视为本发明的一部分的具体实施方案包括，但不限于，式(V)的化合物，例如(3R，5R)-3_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} _5_ {[叔丁基(二苯基)甲硅 烷基]氧基}-4_亚甲基环己酮；(3R，5R)-3_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_5_({[叔丁基(二甲基)甲硅 烷基]氧基}甲基)-4_亚甲基环己酮；或(3R，5R)-3，5_双{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}_4_亚甲基环己酮本发明的方法本发明的化合物和组合物可用于调节维生素D受体的作用。特别地，本发明的化 合物和组合物可用于治疗或预防受维生素D受体调节的失调症。通常，可通过选择性调节 哺乳动物体内的维生素D受体，优选通过单独或与另一活性剂结合(例如作为治疗方案的 一部分)施用本发明的化合物或组合物来改善这类失调症。此外，本发明涉及治疗或预防受维生素D受体调节的病症、失调症或缺陷的方法， 其中该病症、失调症或缺陷选自骨病、心血管病、甲状旁腺功能亢进、免疫失调、增殖性疾 病、肾病和血栓形成，包括施用治疗合适量的式(I)的化合物，
(I)； 或其可药用盐或前药，其中与X相连的碳能够具有R或S构型；X 是-CH2OR1, -CH2OC(O) R2、-CR3R4-(CH2)m-CR5R6-CR7(CH3)2 或 OR8 ；Y1 和 Y2 各自是氢或一起构 成亚甲基；Y3和Y4各自是氢或一起构成亚甲基；Z1是氟、羟基或羟甲基；Z2是氟或羟基；R1 是氢、烷基或芳基；R2是烷基、烷基氨基、烷基羰氧基烷基或羟烷基；R3和R4独立地为氢或烷氧基，条件是两者不都是烷氧基；R5和R6独立地为氢或烷基；R7是氢、烷氧基或羟基；R8 是-CH2CH2C (CH3) 20H ；且 m 是 1、2 或 3。本发明还涉及治疗或预防受维生素D受体调节的病症或失调症的方法，包括施用 式(I)的化合物的步骤，其中该病症或失调症选自肾病和与慢性肾病相关的继发性甲状旁 腺功能亢进。本发明还涉及治疗或预防受维生素D受体调节的病症或失调症的方法，包括施用 式(I)的化合物的步骤，其中该病症或失调症选自与骨质疏松症、骨软化症和骨营养不良 相关的骨病。本发明还涉及治疗或预防受维生素D受体调节的病症或失调症的方法，包括施用 式(I)的化合物的步骤，其中该病症或失调症选自与血栓形成、肾素-血管紧张素系统、心 肌肥大和高血压相关的心血管病。本发明还涉及治疗或预防受维生素D受体调节的病症或失调症的方法，包括施用 式(I)的化合物的步骤，其中该病症或失调症选自与自体免疫失调、免疫抑制、移植排斥、 关节炎、多发性硬化、牛皮癣、炎性肠病、1型糖尿病和全身性红斑狼疮相关的免疫失调。本发明还涉及治疗或预防受维生素D受体调节的病症或失调症的方法，包括施用 式(I)的化合物的步骤，其中该病症或失调症选自结肠癌、前列腺癌、乳癌、白血病和卡波 西肉瘤。本发明的方法用的化合物，包括但不限于实施例中指定的或以其它方式专门指出 的那些，能够调节维生素D受体并通常具有对维生素D受体的亲合力。作为维生素D受体 活化剂，本发明的化合物能够用于治疗或预防许多维生素D受体介导的疾病或病症。例如，维生素D受体活化剂已表明在降低甲状旁腺激素水平方面发挥显著作用 (Hudson, J. Q. The Annals of Pharmacotherapy, 2006，40，1584—1593)。因此，维生素 D 受体活化剂适用于治疗与慢性肾病相关的病症和失调症。一些维生素D受体活化剂不 会上调肠内维生素D受体，由此限制钙血和高磷血效应和相关的副作用(Slatopolsky， Ε. ；Finch，J. ；Ritter, C. ；Takahashi, F. American Journal of Kidney Disease，1998， 4，S40-S47) ο研究已表明，维生素D受体活化剂疗法减轻肾病的发展(Agarwal，R.； Acharya, M. ；Tian, J. ；Hippensteel, R. L ；Melnick, J. Z. ；Qiu, P. ；Williams, L ；Batlle， D. Kidney International，2005，68，2823-2828 禾口 Schwarz，U. ；Amann, K. ；Orth，S. R.； Simonaviciene，Α. ；Wessels，S. ；Ritz，E.Kidney International，1998，53，1696-1705)。此外，维生素D受体活化剂已表明参与骨骼和矿物质体内平衡。这些受体活 化剂对肠内钙吸收和随后对骨的合成代谢活性是重要的(Hendy，G.N. ； HruSka, K. Α.； Methew, S. ；Goltzman, D. Kidney International，2006，69，218-223)。某些激动剂已表 现出在对甲状旁腺激素抑制的影响减轻的情况下选择性治疗骨病的潜力(Shevde，N.K.； Plum，L. Α. ；Clagett-Dame，Μ. ；Yamamoto, H. ；Pike，J. W. ；DeLuca，H. F. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002,99,13487-13491 ；Uchiyama, Y. ；Higuchi，Y. ；Takeda，S. ；Masaki, Τ.； Shira-Ishi，Α. ；Sato，K. ；Kubodera，N. ；Ikeda，K. ；Ogata，Ε·Bone，2002，4，582—588 禾口 Shiraishi，Α. ；Higashi，S. ；Ohkawa, H. ；Kubodera，N. ；Hirasawa，Τ. ；Ezawa, I. ；Ikeda, K. ；Ogata, Ε.Calcified Tissue International，1999，65，311-316)。维生素D受体活化剂已表明对循环系统的许多方面具有影响。该维生素D受体系统在维持抗血栓形成的体内平衡中发挥重要作用(Aihara，K. ；Azuma, H. ；Akaike, M.； Ikeda, Y. ；Yamashita, M. ；Sudo, T. ；Hayashi, H. ；Yamada, Y. ；Endoh, F. ；F u. j imura, Μ. ；Yoshida, Τ. ；Yamaguchi, H. ；Hashizume, S. ；Kato, Μ. ；Yoshimura, K. ；Yamamoto, Y.； Kato, S. ；Matsumoto, T. J. Biol. Chem.，2004，279，35798-35802)。维生素 D 受体活化剂已 表明改变对凝结而言重要的蛋白质，如血栓调节蛋白、组织因子和纤溶酶原激活物抑制剂1 的表达和活性，从而在动脉粥样硬化病中提供潜在治疗(Beer，Τ. Μ. ；Venner, P.M. ； Ryan, C. W. ；Petrylak, D. P. ；Chatta, G. ；Ruether, J. D. ；Chi, K. N. ；Curd, J. G. ；DeLoughery, T.G.British Journal of Haematology,2006,135, 392-394 禾口 Ohsawa, Μ· ；Koyama, Τ.； Yamamoto,K. ；Hirosawa,S. ；Kamei,S. ；Kamiyama, R. Circulation,2000,102,2867-2872)。 肾素-血管紧张素II系统在血压调节中至关重要，升高的肾素水平造成高血压和心脏肥 大。维生素D受体活化剂直接抑制维生素D受体依赖性机制中的肾素基因转录，从而为此体 系提供控制机制(Li，Y. C. ；Qiao,G. ；Uskokovic,M. ；Xiang,ff. ；Zheng,W. ；Kong, J. Journal of SteroidBiochemistry & Molecular Biology，2004，89-90，397-392)。接受维持性血 液透析的慢性肾病患者常患有心血管并发症，其中由左心室肥大引起的缺血性心脏病是最 突出的。甲状旁腺功能亢进是一项病因，即使用维生素D受体活化剂部分控制也会在不改 变其它血液动力学参数的情况下遏制心肌肥大(Park, C. W. ；Oh, Y. S. ；Shin, Y. S. ；Kim, C. -Μ. ；Kim, Y. -S. ；Kim, S. Y. ；Choi, Ε. J. ；Chang, Y. S. ；Bang, B. K. American Journal of Kidney Diseases,1999，33，73—81)。维生素D受体在免疫系统的大多数细胞类型上表达，特别是在调节T细胞响应方 面。目前，维生素D受体活化剂局部用于治疗牛皮癣。动物模型表明，维生素D受体活化 剂有益于治疗关节炎、自体免疫性糖尿病、实验性变态反应性脑脊髓炎、炎性肠病或全身性 红斑狼疮，表明在人体中的治疗应用的扩展(Adorini，L. Cellular Immunology, 2005, 233, 115-124)。癌症所涉及的许多信号通路受维生素D受体活化剂的影响。尽管有大量的多样 性，但它们在通过基因组和非基因组机制二者介导的多种癌症中主要负责抗增殖、抗血 管生成禾口促分化效应(Deeb，K. K. ；Trump, D. L. Johnson, C. S. Nature Reviews Cancer, 2007，7，684-700)。在前列腺中细胞增殖的调节中，维生素D代谢的角色看起来是重要的 (Lou, Y. -R. ；Qiao, S. ；Talonpoika, R. ； Syvala, H. ；Tuohimaa, P. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology，2004，92，317-3250)。维生素 D 受体活化剂对自 分泌生长因子IL-6和IL-8的抑制和卡波西肉瘤的发展有联系(Masood, R. ；Nagpal, S.； Zheng, Τ. ；Cai，J. ；Tulpule，Α. ；Smith, D. L. ；Gill, P. S. Blood,2000，96，3188-3194)。维 生素D类似物对白血病细胞施加分化作用(James, S. Y. ；Williams, Μ. Α. ；Newland, Α. C.； Colston, K.W.Gen. Pharmac.，1999，32，143—154)。能够改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组 合物和给药模式而言有效实现所需治疗响应的活性化合物的量。所选剂量水平取决于特定 化合物的活性、给药途径、治疗的病症的严重性以及治疗的患者的状况和先前病史。但是， 在本领域技术范围内的是，以比实现所需治疗效果所需的量更低的水平开始该化合物的剂 量并逐渐提高该剂量直至实现所需效果。当用在上述或其它治疗中时，治疗有效量的本发明的化合物之一能够以纯净形式使用，或以可药用盐、酯、酰胺或前药形式使用(当存在这些形式时)。或者，该化合物可作 为含有所述化合物以及一种或多种可药用载体的药物组合物施用。术语“治疗有效量”的 本发明的化合物是指足以在适用于任何医疗治疗的合理的效益/风险比下治疗失调症的 量的该化合物。但是，要理解的是，本发明的化合物和组合物的总日剂量将由主治医师在合 理医疗判断的范围内决定。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包 括治疗的失调症和该失调症的严重程度；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患 者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用具体化合物的给药时间、给药途径和排泄 速率；治疗持续时间；与所用具体化合物结合或同时使用的药物；和医疗领域中公知的类 似因素。例如，在本领域技术范围内的是，以比实现所需治疗效果所需的量更低的水平开始 该化合物的剂量并逐渐提高该剂量直至实现所需效果。施用于人或低等动物的本发明的化合物的总日剂量为大约0. 01微克至大约150 毫克。更优选的剂量可以为大约0.010微克至大约10毫克。如果需要，有效的日剂量可以 分成用于给药的多剂量。因此，单剂量组合物可含有这样的量或其约数以构成日剂量。制备本发明的化合物的方法联系下列合成图式和方法——它们显示了制备该化合物的途径，能够更好地理解 本发明的化合物。图式和其后的实施例的描述中所用的缩写是9-BBN代表9-硼杂双环[3.3. 1] 壬烷；BCA代表双金鸡纳酸(bicinchoninic acid) ；BUN代表血尿素氮；CASMC代表冠状动 脉平滑肌细胞；DAST代表(二乙基氨基)三氟化硫；DIBAL代表二异丁基氢化铝；DMEM代 表Dulbecco改性的Eagle' s最低必需培养基；DTT代表二硫苏糖醇；Et2AlCl代表二乙 基氯化铝；GC代表气相色谱法；HOAC代表乙酸；HPLC代表高压液相色谱法；LiHMDS代表 双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂；MsCl代表甲磺酰氯；NBT代表氮蓝四唑；nBuLi代表正 丁基锂；Ncorl代表核受体辅助抑制因子1 ；PA%代表峰面积百分比；PB S-T代表含TWEEN 20的磷酸盐缓冲盐水；PCR代表聚合酶链式反应；PMA代表佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙 酸酯(phorbol 12-myrystate 13-acetate) ；PPAR代表过氧化物酶体增殖因子活化受体； PPTS代表对甲苯磺酸吡啶鐺；psi代表磅/平方英寸；PVDF代表聚偏二氟乙烯；RPMI代表 Roswell Park Memorial Institute ；SDS-PAGE代表十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳； TBAF代表四-正丁基氟化铵；TBDPS-Cl代表叔丁基二苯基甲硅烷基氯；TBS-Cl代表叔丁 基二甲基甲硅烷基氯；TBS-咪唑代表叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑；TBS-OTf代表三氟甲磺 酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯；TES-Cl代表三乙基甲硅烷基氯；TMP代表2，2，6，6-四甲基哌 啶；Tris代表三羟甲基氨基甲烷；TWEEN 20代表聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯；VDR 代表维生素D受体；代表重量％。具有式(I)的化合物可以通过以下示为例的合成化学方法制造。要理解的是，如 果必要，可以改变该方法中的步骤的次序，可以替代专门提到的那些试剂、溶剂和反应条 件，可以保护和脱保护脆弱的部分。能够如本领域技术人员已知的那样如本发明的范围内 所述取代某些基团。代表性程序显示于，但不限于图式1-7。图式1 如图式1中所示，其中X如本文所述的式(1)的化合物能够在溶剂如二氯甲烷中 在0°C至30°C的温度用试剂(例如在氧化铝上的氯铬酸吡啶鐺或含对甲苯磺酸吡啶鐺的二 铬酸吡啶鐺)氧化12至48小时以提供式⑵的化合物。式(2)的化合物可以与式(3)的 化合物的阴离子反应。式(3)的阴离子通过使式(3)的化合物在溶剂(例如四氢呋喃或二 氧杂环己烷)中在_78°C至0°C的温度范围与碱，如双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂或二异 丙基氨基化锂反应1-24小时来制备。图式2
(5)式(5)的化合物是图式1中所示的化合物⑴、⑵和⑷的代表，其中X是-CH2OH 且附加到C-环底部(=)上的官能团是羟基、被保护的羟基、氧代或二烯和以式(4)的化 合物为例的A-环。可以改性式(5)的化合物以提供具有各种官能团的化合物。例如，式(5)的化合物可以通过在溶剂(如二氯甲烷)中在碱(例如吡啶)存在 下在0°C至30°C的温度范围与式RltlC(O)Cl的酰基氯(其中Rltl是烷基)反应6至48小时 来酯化以提供式(6)的酯。或者，式(5)的化合物可以通过在溶剂(例如甲苯)中在三苯 基膦和二 _叔丁基偶氮二羧酸酯存在下在30至100°C的温度范围与式RwCO2H的羧酸(其 中Rw是羟烷基)反应1至24小时来酯化。式(7)的氨基甲酸酯可以由式(5)的化合物通过在溶剂(如二甲基甲酰胺和甲 苯)的混合物中在50至110°C的温度暴露在异氰酸酯R11NCO (其中R11是烷基)中1至5天 来制备。式(5)的化合物可以在溶剂(例如二氯甲烷)中在4人分子筛存在下在10至30°C 的温度范围用氧化剂，如四-正丙基过钌酸铵和N-甲基吗啉氧化物经1至24小时氧化成 式(8)的醛。式(5)的化合物也可以在Mitsimobu条件下转化成式(9)的醚。例如，式(5)的 化合物可以在溶剂(例如甲苯)中在三苯基膦和二-叔丁基偶氮二羧酸酯存在下在30至 100°C的温度范围与酚反应0. 5至24小时。
31
式(6)的酯有时可充当式(5)的化合物的羟基部分的保护基。可以通过在溶剂 (例如醚或四氢呋喃)中用试剂(例如氢化锂铝)在最初大约_78°C的温度还原5至30分 钟，随后逐渐升温到0至25°C 0. 5至6小时来实现脱保护以暴露出羟基。图式 3
(14)式(10)的醛——其中R12是甲硅烷基保护基，如叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基 二苯基甲硅烷基——能够与式(11)和(14)的砜在Kutner，A.等人，Journal of Organic Chemistry 1988，53，3450-3457中所述的条件下反应以分别提供式(12)和(15)的化合物。式(12)的化合物随后通过在溶剂(例如四氢呋喃)中在氢化钠存在下在等于或 接近环境温度下用过量甲基碘处理6至48小时来转化成式(13)的化合物。式(15)的化合物——其中R13是氢或三甲基甲硅烷基——在溶剂(例如乙酸)中 在催化剂(例如载钼碳)存在下或在溶剂(例如乙酸乙酯)中在催化剂(例如载钯碳)存 在下用氢还原以提供式(16)的化合物。图式 4 式(17)的化合物在溶剂(例如乙酸)中在氢和催化剂(例如载钼碳)存在下还 原成式(18)的化合物。图式5 式(19)的化合物能够通过下列程序转化成式(20)的化合物。首先通过在溶剂 (例如二甲基甲酰胺)中在咪唑存在下暴露在叔丁基二甲基甲硅烷基氯中(先在等于或接 近环境温度下大约4小时和随后再在30至80°C的提高的温度下8至48小时)，以相应的 叔丁基二甲基甲硅烷基醚形式保护式(19)的化合物的羟基部分。随后在溶剂(例如四氢 呋喃)中在35至60°C的温度用9-硼杂双环[3. 3. 1]壬烷处理该链烯2至24小时。随后 在等于或接近0°C用氢氧化钠和过氧化物水溶液处理以提供式(20)的化合物。式(20)的化合物通过下列合成程序转化成式(22)的化合物。通过在溶剂(例如 四氢呋喃)中在等于或接近回流温度下用碱(例如氢化钠)处理0. 5至8小时，用式(21) 的化合物将式(20)的化合物的羟基烷基化。在冷却至环境温度后，用氢化锂铝处理2至16 小时立体选择性地打开该环氧化物以产生相应的叔甲醇。通过在四氢呋喃中在60至80°C 的温度暴露在四_正丁基氟化铵中8至24小时来除去叔丁基二甲基甲硅烷基保护基，由此 完成式(22)的化合物的制备程序。图式6 图式6中所示的合成程序描述了 A-环的制备和使用如对式(31)的化合物所绘的 图式1中所述的方法引入官能团以使其连接到C/D-环部分上。以(R)-香芹酮氧化物(23) 开始建立立体化学。通过在甲醇中在0°C将(23)与CeCl3合并，实现Luche还原。在冷却 至_20°C后，缓慢加入硼氢化钠，并使该混合物升温至环境温度。由此形成的羟基通过在二 甲基甲酰胺中在环境温度下暴露在叔丁基二苯基甲硅烷基氯和咪唑中48至100小时来以 其叔丁基二苯基甲硅烷基醚形式保护以提供(24)。在二氯甲烷和甲醇的混合物中在-70°C在碳酸氢钠存在下用臭氧将(24)的异亚 丙基氧化。在二氯甲烷和吡啶的混合物中用对硝基苯甲酰氯实现该中间体上的Criegee重 排，在< 5°C的最初反应温度下1小时，随后升至环境温度8至24小时。在环境温度下在水 和甲醇的混合物中用碱如碳酸钾将该中间体乙酸盐水解1至6小时。在环境温度下在二甲 基甲酰胺中在咪唑存在下使暴露出的羟基部分暴露在三乙基甲硅烷基氯中8至24小时以 提供化合物(25)。通过在溶剂(例如甲苯)中在二乙基氯化铝存在下在0°C用2，2，6，6_四甲基哌 啶和正丁基锂处理并经几小时逐渐升温至环境温度，打开(25)的环氧化物以产生烯丙醇 (26)。
烯丙醇(26)可以通过在0°C在溶剂(例如二氯甲烷)中在碱如2，6_ 二甲基 吡啶存在下暴露在三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯中来转化成相应的叔丁基二甲 基甲硅烷基醚。通过在环境温度中在乙醇中用对甲苯磺酸吡啶鐺处理1-5小时，实现三 乙基甲硅烷基保护基的选择性脱除。随后能够在0°C在溶剂(例如二氯甲烷)中在碱 如碳酸氢钠存在下用戴斯_马丁试剂(1，1，1-三(乙酰氧基)_1，1- 二氢-1，2-苯碘酰 (benzi0d0X0l)-3-(lH)-酮)将暴露出的羟基氧化成相应的酮以提供化合物(27)。酮(27)能够通过使(27)与三甲基甲硅烷基乙酸乙酯和正丁基锂在溶剂(例如四 氢呋喃)中在-78V反应4至8小时来转化成α，β -不饱和酯(28)。通过在环境温度下 在乙醇中用浓盐酸处理8至24小时来选择性除去叔丁基二甲基甲硅烷基醚，以提供链烯混 合物，其能够色谱分离以提供(28)。(28)的羟基能够在二氯甲烷中在_78°C与(二乙基氨基)三氟化硫反应20至120 分钟以提供氟化物(29)。(29)的α，β -不饱和酯能够在二氯甲烷和甲苯的混合物中在_78°C用二异丁基 氢化铝还原10至60分钟以提供相应的烯丙醇。随后在0°C在三乙胺存在下用三光气处理 30至60分钟，接着经1至3小时逐渐升温至环境温度以产生烯丙基氯(30)。烯丙基氯(30)能够在-60°C在四氢呋喃中用二苯基膦的锂阴离子处理1至4小 时。在0°C通过暴露在空气中或用在二氯甲烷中的过氧化氢水溶液，经0. 5至3小时氧化成 相应的二苯基膦氧化物以提供化合物(31)。
(S)-香芹酮氧化物(32)能够在-78 °C在溶剂(例如四氢呋喃)中用
L-Selectride 立体选择性还原5至12小时以产生醇(33) 所述的步骤转化以提供烯丙醇(34)。
这种产物可以通过图式6中
烯丙醇(34)能够通过在0°C在二氯甲烷中在二甲基氨基吡啶存在下用甲磺酰氯 处理3至8小时来转化成相应的甲磺酸盐。随后在丙酮中在碳酸氢钠和亚硫酸钠存在下用 碘化钠处理以产生烯丙碘(35)。能够由化合物(35)通过在四氢呋喃和水的混合物中在甲醛存在下暴露在铟中来 制造化合物(36)。能够通过在环境温度下在二氯甲烷中用叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑处理24至48 小时来实现化合物(36)的伯羟基的选择性保护。随后能够在环境温度下在溶剂(例如二 氯甲烷)中用氧化剂，如戴斯_马丁试剂进行仲羟基的氧化1至8小时以获得酮(37)。酮(37)能够通过图式6中所述的反应程序转化成二苯基膦氧化物(38)。联系下列实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例是本发明的范 围的举例说明而非限制。现在描述合成本发明的这些新型化合物的示例性方法。一般而言， 这些实施例显示可用于制造多种维生素D化合物，包括本发明的新颖性和创造性的化合物 的新型合成法。因此，根据本发明的一些实施方案，制造所需维生素D化合物的片段，如果 需要，将片段另外改性，随后最终偶联以形成所需维生素D化合物。
实施例 实施例1.新戊酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17β)-l，3-二羟基-2-亚甲基-9，10-裂环雌-5， 7-二烯-17-基]丙基酯实施例1A.[2-((3R，5R)-3，5_双{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}_4_亚甲基亚环己 基)乙基](二苯基)膦氧化物通过DeLuca和Sicinski在W098/41500中所述的程序的轻微修改制备标题化合 物。实施例1B.(11 ，3&1 ，45，7&10-1-[(15)-2-羟基-1-甲基乙基]_7a_ 甲基八氢 _1Η_ 茚 _4_ 酚根据Sardina等人在J. Org. Chem. 1986，51 (8)，1264-1269中所述的程序由维生素 D2制备标题化合物。实施例1C.新戊酸(2S)-2-[(lR，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a_甲基八氢-IH-茚 基]丙基 将实施例IB的化合物(1. 57克，6. 7毫摩尔)溶解在10毫升二氯甲烷和5毫升吡
啶中；将该溶液冷却至0°C并经5分钟逐滴添加0. 94毫升新戊酰氯。将所得混合物在0°C搅拌4小时，随后使其升温至环境温度过夜。用水猝灭该反应，并用保持在低于环境温度的浴 真空浓缩该混合物。使该粗材料在醚和0. 5N HCl水溶液之间分配；有机相用0. 5N HCl水溶 液，随后盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂；残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中10%至20%乙酸乙酯的梯度洗脱以提供标题化合物(1. 25 克，63% )。实施例1D.新戊酸(2S) -2- [ (1R，3aR, 7aR) -7a-甲基_4_氧代八氢-IH-茚基]丙基酯将实施例IC的化合物(1. 1克，3. 7毫摩尔)溶解在5毫升二氯甲烷中并冷却至 O0C ；加入4. 1克二铬酸吡啶鐺，接着加入30毫克对甲苯磺酸吡啶鐺。将所得混合物在0°C 搅拌8小时；再加入1. 8克二铬酸吡啶鐺和20毫克对甲苯磺酸吡啶鐺，并使该混合物升温 至环境温度过夜。该混合物用醚稀释并经硅藻土垫在醚洗涤下过滤。滤液用INHCl水溶液 洗涤，随后经硅胶塞过滤。粗产物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯， 用己烷中10%至15%乙酸乙酯的梯度洗脱以提供标题化合物(1.0克，94% )。实施例1E.新戊酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17β)-l，3-二羟基-2-亚甲基-9，10-裂环雌-5， 7-二烯-17-基]丙基酯注在暗罩中进行下列程序。将实施例IA的化合物(64毫克，0. 077毫摩尔)与 实施例ID的化合物(32毫克，0. 11毫摩尔)合并，并通过与1毫升甲苯共沸两次，干燥所 得混合物。加入四氢呋喃(2毫升)并将该溶液冷却至_78°C。分两份逐滴加入双(三甲 基甲硅烷基)氨基化锂溶液(在四氢呋喃中0. 6M ；0. 40毫升)，产生橙黄色，其经20分钟 消退。将该溶液升温至0°C并在此温度下搅拌20分钟。通过添加1毫升IN NH4Cl水溶 液，猝灭该反应，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。 真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷 中0%至6%乙酸乙酯的梯度洗脱。将该产物(61毫克)溶解在2毫升处于四氢呋喃中的 IN四-正丁基氟化铵中；加入0.25毫升乙酸，并使该混合物升温至70°C过夜。使反应混 合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，且残 留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中25%至40%乙酸乙 酯的梯度洗脱以提供标题化合物(21毫克)。1H NMR(500MHz, CD2Cl2) δ ppm 6. 33 (d, J = 11. OHz，1H)5. 90 (d, J = 11. 3Hz, 1H) 5. 06 (d, J = 5. 8Hz，2H)4. 35-4. 50 (m, 2H) 4. 04 (dd, J =10. 7,3. 4Hz, 1H)3. 79 (dd, J = 10. 7,7. OHz, 1H) 2. 82 (s, 1H) 2. 76 (dd, J = 13. 1,4. 3Hz, 1H)2. 55 (dd, J = 13. 1,4. OHz, 1H) 2. 40-2. 50 (m, 1H) 2. 01 (dd, J = 12. 4,3. 8Hz，2H) 1. 90 (s, 1H) 1. 65-1. 78 (m, 4H) 1. 32-1. 40 (m, 4H) 1. 24-1. 33 (m, 1H) 1. 23-1. 34 (m, 3H) 1. 13-1. 23 (m, 9H) 0. 96-1. 06 (m, 3H) 0. 58 (s, 3H) ；MS (+DCI)m/z 448(M+NH4)+。
实施例2.(1R, 3R，7E，17 β )-17-[ (IS) _2_羟基 甲基乙基]_2_ 亚甲基 _9，10-裂环雌 _5， 7-二烯-1，3-二醇实施例2A.新戊酸(2S)-2-((lR，3R，7E，17i3)-l，3_|{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧 基} -2-亚甲基-9，10-裂环雌-5，7- 二烯-17-基)丙基酯注在暗罩中进行下列程序。将实施例IA的化合物(64毫克，0.077毫摩尔)与实 施例ID的化合物(32毫克，0. 11毫摩尔)合并，并通过与1毫升甲苯共沸两次，干燥所得混 合物。加入四氢呋喃(2毫升)，并将该溶液冷却至_78°C。分两份逐滴加入双(三甲基甲 硅烷基)氨基化锂溶液(在四氢呋喃中0. 6M;0. 40毫升)，产生橙黄色，其经20分钟消退。 将该溶液升温至0°C并在此温度下搅拌20分钟。通过添加1毫升IN NH4Cl水溶液，猝灭该 反应，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶 剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中0%至6%乙 酸乙酯的梯度洗脱。实施例2B.(1R, 3R，7E，17 β )-17-[ (IS) _2_羟基 甲基乙基]_2_ 亚甲基 _9，10-裂环雌 _5， 7-二烯-1，3-二醇注在暗罩中进行下列程序。将实施例2A的化合物(70毫克，0. 77毫摩尔)溶解在 1.5毫升醚中并冷却至-78°C。加入氢化锂铝在四氢呋喃中的溶液(1.0M，0.62毫升)；将该 混合物搅拌10分钟，随后使其升温至0°C 50分钟。通过小心添加乙酸乙酯，接着添加罗谢尔 盐溶液，猝灭该反应。搅拌15分钟后，该混合物用乙酸乙酯萃取；有机萃取物用盐水洗涤并 经Na2SO4干燥。真空除去溶剂。将该材料的样品(19毫克)与1.5毫升在四氢呋喃中的IN 四-正丁基氟化铵和0. 2毫升乙酸合并，并在70°C加热过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和水 之间分配。有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中50 %至66 %乙酸乙酯的梯度洗脱。合 并含产物的级分并真空浓缩以提供标题化合物(4毫克)。1H NMR(400MHz, OT2Cl2) δ ppm 6. 31 (d, J = 11. 2Hz, 1H), 5. 88 (d, J = 11. 2Hz，1Η)，5. 03-5. 06 (m，2Η)，4. 37-4. 45 (m，2Η)， 3. 60 (dd, J = 10. 4，3. 2Hz, 1H)，3. 33 (dd, J = 10. 4，6. 8Hz, 1H)，2. 78-2. 87 (m, 1H)，2. 74 (dd, J = 13. 2,4. 3Hz, 1H)，2· 53(dd, J = 13. 2,4. IHz, 1H)，2. 24-2. 32 (m, 2H)，1. 96-2. 06 (m, 2H)， 1. 78-1. 94 (m, 2H)，1. 60-1. 74 (m, 3H)，1. 44-1. 60 (m, 4H)，1. 28-1. 40 (m, 4H)，1. 03 (d, J = 6· 5Ηζ，3Η)，0· 56(s，3H) ；MS (+DCI) m/z 364(M+NH4)+。
实施例3.
新戊酸(2R)-2-[(lR，3R，7E，17β)-l，3-二羟基-2-亚甲基-9，10-裂环雌-5， 7-二烯-17-基]丙基酯实施例3A(2S) -2- [ (1R，3aR, 7aR) -7a-甲基 _4_ 氧代八氢-IH-茚 基]丙醛将维生素D2 (30. 04克，75. 7毫摩尔)溶解在1050毫升甲醇(35毫升/克)和10. 5 毫升吡啶(1%的甲醇)中。将用氮气吹扫的所得溶液冷却至-70°C。一些维生素D2在冷 却时从溶液中沉淀。将臭氧鼓过该冷的充分搅拌的浆料，其逐渐变成溶液，直至在甲醇溶液 中存在过量臭氧的蓝色。用氮气流从溶液中吹除过量臭氧。经13分钟加入亚磷酸三甲酯 (77毫升，652. 8毫摩尔)，温度从-75. 1攀升至-69. 5°C。移除冷却浴并使该反应升温至室 温(1. 5小时)。该反应混合物的GC重量/重量分析表明71. 9%酮醛，实施例3A。在旋转 蒸发器上蒸馏除去溶剂以产生98. 03克稠油。使用500毫升饱和盐水和500毫升叔丁基甲 醚将该油转移到分液漏斗中。层分离后，用另外2x500毫升叔丁基甲醚萃取水层。合并的 有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩产生50. 20克油。GC分析表明75. 13%的标题酮醛和1. 27 至4. 97%的五种杂质(忽视磷酸三甲酯)。将该油溶解在500毫升甲醇中并在旋转蒸发器 上汽提。用另外500毫升甲醇、300毫升正丁醇和500毫升甲醇重复该过程以产生57. 04 克油。将该材料溶解在500毫升叔丁基甲醚中并用3x100毫升碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。 合并水性洗液并用200毫升叔丁基甲醚反萃取。用乙酸乙酯萃取界面处的乳状液。有机溶 液经硫酸钠干燥并从叔丁基甲醚中浓缩产生24. 40克粗制标题酮醛和从乙酸乙酯中浓缩 产生1.53克粗制标题酮醛。1H NMR表明它们具有相当的纯度，因此将它们合并且不经进一 步提纯即用于下一步骤中所述的差向异构。GC表明在粗制酮醛中留有大约4 々％磷酸三甲 酯。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 69 (s，3H，18_H3)，1. 17 (d，J = 6. 86Hz，3H，21_H3)，2. 47 (dd， J = 7. 41，11. 66Hz，1H，14-H)，9. 60(d，J = 2. 88Hz，1H，22—H) ； 13CNMR (1 OOMHz，CDCl3) δ 13. 18 (CH3)，13. 80 (CH3)，19. 82 (CH2)，24. 18 (CH2)，26. 70 (CH2)，38. 82 (CH2) ,41. 11 (CH2), 49. 26,50. 13(C-13) ,51. 60,61. 10,203. 35 (C-22)，210. 35 (C-8) ；GC (柱RTX_5，1. 5μ m, 30mx0. 53mm ID ；入口 110°C，检测器 250°C ；炉程序100 至 250°C @6 °C / 分钟，随后至 2750C ilO°C /分钟并在275°C保持5分钟；柱IOpsi压头@40°C ；36毫升/分钟的分流，吹 扫10毫升/分钟)。酮醛实施例3A的保留时间 16. 5分钟。实施例3B(2R) -2- [ (1R，3aR, 7aR) -7a-甲基 _4_ 氧代八氢-IH-茚 基]丙醛(3B)知(2S) -2- [ (1R，3aR, 7aR) -7a-甲基 _4_ 氧代八氢-IH-茚 基]丙醛(3A)将粗制酮醛(实施例3A，25. 93克，75. 73毫摩尔理论)溶解在155毫升叔丁基 甲醚中并置于氮气氛下。加入吡咯烷(0.65毫升，7. 9毫摩尔)并在室温下搅拌该溶液并 通过GC监测。在15.5小时后，差向异构体比率为0.3 1(3B 3A)。加入另外0. 65毫 升吡咯烷。在另外24小时后，差向异构体比率为1.3 1。24小时后，差向异构体比率 为1.79 1。该溶液再搅拌72小时。此时，差向异构体比率为1.86 1。该反应直接进 行至还原。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 64 (s，3H，18_H3)，1. 08 (d，J = 6. 86Hz，3H，21_H3)， 2. 49 (dd, J = 6. 79，11. 73Hz，1H，14-H)，9. 56(d，J = 4. 80Hz，1H，22-H) ；GC (柱RTX-5， 1. 5ym,30mx0. 53mmID ；入口 110°C，检测器 250°C ；炉程序100 至 250°C §6°C / 分钟，随后 至275°C ilO°C /分钟并在275°C保持5分钟；柱IOpsi压头@40°C;36毫升/分钟的分流，
39吹扫10毫升/分钟)。差向异构酮醛(3B)的保留时间 15. 9分钟。实施例3C(11 ，3&1 ，45，7&10-1-[(110-2-羟基-1-甲基乙基]_7a_ 甲基八氢 _1Η_ 茚 _4_ 酚 (3C')和(11 ，3&1 ，45，7&10-1-[(15)-2-羟基-1-甲基乙基]_7a_ 甲基八氢 _1Η_ 茚 _4_ 酚 (3C")来自上述差向异构反应的酮醛差向异构体(75. 73毫摩尔，理论)的叔丁基甲醚溶 液(155毫升叔丁基甲醚)在冰浴中冷却，随后用225毫升甲醇稀释。将该溶液在氮气氛下 保持在0°C。向反应溶液中分份加入硼氢化钠(10. 3克，272. 6毫摩尔)。在添加后，移除冷 却浴，使反应升温至室温。一旦其达到室温(1小时)，将该反应冷却回0°C。经10分钟加 入160毫升IN HC1，并使反应升温至室温。在旋转蒸发器上在真空下除去溶剂。使残留物 在100毫升饱和盐水和200毫升乙酸乙酯之间分配。使用IN HCl将pH调节至2。分离各 层，水层用另外2x100毫升乙酸乙酯萃取。合并有机层并用饱和盐水洗涤和经硫酸钠干燥。 该溶液在旋转蒸发器上浓缩，随后用二氯甲烷冲洗。残留物使用真空泵抽气以产生16. 6克 油。样品的1H NMR表明差向异构体比率为1.84 1(3C' 3C")。该二醇混合物在用乙 酸乙酯己烷梯度洗脱的两个330g Biotage 65M 柱上色谱分离。第一级分7.06 克，含有 93. 73PA%二醇 3C'、2. 65PA%二醇 3C〃和 1. 67% (1S， 3aR，4S，7aR)-1-[ (IS)-1-羟乙基]-7a-甲基八氢-IH-茚 _4_ 酚。第二级分4.66 克，含有 21.31PA%二醇 3C'、77. 22PA%二醇 3C〃和 1. 47%未知 物。二醇 3C' =1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 96(s,3H, 18-H3) ,0. 96 (d, J = 6. 72Hz,3H, 21-H3) ,3. 45 (dd, J = 6. 86，10. 57Hz，lH，22-H)，3. 71(dd，J = 3. 57，10. 70Hz，1H，22-H)， 4. 08 (bd q, J = 2. 70Hz，1H，8_H) ；13C NMR (1 OOMHz, CDCl3) δ 14. 24 (CH2)，16. 90 (CH2)， 17. 76，22. 64，26. 84，33. 80,37. 65 (CH2)，40. 00,41. 85 (C-13)，52. 64 (CH2)，53. 00 (CH2)， 66. 75(C-8) ,69. 27 (C-22) ；GC (柱RTX-5，1· 5 μ m，30mx0. 53mm ID ；入口 110°C，检测器 250°C ；炉程序100至250°C §6°C /分钟，随后至275°C ilO°C /分钟并在275°C保持5分 钟；柱IOpsi压头@40°C;36毫升/分钟的分流，吹扫10毫升/分钟)。二醇3C'的保留时 间 17. 3分钟。实施例3D(11 ，3&1 ，45，7&10-1-[(110-2-羟基-1-甲基乙基]_7a_ 甲基八氢 _1Η_ 茚 _4_ 酚来自上述步骤的二醇混合物(实施例3C' 3C"，1.86 112.2克，潜能 (potency)这两种差向异构体总计93% )、乙酸乙烯酯(14. 8克，3当量)和脂肪酶AK(批 次 #56-678-AS，3. 0 克，25 重量％，Amano Enzyme USA, Elgin, IL)在叔丁基甲醚(40 毫升， 32. 8毫升/克二醇)中在9°C混合6. 5小时，然后在6°C混合15. 5小时。通过NMR，非天然二醇(3D)/非天然乙酸酯/天然乙酸酯的比率62. /2. 5% /35.4%。通过 GC :59. 2%/2. 7%/36. 9%。粗产物的潜能53. 97%非天然二醇39. 24%天然乙酸酯+非天然乙酸酯在Biotage 65M 柱上提纯这种混合物。分离的非天然二醇随后用己烷-叔丁基甲醚(95 5)重结晶以产生标题化合物(6. 395克，67. 6% )。实施例3E.新戊酸(2R)-2-[(lR，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a_甲基八氢-IH-茚 基]丙基将实施例3D的化合物(0. 58克，2. 7毫摩尔)溶解在4毫升二氯甲烷和2毫升吡 啶中；将该溶液冷却至0°c，并经5分钟逐滴加入0. 39毫升新戊酰氯。将所得混合物在0°C 搅拌2. 5小时，随后将其用水猝灭，并用保持在低于环境温度的浴真空浓缩该混合物。使该 粗材料在醚和0. 5N HCl水溶液之间分配；有机相用0. 5N HCl水溶液，随后盐水洗涤，并经 Na2SO4干燥。真空除去溶剂；残留物(0.96克)不经进一步提纯即继续使用。实施例3F.新戊酸(2R) -2- [ (1R，3aR, 7aR) -7a-甲基_4_氧代八氢_1Η_茚基]丙基酯将实施例3Ε的粗制化合物(0. 96克)溶解在19毫升二氯甲烷中并冷却至0°C ； 加入3. 1克二铬酸吡啶鐺，接着加入22毫克对甲苯磺酸吡啶鐺。将所得混合物在0°C搅拌
1.5小时；加入另外1. 3克二铬酸吡啶鐺和20毫克对甲苯磺酸吡啶鐺，并使该混合物升温 至环境温度过夜。该混合物用醚稀释并经硅藻土垫在醚洗涤下过滤。滤液用IN HCl水溶液 洗涤，随后经硅胶塞过滤。粗产物通过在Analogix IntelliFlash280TM上的色谱法提纯，用 己烷中8%至15%乙酸乙酯的梯度洗脱。合并含标题化合物的级分并真空浓缩(0.77克， 96%，2 步骤)。实施例3G.新戊酸(2R)-2-[(lR，3R，7E，17β)-l，3-二羟基-2-亚甲基-9，10-裂环雌-5， 7-二烯-17-基]丙基酯注在暗罩中进行下列程序。将实施例IA的化合物(30毫克，0.036毫摩尔)与实 施例3F的化合物(23毫克，0. 08毫摩尔)合并，并通过与1毫升甲苯共沸两次，干燥所得混 合物。加入四氢呋喃(2毫升)，并将该溶液冷却至_78°C。分三份逐滴加入双(三甲基甲 硅烷基)氨基化锂的溶液(在四氢呋喃中IM ;0. 33毫升)，产生橙黄色，其经30分钟消退。 将该溶液升温至0°C并在此温度下搅拌30分钟。通过添加1毫升IN NH4Cl水溶液，猝灭该 反应，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶 剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中0%至4% 乙酸乙酯的梯度洗脱。将该产物(22毫克)溶解在1.5毫升处于四氢呋喃中的IN四-正 丁基氟化铵中；加入0. 2毫升乙酸，并使该混合物升温至70°C过夜。使反应混合物在乙酸 乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，且残留物通过在 Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中10%至38%乙酸乙酯的梯度洗 脱。合并含产物的级分并真空浓缩以提供标题化合物(5.7毫克)。1H NMR(500MHzAD2Cl2) δ ppm 6. 33(d, J = 11. 2Hz, 1H)，5. 89(d, J = 11. 2Hz, 1H)，5. 04-5. 07(m，2H)，4· 38-4. 48 (m, 2H) ,4. 15 (dd, J = 10. 7，3. 5Hz，1H)，3. 82 (dd，J = 10. 8，6. 7Hz，1H)，2. 80-2. 85 (m，1H)，
2.77 (dd, J = 13. 1,4. 5Hz, 1H)，2. 52-2. 57 (m, 1H) ,2. 24-2. 32 (m，2H)，2. 02-2. 08 (m, 1H)， 1. 88-1. 97 (m, 1H)，1. 83-1. 87 (m, 1H)，1· 74-1. 81 (m, 1Η)，1· 64-1. 73 (m, 4Η)，1· 58-1. 64 (m, 1Η)，1.47-1. 56(m，3H)，l. 28-1. 41 (m，3H)，1· 19 (s，9H)，0· 96 (d，J = 6·6Ηζ，3Η)，0· 59 (s, 3H) ；MS (+ESI)m/z 448 (M+NH4)
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实施例4.2,2- 二甲基丁酸(2S) -2-[ (1R，3R，7E，17 β ) _1，3_ 二羟基 _2_ 亚甲基-9，10-裂环 雌-5，7-二烯-17-基]丙基酯实施例4Α.(2S) -2- ((1R，3R，7Ε，17 β ) -1，3-双{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _2_ 亚 甲基-9，10-裂环雌-5，7- 二烯-17-基)丙-1-醇注在暗罩中进行下列程序。将实施例2Α的化合物(70毫克，0. 77毫摩尔)溶解 在1. 5毫升醚中并冷却至-78V。加入氢化锂铝在四氢呋喃中的溶液(1. 0Μ, 0. 62毫升)； 将该混合物搅拌10分钟，随后升温至0°C 50分钟。通过小心添加乙酸乙酯，接着添加罗谢 尔盐溶液，猝灭该反应。搅拌15分钟后，该混合物用乙酸乙酯萃取；有机萃取物用盐水洗涤 并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂以提供标题化合物(74毫克)。实施例4B.2，2- 二甲基丁酸(2S) -2- [ (1R，3R，7E，17 β ) _1，3_ 二羟基 _2_ 亚甲基 _9，10-裂环 雌-5，7-二烯-17-基]丙基酯注在暗罩中进行下列程序。将实施例4Α的化合物(29毫克，0. 03毫摩尔)溶解在 2.5毫升1，2_ 二氯乙烷中；加入三乙胺(120微升)，将该溶液冷却至0°C。加入2，2_ 二甲 基丁酰氯(90毫克)，接着加入催化量的4- 二甲基氨基吡啶，并将该混合物缓慢升温至环境 温度。2小时后，真空除去溶剂，并使残留物在乙酸乙酯和IN HCl水溶液之间分配。有机萃 取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中0%至6%乙酸乙酯的梯度洗脱。将该产物(34毫克)溶 解在1. 5毫升处于四氢呋喃中的IN四-正丁基氟化铵中；加入0. 2毫升乙酸，并使该混 合物升温至70°C过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤并经 Na2SO4干燥。真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法 提纯，用己烷中30%至45%乙酸乙酯的梯度洗脱。合并含标题化合物的级分并真空浓缩 (4. 7 毫克)。1H NMR (500MHz ,CD2Cl2) δ ppm 6. 33 (d, J = 11. 2Hz, 1H)，5. 90(d, J = 11. 2Hz, 1H)，5. 05-5. 07 (m, 2H)，4. 38-4. 48 (m, 2H)，4. 04 (dd, J = 10. 6,3. 2Hz, 1H)，3. 79 (dd, J = 10. 7,6. 9Hz, 1H)，2· 80-2. 86 (m, 1Η)，2. 76 (dd, J = 13. 2,4. 5Hz, 1Η)，2. 55 (dd, J = 13. 3， 4. OHz, 1Η)，2. 25-2. 33 (m, 2Η)，1. 98-2. 08 (m, 2H)，1. 83-1. 96 (m, 1H)，1. 63-1. 77 (m, 5H)， 1. 51-1. 63(m,2H), 1. 56 (q, J = 7. 5Hz，2H)，1· 31-1. 48 (m，4H)，1· 14 (s，6H)，1· 04 (d，J = 6. 6Hz，3H)，0. 84(t, J = 7. 5Hz，3H)，0. 58(s，3H) ；MS(+DCI)m/z 462(M+NH4)+。 实施例5.叔丁基氨基甲酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17β)-l，3-二羟基-2-亚甲基-9，10-裂环 雌-5，7-二烯-17-基]丙基酯注在暗罩中进行下列程序。将实施例4A的化合物(20毫克，0. 02毫摩尔)溶解 在1毫升1 1甲苯二甲基甲酰胺中；经3天分三份加入异氰酸叔丁酯(0.2毫升)，同时 在100-105°C加热该混合物。真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中0%至20%乙酸乙酯的梯度洗脱。将该材料溶解在1. 5毫升处于 四氢呋喃中的IN四-正丁基氟化铵中，加入0. 2毫升乙酸，并将该混合物在70°C温热过夜。 使该反应混合物在3 2乙酸乙酯/己烷和水之间分配。有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干 燥。真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己 烷中25%至45%乙酸乙酯的梯度洗脱。合并含产物的级分并真空浓缩以提供标题化合物 (1. 7 毫克)。1H NMR(500MHz, CD2Cl2) δ ppm 6. 33 (d, J= 11. 3Hz, 1H) 5. 89 (d, J = 11. 3Hz, 1H) 5. 06 (d, J = 6. 4Hz,2H) 4. 66 (s, 1H) 4. 34-4. 49 (m, 2H) 3. 95-4. 06 (m, 1H) 3. 63-3. 77 (m, 1H) 2. 70-2. 91 (m, 2H) 2. 55 (dd, J = 13. 4，4. 0Hz，2H) 2. 20-2. 38 (m, 5H) 1. 94-2. 05 (m, 2H) 1. 83-1. 96 (m, 2H) 1. 52-1. 62 (m, 2H) 1. 33-1. 47 (m, 4H) 1. 26-1. 33 (m, 9H) 0. 98-1. 06 (m, 3H)0. 57(s，3H)。 实施例6.2-(乙酰氧基)-2-甲基丙酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17i3)_l，3-二羟基-2-亚甲 基-9，10-裂环雌-5，7- 二烯-17-基]丙基酯实施例6A.[2-((3R，5R)-3，5_双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_4_亚甲基亚环己 基)乙基](二苯基)膦氧化物使用DeLuca和Sicinski在W098/41500中所述的程序制备标题化合物。实施例6B.新戊酸(2S)-2-((lR，3R，7E，17i3)-l，3_|{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基} -2-亚甲基-9，10-裂环雌-5，7- 二烯-17-基)丙基酯注在暗罩中进行下列程序。将实施例6A的化合物(64毫克，0. 077毫摩尔)与实施例ID的化合物(32毫克，0. 11毫摩尔)合并，并通过与1毫升甲苯共沸两次，干燥所得 混合物。加入四氢呋喃(2毫升)，并将该溶液冷却至_78°C。分两份逐滴加入双(三甲基 甲硅烷基)氨基化锂的溶液(在四氢呋喃中0. 6M ；0. 40毫升)，产生橙黄色，其经20分钟 消退。将该溶液升温至0°C并在此温度搅拌20分钟。通过添加1毫升IN NH4Cl水溶液，猝 灭该反应，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除 去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中0%至 6%乙酸乙酯的梯度洗脱。实施例6C.(2S) -2- ((1R，3R，7E，17 β ) -1，3-双{[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基} _2_ 亚 甲基-9，10-裂环雌-5，7- 二烯-17-基)丙-1-醇注在暗罩中进行下列程序。将实施例6Β的化合物(70毫克，0. 77毫摩尔)溶解 在1. 5毫升醚中并冷却至-78V。加入氢化锂铝在四氢呋喃中的溶液(1. 0Μ, 0. 62毫升)； 将该混合物搅拌10分钟，随后使其升温至0°C 50分钟。通过小心添加乙酸乙酯，接着添加 罗谢尔盐溶液，猝灭该反应。搅拌15分钟后，该混合物用乙酸乙酯萃取；有机萃取物用盐水 洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂以提供标题化合物(74毫克)。实施例6D.2-(乙酰氧基)-2-甲基丙酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17i3)_l，3-二羟基-2-亚甲 基-9，10-裂环雌-5，7- 二烯-17-基]丙基酯注在暗罩中进行下列程序。将实施例6C的化合物(31毫克，0.054毫摩尔)溶解 在2毫升1，2- 二氯乙烷中；加入三乙胺(75微升，过量)，接着加入62微升乙酰氧基异丁酰 氯和催化量的4-二甲基氨基吡啶。2小时后，真空除去溶剂，并使残留物在醚和IN HCl水 溶液之间分配。有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，且残留物通过在 Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中0%至8%乙酸乙酯的梯度洗脱。 将该产物(40毫克)溶解在2毫升处于四氢呋喃中的IN四-正丁基氟化铵中并在环境温 度搅拌2. 5小时。使反应混合物在3 1乙酸乙酯/己烷和水之间分配。有机相用盐水洗 涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的 色谱法提纯，用己烷中30%至50%乙酸乙酯的梯度洗脱以提供标题化合物(3.6毫克)。1H NMR(400MHz, CD2Cl2) δ ppm 6. 33 (d, J= 11. OHz，1H) 5. 89 (d, J = 11. 4Hz, 1H) 5. 06 (d, J = 4. 6Hz,2H) 4. 34-4. 49 (m, 2H) 4. 00-4. 13 (m, 1H) 3. 85 (dd, J = 10. 7,6. 8Hz, 1H) 2. 70-2. 90 (m, 2H)2. 55 (dd, J = 13. 2,4. 0Hz, 1H)2. 22-2. 38 (m, 2H) 1. 96-2. 08 (m, 5H) 1. 84-1. 93 (m, 2H) 1. 65-1. 76 (m, 4H) 1. 55-1. 62 (m, 2H) 1. 55-1. 60 (m, 1H) 1. 49-1. 57 (m, 6H) 1. 30-1. 46 (m, 3H) 0. 97-1. 06 (m, 3H) 0. 58 (s, 3H) ；MS (+DCI)m/z 492 (M+N^) 实施例7.
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(1R, 3R, 7E) _2_ 亚甲基 _17_ [ (1R，4S) -I，4，5_ 三甲基己基]_9，10-裂环雌 _5， 7-二烯-1，3-二醇实施例7A.(lR，3aR，4S，7aR)-7a_ 甲基 _1_[ (1R，2E，4R) _1，4，5_ 三甲基己 _2_ 烯基]八 氢-IH-茚-4-酚通过应用Toh和Okamura在J. Org. Chem. 1983，48，1414中开发的程序，但使用维 生素D2作为原材料，制备标题化合物。由此，将20. 6克(52毫摩尔)维生素D2转化成4. 75 克所需产物(33%，四步骤程序的总收率)。实施例7B.(1R, 3aR, 4S, 7aR) -7a-甲基 [ (1R, 4S)-1,4,5-三甲基己基]八氢-IH-茚 ~4~酚将实施例7A的化合物(400毫克，1. 4毫摩尔)溶解在20毫升乙酸中并使用10% 载钼碳催化剂氢化。在用氮气吹扫和过滤以除去催化剂后，真空除去溶剂，并使残留物在乙 酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液之间分配。有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。真空除去溶 剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中5%至30% 乙酸乙酯的梯度洗脱以提供标题化合物，390毫克。实施例7C.(11 ，3&1 ，7&10-7&-甲基-1-[(11 ，45)-1，4，5-三甲基己基]八氢 _4H_ 茚 _4_ 酮将实施例7B的化合物(66毫克，0. 25毫摩尔)溶解在5毫升二氯甲烷中并冷却至 O0C ；加入370毫克二铬酸吡啶鐺和2毫克对甲苯磺酸吡啶鐺，并将所得混合物在环境温度 下摇振4小时。该反应在用乙酸乙酯洗涤下先经硅藻土垫，随后经硅胶垫过滤。将合并的 滤液浓缩并通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中的10%乙酸 乙酯洗脱以提供标题化合物，56毫克。实施例7D.(1R, 3R, 7E) _2_ 亚甲基 _17_ [ (1R，4S) -I，4，5_ 三甲基己基]_9，10-裂环雌 _5， 7-二烯-1，3-二醇注在暗罩中进行下列程序。将实施例6A的化合物(20毫克，0.034毫摩尔)与实 施例7C的化合物(19毫克，0. 068毫摩尔)合并，并通过与1毫升甲苯共沸两次，干燥所得 混合物。加入四氢呋喃(1毫升)，并将该溶液冷却至_78°C。分两份逐滴加入双(三甲基甲 硅烷基)氨基化锂的溶液(在四氢呋喃中IM ;0. 30毫升)，产生橙黄色，其经20分钟消退。 将该溶液升温至0°C并在此温度下搅拌20分钟。通过添加1毫升IN氯化铵水溶液，猝灭该 反应，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机萃取物用盐水洗涤和经硫酸钠干燥。真空除去溶 剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中的2%乙酸 乙酯洗脱。将该产物(10毫克)溶解在0. 3毫升处于四氢呋喃中的IN四-正丁基氟化铵 中并在环境温度下搅拌过夜。使反应混合物在3 1乙酸乙酯/己烷和水之间分配。有机 相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中的30%乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物，6毫克。1H NMR(400MHz, CD2Cl2) δ ppm 6. 33 (d, J = 11. 4Hz, 1H) 5. 88 (d, J = 11. OHz, 1H) 5. 06 (d, J =4. 3Hz,2H)4. 34-4. 51(m,2H)2. 83 (d, J = 4. 3Hz，2H) 2. 78 (d，J = 4. 6Hz,2H)2. 55 (dd, J = 13. 2,4. OHz, 1H)2. 21-2. 43 (m, 4H) 1. 97-2. 08 (m, 2H) 1. 82-1. 99 (m, 2H) 1. 52-1. 63 (m,
453H) 1. 31-1. 47 (m, 4H) 1. 18-1. 34 (m, 3H) 0. 83-0. 93 (m, 6H) 0. 73-0. 83 (m, 6H) 0. 55 (s,3H)；
MS (DCI+) m/z 432(M+NH4)+。 实施例8.(lR，3R，7E，17i3)-17-[(lS)-l_(3-羟基-3-甲基丁氧基)乙基]_2_ 亚甲基 _9， 10-裂环雌-5，7- 二烯-1，3- 二醇实施例8A(1Z, 3aR, 4S, 7aS) 亚乙基 _7a_ 甲基八氢-IH-茚 _4_ 酚根据Daniewski 和 Liu 在 J. Org. Chem. 2001，66 (2)，626-628 中所述的程序制备标 题化合物。实施例8B叔丁基{[(12，3池，45，7必)-1-亚乙基_7￡1-甲基八氢-1!1-茚-4-基]氧基} 二 甲基硅烷将实施例8A的化合物(0. 74克，4. 1毫摩尔)溶解在4毫升二甲基甲酰胺中；加 入0. 4克咪唑，接着加入0. 7克叔丁基二甲基甲硅烷基氯。将所得混合物在环境温度下 搅拌4小时；加入等份数的叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑，并将该混合物在60°C加热过 夜。加入水；将该混合物在环境温度下搅拌30分钟，随后用醚萃取。该有机相用IN H3PO4 水溶液、水和盐水相继洗涤，并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中0 %至10%乙酸乙酯的梯度洗脱。分离标 题化合物，其被一些未反应的原材料污染(0. 31克，42% )。实施例8C.(IS)-1-((1S，3aR, 4S，7aR) _4_ {[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基} -7a-甲基八 氢-IH-茚-1-基)乙醇将实施例8B的化合物(1. 9克，6. 4毫摩尔)溶解在9_硼杂双环[3. 3. 1]壬烷 (9-BBN)溶液(在四氢呋喃中0. 5M ;28毫升)中；该混合物在45°C温热5小时，随后冷却至 0°C，并通过添加8毫升2N NaOH和4毫升30%过氧化氢溶液的组合来猝灭。将所得溶液升 温至环境温度并搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯萃取；有机相用盐水洗涤并经Na2SO4 干燥。真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash280TM上的色谱法提纯，用己 烷中10%至90%乙酸乙酯的梯度洗脱以提供标题化合物(定量)。实施例8D.3_(溴甲基)-2，2_ 二甲基环氧乙烷根据Shimizu 和共事者在 Org. Proc. Res. & Dev. 2005，9，278-287 中所述的程序制 备标题化合物。实施例8E.
4- {[ (IS)-1-((1S，3aR, 4S，7aR) ~4~ {[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基} -7a-甲 基八氢-IH-茚-1-基)乙基]氧基} -2-甲基丁 -2-醇将实施例8C的化合物(1. 1克，3. 5毫摩尔)溶解在5毫升四氢呋喃中；加入氢化 钠(0. 28克60%油分散体)，并将该混合物在环境温度下搅拌10分钟，同时停止气体释放。 加入实施例8D的化合物(1. 2克)，并将该混合物在回流下加热60分钟。将该混合物冷却 至环境温度，并逐滴加入6. 5毫升在四氢呋喃中的IN氢化锂铝溶液(注意在简短诱导期 后，该反应伴随着剧烈放热进行。)随着放热平息，将该混合物搅拌2小时，随后通过添加10 毫升乙酸乙酯，猝灭该反应(接着发生更放热的反应)。标准Fieser后处理提供凝胶质，其 与固体Na2SO4 —起搅拌2小时，随后在用乙酸乙酯洗涤的情况下经硅藻土垫过滤。将合并 的洗液真空浓缩，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷 中10%至80%乙酸乙酯的梯度洗脱。极性较高的级分作为原料醇回收；极性较低的混合级 分在Analogix IntelliFlash 280 上再色谱处理，用己烷中0%至40%乙酸乙酯的梯度洗 脱以获得标题化合物(0. 80克，57% )。实施例8F.(1S，3aR, 4S，7aS) [ (IS) (3_ 羟基 _3_ 甲基丁 氧基)乙基]-7a-甲基八 氢-IH-茚-4-酚将实施例8E的化合物(230毫克，0. 58毫摩尔)溶解在8毫升处于四氢呋喃中的 IN四-正丁基氟化铵中并在80°C温热过夜。使反应混合物在醚和水之间分配；有机相用 盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中0%至50%乙酸乙酯的梯度洗脱以分离标题化合物(140毫克， 85% )。实施例8G(lS，3aR，7aR)-l-[ (IS)-I-(3-羟基 _3_ 甲基丁 氧基)乙基]-7a_ 甲基八 氢-4H-茚-4-酮将实施例8F的化合物(70毫克，0. 25毫摩尔)溶解在1. 5毫升二氯甲烷中；加入 350毫克二铬酸吡啶鐺和15毫克对甲苯磺酸吡啶鐺，并将所得混合物在环境温度下搅拌过 夜。真空除去溶剂；将该残留物溶解在乙酸乙酯中并在用乙酸乙酯洗涤的情况下经硅藻土 过滤。浓缩该滤液且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷 中10%至40%乙酸乙酯的梯度洗脱，以分离标题化合物(65毫克，73% )。实施例8H.(lR，3R，7E，17i3)-17-[(lS)-l_(3-羟基-3-甲基丁氧基)乙基]_2_ 亚甲基 _9， 10-裂环雌-5，7- 二烯-1，3- 二醇注在暗罩中进行下列程序。将实施例6A的化合物(50毫克，0. 088毫摩尔)与 实施例8G的化合物(32毫克，0.09毫摩尔)合并，并通过与1毫升甲苯共沸两次，干燥所 得混合物。加入四氢呋喃(1.5毫升)，并将该溶液冷却至-78°C。分两份逐滴加入双(三 甲基甲硅烷基)氨基化锂的溶液(在四氢呋喃中IM ;0. 20毫升)，产生橙黄色，其经20分 钟消退。将该溶液升温至0°C并在此温度下搅拌15分钟。通过添加1毫升IN NH4Cl水 溶液，猝灭该反应，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干 燥。真空除去溶剂；将该残留物溶解在1. 5毫升处于四氢呋喃中的IN四-正丁基氟化铵
47中并在环境温度下搅拌过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗 涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的 色谱法提纯，用己烷中10%至100%乙酸乙酯的梯度洗脱以提供标题化合物(18毫克)。 1H NMR(500MHz, CD2Cl2) δ ppm 6. 32 (d, J = 11. 3Hz, 1H) 5. 90 (d, J = 11. 3Hz, 1H) 5. 06 (d, J = 7. 0Hz，2H)4. 33-4. 50(m，2H)3. 75-3. 90(m，1H)3. 41-3. 55(m，2H)3. 26(dd，J = 7.9， 6. IHz, 1H)2. 69-2. 89 (m，2H) 2. 55 (dd, J = 13. 1,4. OHz, 1H) 2. 21-2. 39 (m, 2H) 1. 96-2. 04 (m, 3H) 1. 89 (dd, J = 15. 4，2. 9Hz，2H) 1. 50-1. 65 (m，6H) 1. 31 (d，J = 4. 3Hz，lH)l. 14-1. 27 (m, 12H)0. 54(s，3H) ；MS (+ESI)m/z 441(M+Na)+。
实施例9.(1R，3R，7E)-17-[(1R，4S)-1，4，5-三甲基己基]-9，10-裂环雌-5，7- 二烯-1， 3-二醇实施例9A.[2-((3R，5R)-3，5_双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}亚环己基)乙基] (二苯基)膦氧化物根据DeLuca等人在EP 516410 Bl中所述的程序制备标题化合物。实施例9B.(1R，3R，7E)-17-[(1R，4S)-1，4，5-三甲基己基]-9，10-裂环雌-5，7- 二烯 _1， 3-二醇注在暗罩中进行下列程序。将实施例9A的化合物(20毫克，0. 034毫摩尔)与 实施例7C的化合物(20毫克，0.07毫摩尔)合并，并通过与1毫升甲苯共沸两次，干燥所 得混合物。加入四氢呋喃(1毫升)，并将该溶液冷却至_78°C。分两份逐滴加入双(三甲 基甲硅烷基)氨基化锂的溶液(在四氢呋喃中IM ;0. 20毫升)，产生橙黄色，其经20分钟 消退。将该溶液升温至0°C并在此温度下搅拌20分钟。通过添加1毫升IN NH4Cl水溶液， 猝灭该反应，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空 除去溶剂，并将该残留物溶解在1毫升处于四氢呋喃中的0. 5N四-正丁基氟化铵中并在环 境温度下搅拌过夜。使反应混合物在3 1乙酸乙酯/己烷和水之间分配。有机相用盐水 洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上 的色谱法提纯，用己烷中50%至60%乙酸乙酯的梯度洗脱以提供标题化合物(6毫克)。1H NMR(500MHz, CD2Cl2) δ ppm 6. 28 (d, J = 11. 3Hz，1H) 5· 86 (d，J = 11. 3Hz, 1Η) 3. 90-4. 15 (m, 2Η)2· 61-2. 85(m，2H)2. 45 (dd, J = 13. 3,3. 5Hz, 1Η) 2. 11-2. 26 (m, 2Η) 1. 98-2. 05 (m, 4Η) 1. 81-1. 94 (m, 4Η) 1. 72-1. 79 (m, 1Η) 1. 61-1. 72 (m, 4Η) 1. 29-1. 36 (m, 3Η) 1. 22-1. 38 (m, 7Η) 0. 76-0. 89 (m, 9Η) 0. 54 (s, 3Η) ；MS (+ESI)m/z 420(Μ+ΝΗ4)+。 实施例10.(IS, 3R，5Z，7E，24R) -22, 25- 二 甲氧基 _9，10-裂环麦角-5,7,10-三烯-1,3- 二醇实施例10A.[(22)-2_((35，51 )-3，5-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_2_亚甲基亚 环己基)乙基](二苯基)膦氧化物根据Radinov和共事者在J. Org. Chem. 2002,67 (5)，1580-1587中所述的程序制备 标题化合物。实施例10B.(3S)-2，3-二甲基-4-(苯基磺酰基)丁 _2_ 醇根据Kutner等人在J. Org. Chem. 1988，53，3450-3457中所述的程序制备标题化合 物。实施例10C.三甲基{[ (2S) -1，1，2-三甲基-3-(苯基磺酰基)丙基]氧基}硅烷将实施例IOB的化合物(0. 95克，3. 9毫摩尔)溶解在3毫升二甲基甲酰胺中；加 入1毫升1_(三甲基甲硅烷基)咪唑，并将所得溶液在环境温度下搅拌过夜，随后在80°C 加热8小时。使该粗制混合物在乙酸乙酯和水之间分配；有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干 燥。真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己 烷中0%至20%乙酸乙酯的梯度洗脱以提供标题化合物(1. 18克，96% )。实施例10D.新戊酸(2S)-2-((lR，3aR，4S，7aR)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基} -7a-甲基八氢-IH-茚-1-基)丙基酯将实施例IB的化合物(5. 05克，24毫摩尔)溶解在35毫升二氯甲烷和15毫升吡 啶中；将该溶液冷却至0°c，并经5分钟逐滴加入3. 3毫升新戊酰氯。将所得混合物在0°C 搅拌4小时，随后经30分钟将反应混合物升温至环境温度。用水猝灭该反应，并用保持在 低于环境温度的浴真空浓缩该混合物。使该粗材料在醚和0. 5N HCl水溶液之间分配；有机 相用0. 5N HCl水溶液，随后盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂；将该残留物溶解在 15毫升二甲基甲酰胺中。加入咪唑(2.0克)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.0克)，并将 所得混合物在环境温度下搅拌4天，随后升温至60°C 4小时。真空除去溶剂；使该残留物在 乙酸乙酯和1.5N HCl水溶液之间分配。有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶 剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中0%至60% 乙酸乙酯的梯度洗脱以提供标题化合物(6. 45克，66% )。实施例10E.(2S) -2- ((1R，3aR, 4S，7aR) _4_ {[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基} -7a-甲基八氢-IH-茚-1-基)丙-1-醇将实施例IOD的化合物(6. 45克，16毫摩尔)溶解在30毫升醚中并冷却至_30°C ； 以保持恒定温度和适度气体释放速率的速率加入35毫升氢化锂铝在醚中的IN溶液。将该 混合物在-30°C搅拌10分钟，随后将其升温至0°C 1小时。通过仔细添加乙酸乙酯(注意！ 剧烈气体释放)，猝灭该反应，并搅拌10分钟，随后用罗谢尔盐的溶液猝灭。所得混合物在 乙酸乙酯和水之间分配；有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，且残留物通过 在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中5%至30%乙酸乙酯的梯度洗 脱。实施例10F.(2S，5R)-2-((lR，3aR，4S，7aR)-4-{[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基} _7a_ 甲 基八氢-IH-茚-1-基)-5，6-二甲基-6-[(三甲基甲硅烷基)氧基]庚-3-醇将实施例IOE的化合物(200毫克，0. 61毫摩尔)溶解在2毫升二氯甲烷中；加入 100毫克4人分子筛，接着加入15毫克四丙基过钌酸铵和75毫克4-甲基吗啉N-氧化物。 将该混合物在环境温度下搅拌2小时，随后经硅藻土过滤以除去固体。该粗产物通过使用 Analogix IntelliFlash 40的硅胶色谱法提纯，用己烷中5 %至30 %乙酸乙酯的梯度洗 脱。将实施例IOC的化合物(200毫克，0. 63毫摩尔)与这种醛根据Kutner等人在J. Org. Chem. 1988，53，3450-3457 中所述的偶联程序合并。在使用 Analogix IntelliFlash 280 色谱提纯后分离所述产物(脱硫而未消除的产物)，用己烷中0 %至50 %乙酸乙酯的梯度洗 脱。实施例10G.叔丁 基(KlR，3aR，4S，7aR)-l-[(lS，4R)-2，5- 二 甲氧基 _1，4，5_ 三甲基己 基]-7a-甲基八氢-IH-茚-4-基}氧基)二甲基硅烷将实施例IOF的化合物(50毫克，0. 1毫摩尔)溶解在0. 5毫升无水四氢呋喃中； 加入20毫克NaH (60 %油分散体；过量)，接着(在气体释放停止后)加入0. 1毫升(过量) 碘甲烷。将所得混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机相用 盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中0%至20%乙酸乙酯的梯度洗脱以提供标题化合物(43毫克， 94% )。实施例10H.(1R, 3aR, 4S, 7aR) [ (IS, 4R) _2，5_ 二 甲氧基 _1，4，5_ 三甲基己基]-7a-甲基八 氢-IH-茚-4-酚将实施例IOG的化合物(42毫克，0.093毫摩尔)溶解在1. 5毫升处于四氢呋 喃中的IN四-正丁基氟化铵中，并在80°C温热过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和水之 间分配；有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中0 %至25%乙酸乙酯的梯度洗脱以提供标 题化合物(27毫克，86% )。实施例101.(1R, 3aR, 7aR) [ (1S，4R) _2，5- 二 甲氧基 _1，4，5-三甲基己基]-7a-甲基八 氢-4H-茚-4-酮
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将实施例IOH的化合物(27毫克，0. 079毫摩尔)溶解在1毫升二氯甲烷中；加入 150毫克二铬酸吡啶鐺和10毫克对甲苯磺酸吡啶鐺，并将所得混合物在环境温度下搅拌过 夜。加入硅藻土( 500毫克)并真空除去溶剂。将该残留物溶解在乙酸乙酯中并加载到 二氧化硅塞上。用己烷中50%至100%乙酸乙酯的梯度洗脱和浓缩合并的洗出液，产生产 物，其不经进一步提纯即继续使用。实施例10J.(IS, 3R，5Z，7E，24R) -22, 25- 二 甲氧基 _9，10-裂环麦角-5,7,10-三烯-1,3- 二醇注在暗罩中进行下列程序。将实施例IOA的化合物(20毫克，0. 035毫摩尔)与 实施例101的化合物(12毫克，0. 036毫摩尔)在1毫升甲苯中合并；真空除去溶剂以彻底 干燥试剂。将该残留物溶解在1.5毫升无水四氢呋喃中并冷却至-78°C。逐滴加入双(三 甲基甲硅烷基)氨基化锂的溶液(在四氢呋喃中1.0M;0. 1毫升)，产生橙黄色，其经20分 钟消退。加入另外0. 05毫升双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂试剂；将所得混合物在_78°C 搅拌1小时，随后升温至0°C并在此温度下搅拌30分钟。通过添加1毫升IN NH4Cl水溶液， 猝灭该反应，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空 除去溶剂，并将该残留物溶解在1毫升处于四氢呋喃中的IN四-正丁基氟化铵中。在环境 温度下搅拌过夜后，使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤并经Na2SO4 干燥。真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯， 用己烷中10%至100%乙酸乙酯的梯度洗脱，接着在100%乙酸乙酯下溶剂保存(solvent hold)以提供标题化合物(1.2毫克)。1H 匪R(400MHz,CD2Cl2) δ ppm 6. 37(d, J = 11. OHz, 1Η)6. 03 (d, J = 11. 4Ηζ, 1Η)4. 38 (dd, J = 4. 3Hz，1Η) 4. 09-4. 24 (m，2Η) 3. 25-3. 34 (m， 3Η) 3. 17-3. 21 (m, 1Η) 3. 07-3. 16 (m, 3Η) 2. 86 (s, 1Η) 2. 55 (d, J = 3. IHz, 1Η) 2. 27 (dd, J =13. 3,6. 3Hz, 1Η) 1. 59-1. 79 (m, 7Η) 1. 42-1. 54(m，4H) 1. 18-1. 34(m，5H) 1. 01-1. 13 (m, 7Η) 0. 81-1. 00 (m, 9Η) 0. 51-0. 63 (m, 3Η)。 实施例11.(1R，3R，7E，17 β )-17-[ (IS, 4R) _2，5_二 甲氧基 _1，4，5_三甲基己基]_9，10-裂环 雌-5，7-二烯-1，3-二醇注在暗罩中进行下列程序。将实施例9A的化合物(20毫克，0. 035毫摩尔)与 实施例101的化合物(12毫克，0. 036毫摩尔)在1毫升甲苯中合并；真空除去溶剂以彻底 干燥试剂。将该残留物溶解在1.5毫升无水四氢呋喃并冷却至-78°C。逐滴加入双(三甲 基甲硅烷基)氨基化锂的溶液(在四氢呋喃中1.0M;0. 1毫升)，产生橙黄色，其经20分钟 消退。加入另外0. 05毫升双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂试剂；将所得混合物在_78°C搅 拌1小时，随后升温至0°C并在此温度下搅拌30分钟。通过添加1毫升IN NH4Cl水溶液，
51
猝灭该反应，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空 除去溶剂，并将该残留物溶解在1毫升处于四氢呋喃中的IN四-正丁基氟化铵中。在环境 温度下搅拌过夜后，使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤并经Na2SO4 干燥。真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯， 用己烷中10%至100%乙酸乙酯的梯度洗脱，接着在100%乙酸乙酯下溶剂保存(solvent hold)以提供标题化合物(4.4毫克)。1H 匪R(400MHz,CD2Cl2) δ ppm 6. 29(d, J = 11. 4Hz, 1H)5. 87 (d, J = 11. 4Hz, 1H)4. 02 (d, J = 26. 7Hz, 1H) 3. 29(s，3H)3. 17-3. 27 (m, 1H) 3. 12 (s， 3H) 2. 75-2. 90 (m, 1H) 2. 63-2. 73 (m, 1H) 2. 44 (d, J = 3. 7Hz，2H) 2. 18 (d，J = 5. 5Hz， 2H) 1. 82-2. 03 (m, 4H) 1. 61-1. 70 (m, 2H) 1. 60-1. 81 (m, 7H) 1. 34-1. 59 (m, 6H) 1. 19-1. 40 (m, 3H) 1. 07 (s，6H) 0. 82-0. 96 (m, 3H) 0. 56 (s, 3H)。
实施例12. (1R, 3R, 7E, 17 β ) _2_ 亚甲基-17-[ (IS) 甲基 _2_ 苯氧基乙基]_9，10-裂环 雌-5，7-二烯-1，3-二醇注在暗罩中进行下列程序。将实施例6C的化合物(16毫克，0. 028毫摩尔)与 8毫克酚和20毫克三苯基膦在2毫升甲苯中合并，接着加入18毫克偶氮二羧酸二叔丁酯。 用氩气吹扫该混合物并在85°C加热4小时。真空除去溶剂后，该残留物通过在Analogix IntelliFlash280TM上的色谱法提纯，用己烷中0%至5%乙酸乙酯的梯度洗脱。将该产物 (6毫克)溶解在1. 5毫升处于四氢呋喃中的IN四-正丁基氟化铵中。在环境温度下搅 拌3小时后，使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干 燥。真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用 己烷中25%至45%乙酸乙酯的梯度洗脱以提供标题化合物(4毫克)。1H NMR(500MHz, CD2Cl2) δ ppm 7. 20-7. 37(m，2H)6. 76-7. 01 (m，3H)6. 34(d，J = 11. OHz, 1H)5. 90 (d, J = 11. 3Hz, 1H)5. 06 (d, J = 5. 5Hz，2H)4. 32-4. 54 (m, 2H) 3. 94(dd, J = 3. IHz，1H) 3. 69(dd, J = 7. 3Hz, 1H) 2. 69-2. 94 (m, 2H) 2. 55 (dd, J = 13. 4，4. 0Hz，2H) 2. 19-2. 39 (m, 3H) 1. 98-2. 14 (m, 4H) 1. 81-1. 99 (m, 3H) 1. 64-1. 77 (m, 2H) 1. 49-1. 66 (m, 2H) 1. 27-1. 35 (m, 1H) 0. 85-1. 02 (m, 3H)0. 61(s，3H) ；MS(+DCI)m/z440(M+NH4)+。 实施例13.(1R, 3S, 5Z, 7E, 17 β ) _3_ 氟-17-[ (IR) _5_羟基 _1，5_ 二甲基己基]_2_亚甲基 _9， 10-裂环雌-5，7-二烯-1-醇实施例13Α.叔丁基{[ (1R，2R，4R，6R) _4_异丙烯基甲基_7_氧杂双环[4. 1. 0]庚_2_基]
氧基}二苯基硅烷将(R)-香芹酮氧化物(106克，640毫摩尔，如Klein和Ohloff在Tetrahedron 1963，19，1091-1099中对对映体所述制备)溶解在120毫升甲醇中，并将该溶液添加到预冷 至0°C的CeCl3 (七水合物；119克，320毫摩尔)在1.5升甲醇中的溶液中。用60毫升甲醇 漂洗烧瓶，并将该混合物冷却至_20°C。经1小时添加NaBH4溶液(在三甘醇二甲醚中2M， 175毫升)。在-20°C搅拌30分钟后，加入720毫升水，并使该混合物升温至环境温度。真 空除去有机溶剂；加入800毫升乙酸乙酯，接着加入足量2N HCl水溶液( 100毫升)以 使该溶液的PH值达到 5. 5。滗析水相，有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将该溶液真 空浓缩以产生粗制醇的三甘醇二甲醚溶液。加入二甲基甲酰胺(300毫升)，接着加入咪唑 (70克，1000毫摩尔)和叔丁基二苯基甲硅烷基氯(236克，1000毫摩尔)。将该混合物在 环境温度下搅拌84小时，在24小时后加入另外50毫升二甲基甲酰胺以改进溶解度。该混 合物在冰浴中冷却，加入30毫升水，并继续搅拌30分钟。使该反应在庚烷和水之间分配； 有机相相继用水和盐水洗涤，并经MgSO4干燥。真空浓缩后，该粗产物通过快速色谱法提纯， 用己烷中1 5至1 4 二氯甲烷的梯度洗脱以提供标题化合物(206克，79%)。实施例13B.(1R，3R，5R，6R) _5_ {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _6_甲基_7_氧杂双环 [4. 1. 0]庚-3-醇将实施例13A的化合物(34克，92重量％，77毫摩尔)和NaHCO3 (3. 3克，39毫摩 尔)在300毫升二氯甲烷和60毫升甲醇中的混合物冷却至<-70°C并用臭氧(7-8psi，90伏 (volts),4slpm)处理直至观察到持久的蓝色。在用氮气吹扫以脱色后，使该反应升温至 0°C，随后经纸过滤并浓缩。在用2x100毫升苯冲洗后，加入300毫升二氯甲烷和60毫升吡 啶并将该反应冷却至< 5°C。加入对硝基苯甲酰氯(22. 2克，120毫摩尔)并搅拌1小时， 随后移除浴并将该反应在环境温度下搅拌过夜。将所得悬浮液真空浓缩成稠浆，随后用乙 酸乙酯稀释，并通过过滤除去固体。该滤液用250毫升碳酸氢钠饱和水溶液，随后用各100 毫升的2N HClUN HCl和2N HCl，和用各200毫升的INHCl、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗 涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩以产生粗制酯。将该产物的样品(20.6克，32毫 摩尔)溶解在115毫升甲醇中；加入15毫升水，接着加入11.0克1(20)3。2小时后，用6. 5 毫升乙酸猝灭该反应，随后真空浓缩。用100毫升水处理该残留物，然后相继用150毫升 和100毫升乙酸乙酯萃取。合并的有机层用各100毫升的碳酸氢钠饱和水溶液，随后10% NaCl水溶液，随后20% NaCl水溶液洗涤。将乙酸乙酯层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。色谱 法(ISc0 CombiFlash 系统，AnalogiX RS 300300g 柱，1 9 乙酸乙酯二氯甲烷 5 分 钟，随后经35分钟至12 88，随后保持10分钟)提供标题化合物(10. 3克，91重量％， 76% )。实施例13C.
叔丁基({(1R，2R，4R，6R)-1-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]_7_氧杂双环 [4. 1. 0]庚-2-基}氧基)二苯基硅烷将实施例13B的化合物(16. 0克，42毫摩尔)溶解在20毫升二甲基甲酰胺中；加 入7. 1克咪唑(100毫摩尔，2. 5当量)，接着加入10. 5毫升氯三乙基硅烷。将所得混合物 在环境温度下搅拌过夜，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。浓缩有机相，用盐水洗涤并经 Na2SO4干燥。真空浓缩后，该残留物通过快速色谱法提纯，用己烷中50%至100%二氯甲烷 的梯度洗脱以提供标题化合物(14. 0克，90% )。实施例13D.(lR，3R，5R)-3_{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _2_亚甲基_5_ [(三乙基甲 硅烷基)氧基]环己醇将2，2，6，6-四甲基哌啶(47毫升)溶解在250毫升甲苯中；加入正丁基锂(在己 烷中2. 5M，113毫升)并将所得混合物搅拌40分钟。加入二乙基氯化铝(在己烷中1. 0M, 289毫升)，并继续搅拌1小时。将该溶液冷却至0°C ；将实施例13C的化合物(34. 9克，70 毫摩尔)溶解在100毫升甲苯中并经5分钟添加。将该混合物搅拌3小时，缓慢升温至环 境温度。通过添加NH4Cl饱和水溶液，猝灭该反应；搅拌5分钟后，加入2N HCl水溶液以使 PH值达到 1. 5。该混合物用乙酸乙酯萃取；有机相相继用水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。 真空除去溶剂以产生标题化合物，其不经进一步提纯即继续使用。实施例13E.(3R，5R) _3_ {[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} _5_ {[叔丁基(二苯基)甲硅 烷基]氧基}-4_亚甲基环己酮将实施例13D的化合物(8. 5克，17毫摩尔)溶解在50毫升二氯甲烷中；加入4. 4 毫升2，6_ 二甲基吡啶，并将所得溶液冷却至0°C。加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基 酯(5. 9毫升)，并将该混合物搅拌1小时。通过添加NH4Cl饱和水溶液，猝灭该反应，真空 除去溶剂，并使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用IN HCl水溶液，随后盐水洗涤， 并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂；该残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱 法提纯，用己烷中2%至5%乙酸乙酯的梯度洗脱。将该产物(9. 3克)溶解在75毫升乙醇 中；加入对甲苯磺酸吡啶鐺(390毫克)，并将该混合物在环境温度下搅拌1小时。真空除 去溶剂；该残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中9%至 17%乙酸乙酯的梯度洗脱。将该产物的样品(6. 8克中的5. 8克)溶解在30毫升二氯甲烷 中；加入3. 0克NaHCO3,并将该混合物冷却至0°C。加入戴斯-马丁试剂(5. 9克)，并继续 搅拌2小时。真空除去溶剂，并使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用IN HCl水溶 液，随后盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。使该有机相通过硅胶塞并真空浓缩，以获得标题化合 物(5. 5 克，71%)。实施例13F.(2E) - ((3R，5R) _3_ {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _5_羟基_4_亚甲基亚 环己基)乙酸乙酯将二异丙胺(1. 2毫升，9. 4毫摩尔)在10毫升四氢呋喃中的溶液冷却至_78°C ； 加入正丁基锂(在己烷中2. 5M，3. 6毫升)，接着在5分钟后，加入三甲基甲硅烷基乙酸乙 酯(1. 7毫升)。将所得溶液在_78°C搅拌30分钟，随后经5分钟加入实施例13E的化合物(2.0克，4毫摩尔)在10毫升四氢呋喃中的溶液。继续搅拌4小时。通过添加NH4Cl 饱和水溶液，猝灭该反应；将该混合物升温至环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配。有机相 用IN HCl水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂；该残留物通过在Analogix IntelliFlash280TM上的色谱法提纯，用己烷中5%至10%乙酸乙酯的梯度洗脱。将该产物 (1.9克)溶解在17毫升乙醇中；加入1.3毫升浓HCl，并将所得溶液在环境温度下搅拌过 夜。真空除去溶剂，将该残留物溶解在碳酸氢钠饱和水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将该有机 相真空浓缩并通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用乙腈中2%至3% 二氯甲烷的梯度洗脱。作为较慢洗脱的材料分离标题化合物(0.62克)。实施例13G.(2Z) - ((3R，5S) _3_ {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _5_氟_4_亚甲基亚环 己基)乙酸乙酯将实施例13F的化合物(96毫克，0. 22毫摩尔)溶解在2毫升二氯甲烷中，并将 所得溶液冷却至_78°C。加入(二乙基氨基)三氟化硫(DAST，0. 12毫升)；将该混合物搅 拌30分钟，随后通过添加碳酸氢钠饱和水溶液来猝灭。将该混合物升温至环境温度；有机 相经Na2SO4干燥。真空除去溶剂；该残留物通过在Analogix IntelliFlash280TM上的色谱 法提纯，用己烷中的10%乙酸乙酯洗脱以获得标题化合物(42毫克，44% )。实施例13H.(2Z) -2- ((3R，5S) _3_ {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _5_氟_4_亚甲基亚 环己基)乙醇将实施例13G的化合物(40毫克，0. 09毫摩尔)溶解在1毫升1 1 二氯甲烷/ 甲苯中并冷却至_78°C。加入二异丁基氢化铝(在己烷中1M，0.36毫升)，并将该混合物搅 拌20分钟。通过添加水，猝灭该反应；将该混合物升温至环境温度，随后通过添加浓HC1， 酸化至PH 2。该混合物用乙酸乙酯萃取；有机物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去 溶剂；该残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中的17%乙 酸乙酯洗脱以获得标题化合物(25毫克，68% )。实施例131. [ (2Z) -2- ((3R，5S) _3_ {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _5_氟_4_亚甲基亚 环己基)乙基](二苯基)膦氧化物将实施例13H的化合物(180毫克，0.44毫摩尔)溶解在2毫升己烷中；加入85毫 克(0. 28毫摩尔)三光气，并将该混合物冷却至0°C。经2分钟逐滴加入三乙胺(0. 22毫 升，1. 5毫摩尔)；将反应混合物搅拌30分钟，随后经1小时升温至环境温度。再加入己烷 (3毫升)，并相继用冷3% HCl水溶液、水和盐水洗涤反应混合物。有机相经Na2SO4干燥； 真空除去溶剂以提供粗制烯丙基氯。将二苯基膦(0.72克，7当量)溶解在2毫升四氢呋喃中，并将该溶液冷却至0°C。 加入正丁基锂的溶液(在己烷中2. 5M)，并将该混合物搅拌5分钟。同时，将上述中间体烯 丙基氯溶解在1毫升四氢呋喃中并冷却至-60°C。经5分钟加入该阴离子溶液，并将所得混 合物在-60°C搅拌1小时。用水猝灭该反应；将该混合物升温至环境温度并用乙酸乙酯萃 取。有机相用IN HCl水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂；该残留物通过 在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中40%至50%乙酸乙酯的梯度
55洗脱以提供标题化合物(200毫克，76% )。实施例13J.(1R，3aR, 7aR) {(IR) _1，5_ 二甲基 _5_ [(三甲基甲硅烷基)氧基]己基} -7a-甲 基八氢-4H-茚-4-酮根据Kiegiel、Wovkulich 和 Uskokovi(3 在 Tetrahedron Lett. 1991,32(43)， 6057中所述的程序制备标题化合物。实施例13K(lR，3S，5Z，7E，17β)-3-氟-17-[(lR)-5-羟基-l，5-二甲基己基]-2-亚甲基-9， 10-裂环雌-5，7-二烯-1-醇注在暗罩中进行下列程序。将实施例131的化合物(20毫克，0.034毫摩尔)与实 施例13J的化合物(12毫克，0. 056毫摩尔)在1毫升甲苯中合并；真空除去溶剂以彻底干 燥试剂。将该残留物溶解在1毫升无水四氢呋喃中并冷却至_78°C。逐滴加入双(三甲基甲 硅烷基)氨基化锂的溶液(在四氢呋喃中1. OM ;0. 1毫升)，产生橙黄色，其经20分钟消退。 将所得混合物在_78°C搅拌1小时，随后升温至0°C并在此温度下搅拌30分钟。通过添加1 毫升IN NH4Cl水溶液，猝灭该反应，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机萃取物用盐水洗涤并 经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，并将该残留物溶解在1毫升处于四氢呋喃中的IN四-正丁基 氟化铵中。在环境温度下搅拌过夜后，使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐 水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上 的色谱法提纯，用己烷中20%至50%乙酸乙酯的梯度洗脱以提供标题化合物(6毫克)。1H NMR (500MHz, CD2Cl2) δ ppm 6. 25-6. 41 (m, 1H) 5. 98-6. 13 (m, 1H) 5. 16-5. 26 (m, 2H) 4. 91 (d, 1H) 4. 02-4. 22 (m, 1H) 2. 87-3. 05 (m, 1H) 2. 60 (dd, J = 12. 8,4. 6Hz, 1H) 2. 42-2. 53 (m, 3H)2. 40 (d, J = 15. 3Hz, 1H) 2. 13-2. 32 (m, 4H) 2. 00 (s, 1H) 1. 80-1. 95 (m, 2H) 1. 66-1. 79 (m, 2H) 1. 55-1. 66(m，4H) 1. 27-1. 45 (m,6H) 1. 10-1. 25(m，9H)0. 91-1. 01 (m, 3H) ；MS(+DCI)m/z 436 (M+NH4)+。 实施例14.2-羟基-2-甲基丙酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17i3)_l，3-二羟基-2-亚甲基-9， 10-裂环雌-5，7- 二烯-17-基]丙酯将实施例6C的化合物(20毫克，0.034毫摩尔)与11毫克(3当量)2_羟基 异丁酸和25毫克(2.8当量)三苯基膦在1.5毫升甲苯中合并；加入22毫克(2. 8当 量)偶氮二羧酸二叔丁酯，用氩气吹扫所得溶液并在70°C加热1.5小时。浓缩该混合物 并通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中5 %至12 %乙酸乙 酯的梯度洗脱。将该粗制中间体(25毫克总量中的21毫克)溶解在2毫升处于四氢呋喃中的IN四-正丁基氟化铵中。在环境温度下搅拌3小时后，使反应混合物在乙酸乙 酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，且残留物通过在 Analogix IntelliFlash280 上的色谱法提纯，用己烷中45%至68%乙酸乙酯的梯度洗 脱以提供标题化合物(5. 1 毫克)。1H NMR(500MHz, CD2Cl2) δ ppm 6. 33 (d, J = 11. 3Hz, 1Η)5· 90 (d, J = 11. 3Hz, 1Η) 5. 06 (d, J = 5. 8Ηζ, 1Η)4· 36-4. 52 (m, 2Η) 4. 16 (dd, J = 10. 7，
3.4Ηζ, 1Η)3· 92(dd, J = 10. 7,7. OHz, 1Η) 2. 83(dd, J = 12. 1,3. 8Hz, 1Η) 2. 76(dd, J = 13. 1，
4.6Ηζ，1Η)2· 55 (dd, J = 13. 1,4. ΟΗζ，1Η) 2. 21-2. 35 (m, 2Η) 2. 02-2. 11 (m，2Η) 1. 95-2. 04 (m, 2Η) 1. 85-1. 94 (m, 1Η) 1. 64-1. 81 (m, 4Η) 1. 49-1. 65 (m, 4Η) 1. 37-1. 45 (m, 9Η) 1. 04 (d, J = 6. 7Ηζ，3Η)0· 58(s，3H) ；MS(+DCI)m/z364(M+NH4)+。 实施例15.(1R, 3R, 7E, 17 β )-17- [ (1R, 4R) ~5~ 羟基 _1，4，5_ 三甲基己基]_9，10-裂环雌 _5， 7-二烯-1，3-二醇实施例15A.叔丁基(二甲基)[((lR，3aR，4S，7aR)-7a_ 甲基 {(1R，2E，4R) _1，4，5-三甲 基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]己-2-烯基}八氢-IH-茚-4-基)氧基]硅烷和 (3R，4E，6R)-6-((lR，3aR，4S，7aR)-4-{[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基}-7a_ 甲基八 氢-IH-茚-1-基)-2，3- 二甲基庚-4-烯-2-醇将实施例IOE的化合物(200毫克，0. 61毫摩尔)溶解在2毫升二氯甲烷中；加入 100毫克4人分子筛，接着加入15毫克四丙基过钌酸铵和75毫克4-甲基吗啉N-氧化物。 将该混合物在环境温度下搅拌2小时，随后经硅藻土过滤以除去固体。该粗产物通过使用 Analogix IntelliFlash 40的硅胶色谱法提纯，用己烷中5 %至30 %乙酸乙酯的梯度洗 脱。将实施例IOC的化合物(200毫克，0. 63毫摩尔)与这种醛根据Kutner等人在J. Org. Chem. 1988，53，3450-3457 中所述的偶联程序合并。在使用 Analogix IntelliFlash 280 色谱提纯后，以三甲基甲硅烷基醚(级分Α)和羟基(级分B)的混合物形式分离所述产物， 用己烷中0%至50%乙酸乙酯的梯度洗脱。合并这些产物并继续用于下一步骤。实施例15B. (1R, 3aR, 4S, 7aR) [ (1R, 2E, 4R) ~5~ 羟基 _1，4，5_ 三甲基己 _2_ 烯基]-7a-甲基 八氢-IH-茚-4-酚 将实施例15A的混合级分溶解在2毫升处于四氢呋喃中的IN四-正丁基氟化铵 中；将所得溶液在环境温度下搅拌2小时，在60°C温热过夜，然后加热至80°C 3小时。用水 猝灭该反应并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，且残 留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中10%至40%乙酸乙 酯的梯度洗脱以提供标题化合物(72毫克)。
实施例15C.(lR，3aR，4S，7aR)-l-[(lR，4R)_5-羟基 _1，4，5-三甲基己基]_7a_ 甲基八 氢-IH-茚-4-酚将实施例15B的化合物(89毫克)溶解在乙酸中并在10%载钼碳上氢化。在用氮 气吹扫后，该混合物经硅藻土垫过滤以除去催化剂并真空浓缩以获得不经进一步提纯即继 续用于下一步骤的材料。实施例(1R，3aR，7aR) -7a-甲基 + {(1R，4R) _1，4，5_ 三甲基 _5_ [(三甲基甲硅烷基)氧 基]己基}八氢-4H-茚-4-酮将实施例15C的化合物(73毫克，0. 25毫摩尔)溶解在1毫升二氯甲烷中；加入 150毫克二铬酸吡啶鐺和10毫克对甲苯磺酸吡啶鐺，并将所得混合物在环境温度下搅拌过 夜。真空除去溶剂；将该残留物溶解在乙酸乙酯中并经硅藻土垫过滤。真空除去溶剂，并 将该残留物溶解在1毫升二甲基甲酰胺中。加入1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(100毫克)， 并将该溶液升温至50°c 3小时。真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中10%至40%乙酸乙酯的梯度洗脱以提供标题化合物(72毫 克，79% )。实施例15E.(1R, 3R, 7E, 17 β )-17- [ (1R, 4R) ~5~ 羟基 _1，4，5_ 三甲基己基]_9，10-裂环雌 _5， 7-二烯-1，3-二醇注在暗罩中进行下列程序。将实施例9Α的化合物(57毫克，0. 1毫摩尔)与实 施例15D的化合物(36毫克，0. 1毫摩尔)在1毫升甲苯中合并；真空除去溶剂以彻底干燥 试剂。将该残留物溶解在1.5毫升无水四氢呋喃中并冷却至-78°C。逐滴加入双(三甲基 甲硅烷基)氨基化锂的溶液(在四氢呋喃中1. OM ；0. 1毫升)，产生橙黄色，其经20分钟消 退。加入另外0. 05毫升双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂试剂；将所得混合物在_78°C搅拌 1小时，随后升温至0°C并在此温度下搅拌30分钟。通过添加1毫升IN NH4Cl水溶液，猝 灭该反应，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除 去溶剂，并将该残留物溶解在1毫升处于四氢呋喃中的IN四-正丁基氟化铵中。在50°C温 热5小时后，使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。 真空除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中 0%至100%乙酸乙酯的梯度洗脱，接着在100%乙酸乙酯下溶剂保存(solvent hold)以提 供标题化合物(13 毫克)。1H 匪R(500MHz,CD2Cl2) δ ppm 6. 28 (d, J = 11. 3Hz, 1H) 5. 86 (d, J= 11. 3Hz, 1H)3. 90-4. 15(m，2H)2. 75-2. 87 (m, 1H) 2. 75-2. 86 (m, 1H) 2. 67 (dd, J= 13. 1， 4. OHz, 1H)2. 45 (dd, J = 13. 1,3. 4Hz, 1H) 2. 10-2. 26 (m, 2H) 1. 97-2. 06 (m, 2H) 1. 81-1. 94 (m, 2H) 1. 43-1. 81 (m, 9H) 1. 23-1. 39 (m, 3H) 1. 06-1. 20 (m, 8H) 0. 81-1. 00 (m, 9H) 0. 55 (s,3H)； MS (+DCI)m/z436(M+NH4)+。
58 实施例16.(1R, 3R，5E，7E，17 β )-17- [ (IR) _5_ 羟基 _1，5_ 二甲基己基]_3_ (羟甲基)_2_ 亚 甲基_9，10-裂环雌-5，7- 二烯-1-醇实施例16Α.(1R，2R，4R，6S) _4_ 异丙烯基 甲基 ~7~ 氧杂双环[4. 1. 0]庚 _2_ 醇将(S)-香芹酮氧化物(75. 7克，455毫摩尔；通过Klein和Ohloff在Tetrahedron 1963，19，1091-1099中所述的程序制备)溶解在750毫升四氢呋喃中并冷却至-78V。经 71分钟加入L-Selectride (在四氢呋喃中1M，708毫升，708毫摩尔)。再搅拌4小时 后，通过添加250毫升甲醇，猝灭该反应，随后升温至环境温度过夜。将该混合物回流(大 约63°C ) 7小时，然后冷却至环境温度并搅拌过夜(16. 5小时，包括冷却)。将该混合物真 空浓缩并用250毫升甲醇冲洗。该粗产物用300毫升水洗涤两次。合并的含水洗液用各 250毫升的叔丁基甲醚萃取三次。将该叔丁基甲醚萃取物和另外500毫升叔丁基甲醚添加 到粗产物中。将该叔丁基甲醚溶液用100毫升水洗涤三次，用275毫升盐水洗涤一次，然后 经MgSO4干燥。过滤后，将该溶液真空浓缩，溶解在450毫升四氢呋喃中并冷却至；TC。加 入300毫升10% NaOH溶液，接着加入300毫升30% H2O2溶液。将所得溶液在环境温度下 搅拌过夜。分离两个所得层后，将500毫升四氢呋喃添加到有机层中。该四氢呋喃溶液随 后用250毫升18% NaHSO3水溶液洗涤两次。真空除去四氢呋喃，并在浓缩物中加入1000 毫升叔丁基甲醚。该叔丁基甲醚溶液用100毫升水洗涤三次，随后用300毫升盐水洗涤，并 经MgSO4干燥。滤除MgSO4并在高真空下将该滤液浓缩至干。该产物在2. 0千克硅胶60柱 上用己烷叔丁基甲醚(4 1至13 7)提纯以提供标题化合物(11. 1克，14.5%)。实施例16B.叔丁基{[ (1S，2R，4S，6S) _4_异丙烯基甲基~7~氧杂双环[4. 1. 0]庚_2_基]
氧基}二甲基硅烷用5. 37克(1.2当量)咪唑，接着用11. 2克(1. 14当量)叔丁基二甲基甲硅烷基 氯处理在66毫升二甲基甲酰胺中的实施例16A的化合物(11.0克，65毫摩尔)。将该反 应在环境温度下搅拌20小时。将该反应溶液与200毫升水混合并分离所得层。水层用各 120毫升的叔丁基甲醚萃取三次。合并有机层并用各125毫升的10% NaCl水溶液洗涤两 次。该叔丁基甲醚溶液经MgSO4干燥，随后过滤并真空浓缩。该产物在2. 00千克硅胶60上 用19 1(8升)至9 1(4升)的己烷叔丁基甲醚梯度洗脱以提供16. 2克标题化合物 (16. 2 克，91% )。实施例16C.(1S，3S，5R，6S) _5_ {[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} _6_甲基_7_氧杂双环 [4. 1.0]庚-3-基乙酸酯
将实施例16B的化合物(14. 0克，50毫摩尔)溶解在405毫升二氯甲烷和85毫升 甲醇中；加入2. 15克(25. 6毫摩尔，0. 52当量)NaHC03。将该混合物冷却至低于_70°C，并 将O3鼓过该反应混合物直至其保持蓝色(大约35分钟)。通过在低于-70°C将N2鼓过反 应混合物，除去过量O3，直至其变无色。使反应混合物升温至环境温度；滤除固体NaHCO3并 用60毫升二氯甲烷漂洗。将合并的滤液和洗液浓缩成粘稠油，其用425毫升苯冲洗以除去 残留甲醇。将所得油溶解在400毫升二氯甲烷和80毫升吡啶中。将该溶液冷却至-10°C并 经10分钟向该溶液中加入溶解在80毫升二氯甲烷中的4-硝基苯甲酰氯(11. 6克，61. 4毫 摩尔，1.24当量)。在添加过程中使温度保持在低于_6°C。将反应溶液冷却至低于-10°C 并在此温度搅拌过夜。使该反应溶液升温至44°C并搅拌3小时。在冷却至环境温度后，将 该反应真空浓缩并将残留物溶解在600毫升乙酸乙酯中。该乙酸乙酯溶液用100毫升水洗 涤四次，随后浓缩成稠浆，其用100毫升己烷研制。滤除固体并用各65毫升的己烷洗涤三 次。将合并的己烷滤液和洗液浓缩和过滤。向该滤液中加入400毫升己烷；所得溶液用100 毫升水洗涤三次，随后用100毫升10% NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得粗材料 在2. 00千克硅胶60上使用己烷叔丁基甲醚=9 1(24.0升)提纯以提供标题化合物 (8. 35 克，56% )。实施例16D.(1S，3S，5R，6S) _5_ {[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} _6_甲基_7_氧杂双环 [4. 1. 0]庚-3-醇将实施例16C的化合物(9. 20克，30. 6毫摩尔)溶解在105毫升甲醇中。加入 K2CO3 (10. 1克，72. 1毫摩尔，2. 35当量)，并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。向反 应混合物中加入6. 60毫升(115毫摩尔，3. 77当量)乙酸；混合10分钟后，滤除固体并用 40毫升甲醇漂洗。将合并的滤液和洗液浓缩成残留物，将其与106毫升水混合。分离各层， 且水层用50毫升乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用45毫升盐水洗涤两次，经MgSO4干 燥，过滤并浓缩以提供标题化合物(7. 72克，98% )。实施例16E.叔丁基(二甲基)({(13，2札45，6幻-1-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]_7_氧 杂双环[4. 1. 0]庚-2-基}氧基)硅烷将实施例16D的化合物(4. 71克，18. 2毫摩尔)和咪唑(1. 76克，25. 6毫摩尔，1. 4 当量)溶解在36毫升二甲基甲酰胺中。随后加入氯三乙基硅烷(3. 34克，21. 9毫摩尔)， 并将该反应在环境温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入125毫升水。获得两个液体层 并分离大约6克上层。随后将下方水层用各100毫升的叔丁基甲醚萃取三次。合并的有 机层用125毫升10% NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供标题化合物 (6. 71 克，99% )。实施例16F.(lS，3R，5S)-3_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} _2_亚甲基_5_ [(三乙基甲 硅烷基)氧基]环己醇将四甲基哌啶(9. 66克，67. 7毫摩尔)溶解在76毫升苯中并冷却至低于0°C。在 低于2.5°C将正丁基锂(在己烷中2. 5M，27. 5毫升，68. 8毫摩尔)添加到该苯溶液中。在低 于0°C搅拌所得溶液。在低于3°C将Et2AlCl (在甲苯中1.811，39毫升，70.2毫摩尔)添加
60到该反应中，接着加入5. 0毫升苯洗液。将所得溶液在低于0°C搅拌30分钟。在低于1°C 经10分钟将溶解在25毫升苯中的实施例16E的化合物(6. 36克，17. 1毫摩尔)添加到该 反应溶液中。使用5.0毫升苯作为洗液。该反应在低于0°C搅拌2. 7小时。将该反应混合 物猝灭到441克17. 2重量％ NH4Cl溶液(冷却到低于5°C )中。将104克10重量％ HCl 溶液缓慢添加到该混合物中，并将PH调节至2.0。分离各层，且水层用100毫升乙酸乙酯萃 取四次。合并的有机层用100毫升水，然后100毫升7. 8重量％ NaHCO3和100毫升盐水洗 涤三次，然后经MgSO4干燥。过滤和真空浓缩产生标题化合物(6. 13克，96%)。实施例16G.叔丁基({(lR，5S)-2_(碘甲基)-5_[(三乙基甲硅烷基)氧基]环己_2_烯_1_基} 氧基)二甲基硅烷将实施例16F的化合物(2. 76克，7. 4毫摩尔)和4_ 二甲基氨基吡啶(1. 35克， 11. 1毫摩尔)溶解在74毫升二氯甲烷中并冷却至0°C。加入甲磺酰氯(0.72毫升，9. 25 毫摩尔)，并将该反应在环境温度下搅拌4. 5小时。用追加的二氯甲烷稀释后，该反应混合 物用10% NaCl洗涤两次，随后经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将该残留物溶解在74毫升 丙酮中，并加入NaHCO3 (0. 5克)、Na2SO3 (0. 5克)和NaI (4. 5克，30毫摩尔)。将该反应加 热至55 °C 90分钟，然后在环境温度下搅拌过夜。该混合物用500毫升叔丁基甲醚稀释，用 250毫升8 1 110% NaCl IN NaHCO3 IM Na2SO3洗涤两次，然后用盐水洗涤。所得 溶液经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯(300毫升SiO2，用1 1 二氯 甲烷己烷洗脱)提供标题化合物(2. 52克，70% )。实施例16H.(1S，3R，5R) _3_ {[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} _5_ (羟甲基)~4~亚甲基环 己醇将实施例16G的化合物(2. 5克，5. 2毫摩尔)溶解在20毫升水和30毫升四氢呋 喃中。加入铟粉末(0.90克)，接着加入甲醛(37%水溶液，1.6毫升，21毫摩尔)。加入另 外两份铟(各0. 3克)以驱使反应完成。该反应用180毫升水稀释并用各250毫升乙酸乙 酯萃取两次。合并的有机层相继用5% NaHCO3和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并真空 浓缩。通过硅胶色谱法提纯(200毫升SiO2，用1 1至3 1乙酸乙酯己烷的梯度洗 脱)提供标题化合物(0. 97克，68% )。实施例161.(lS，3R，5R)-3_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_5_({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)-4_亚甲基环己醇将实施例IOT的化合物(574毫克，2. 1毫摩尔)溶解在35毫升二氯甲烷中并加入 叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑(0.54毫升，2. 8毫摩尔)。搅拌过夜后，该反应用二氯甲烷稀 释并用10% NaCl洗涤两次，然后经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用340毫克起始二醇 运行第二遍后，合并的未提纯的产物混合物通过硅胶色谱法(200毫升SiO2，用1 4乙酸 乙酯己烷至乙酸乙酯的梯度洗脱)提纯以提供被少量区域异构的双-TBS醚污染的标题 化合物(940毫克)。实施例16J.(3R，5R) _3_ {[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} _5_ ({[叔丁基(二甲基)甲硅
61烷基]氧基}甲基)-4_亚甲基环己酮将实施例161的化合物(0. 93克，2. 4毫摩尔)溶解在30毫升二氯甲烷中并用 1.02克(2.4毫摩尔)戴斯-马丁氧化剂处理。2. 5小时后，该反应用追加的二氯甲烷稀释 并用 100 毫升 4 1 IM NaHCO3 IMNa2SO3，然后 100 毫升 9 120% NaCl IM NaHCO3 洗 涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，然后通过硅胶色谱法(200毫升SiO2，用1 4 乙酸乙酯己烷洗脱)提纯以提供标题化合物(794毫克，85% )。实施例16K.(2E)-[(3R，5R)-3_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_5_({[叔丁基(二甲 基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4_亚甲基亚环己基]乙酸乙酯在_78°C将正丁基锂(在己烷中2. 5M，1.6毫升，4毫摩尔)添加到二异丙胺(0.56 毫升，4毫摩尔)在5毫升四氢呋喃中的溶液中。30分钟后，加入三甲基甲硅烷基乙酸乙酯 (0. 73毫升，4毫摩尔)。搅拌30分钟后，加入实施例16J的化合物(787毫克，2毫摩尔)在 8毫升四氢呋喃中的溶液，接着用2毫升四氢呋喃漂洗。2小时后，通过添加10毫升NH4Cl 饱和水溶液，猝灭该反应。升温至环境温度后，将该混合物倒入100毫升20% NaCl中，然后 用100毫升叔丁基甲醚萃取两次。合并的叔丁基甲醚萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空浓 缩。该残留物通过硅胶色谱法(300毫升SiO2，用1 1 二氯甲烷己烷至二氯甲烷的梯度 洗脱)提纯以提供538毫克(58%收率) 4 1异构体混合物，以标题化合物为主(538 毫克，58% )。实施例16L.(2E)-2-[(3R，5R)-3_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_5_({[叔丁基(二甲 基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-亚甲基亚环己基]乙醇将实施例16K的化合物(589毫克，1. 3毫摩尔)溶解在20毫升甲苯和10毫升二 氯甲烷中并在干冰/丙酮浴中冷却。逐滴加入二异丁基氢化铝(在己烷中1M，5. 8毫升，5. 8 毫摩尔)。1小时后，通过添加20毫升20%酒石酸钠钾水溶液，猝灭该反应。向该混合物中 加入25毫升水，接着加入6毫升2N HCl0所得混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的萃取物 用10% NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯(70毫升 SiO2，用二氯甲烷洗脱)提供被 20%烯烃异构体污染的标题化合物(294毫克，55% )。实施例16M.{(2E)-2-[(3R，5R)-3_{[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基} _5_ ({[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4_亚甲基亚环己基]乙基} (二苯基)膦氧化物在0°C将正丁基锂(在己烷中2. 5M，0. 62毫升，1.55毫摩尔)添加到二苯基膦 (0. 30毫升，1. 73毫摩尔)在3毫升四氢呋喃中的溶液中，从而产生二苯基磷化锂的溶液。在0°C将实施例16L的化合物(241毫克，0. 58毫摩尔)溶解在6. 2毫升四氢呋喃 中。加入正丁基锂(在己烷中2. 5M，0. 24毫升，0.61毫摩尔)，接着加入甲苯磺酰氯(124 毫克，0.65毫摩尔)在3毫升四氢呋喃中的溶液。逐滴添加该二苯基磷化锂溶液直至红色 持续存在。再搅拌1小时后，用水猝灭该反应，然后真空浓缩。将该残留物溶解在12毫升 二氯甲烷中，并在0°C加入10%过氧化氢水溶液(3毫升)。1小时后，将该反应倒入冷IM Na2SO3中并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用20% NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥， 过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯(120毫升SiO2，用1 4至1 1乙酸乙酯己烷的梯度洗脱)提供标题化合物(250毫克，72% )。实施例16N. 注在暗罩中进行下列程序。将实施例16Μ的化合物(40毫克，0.07毫摩尔)与实 施例13J的化合物(32毫克，0. 09毫摩尔)在1毫升甲苯中合并；真空除去溶剂以彻底干燥 试剂。将该残留物溶解在1. 5毫升无水四氢呋喃中并冷却至-78°C。逐滴加入双(三甲基甲 硅烷基)氨基化锂的溶液(在四氢呋喃中1. OM ;0. 1毫升)，产生橙黄色，其经20分钟消退。 加入另外0. 05毫升双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂试剂；将所得混合物在_78°C搅拌1小 时，随后升温至0°C并在此温度下搅拌30分钟。通过添加1毫升IN NH4Cl水溶液，猝灭该反 应，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂， 并将该残留物溶解在1毫升处于四氢呋喃中的IN四-正丁基氟化铵中。在50°C温热4. 5 小时后，使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空 除去溶剂，且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中10% 至100%乙酸乙酯的梯度洗脱，接着在100%乙酸乙酯下溶剂保存(solvent hold)以提供 标题化合物(10.2毫克)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2) δ ppm 6. 20 (d, J = 11. 3Hz, 1H)6. 04 (d, J = 11.0Hz，lH)5. 10(s，lH)4. 88(s，lH)4. 21(dd，J = 7. 6，4. 6Hz，1H) 3. 49—3. 72 (m， 2H) 2. 59-2. 73 (m, 1H) 2. 57 (dd, J= 12. 8,4. 6Hz, 1H) 2. 43-2. 52 (m, 2H) 2. 31 (dd, J= 13. 6， 6. 6Hz, 1H) 2. 23 (dd, J = 12. 8，7. 9Hz, 1H) 2. 06-2. 18 (m, 2H) 1. 81-1. 93 (m, 1H) 1. 66-1. 77 (m, 2H) 1. 55-1. 66 (m, 6H) 1. 44-1. 54 (m, 2H) 1. 31-1. 44 (m, 5H) 1. 22-1. 31 (m, 3H) 1. 13-1. 22 (m, 9H) 0. 92-0. 97 (m, 3H) ；MS (+DCI) m/z 449 (M+NH4) +。实施例17.(lR，3R，5E，7E，17β)-3-(羟甲基)-17-[(lS)-l-(3-羟基-3-甲基丁氧基)乙 基]-2-亚甲基-9，10-裂环雌-5，7- 二烯-1-醇注在暗罩中进行下列程序。将实施例16M的化合物(40毫克，0.07毫摩尔)与实 施例8G的化合物(35毫克，0. 1毫摩尔)在1毫升甲苯中合并；真空除去溶剂以彻底干燥试 剂。将该残留物溶解在1. 5毫升无水四氢呋喃中并冷却至-78°C。逐滴加入双(三甲基甲硅 烷基)氨基化锂的溶液(在四氢呋喃中1.0M ；0. 1毫升)，产生橙黄色，其经20分钟消退。加 入另外0. 05毫升双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂试剂；所得混合物在_78°C搅拌1小时，随 后升温至0°C并在此温度下搅拌30分钟。通过添加1毫升IN NH4Cl水溶液，猝灭该反应，并 用乙酸乙酯萃取该混合物。有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，并将该 残留物溶解在1毫升处于四氢呋喃中的IN四-正丁基氟化铵中。在50°C温热5小时后，使
63反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂， 且残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中10 %至100 % 乙酸乙酯的梯度洗脱，接着在100%乙酸乙酯下溶剂保存(solvent hold)以提供标题化合 物(5 毫克)。1H NMR(500MHz, CD2Cl2) δ ppm 6. 26 (d, J = 11. 3Hz, 1H) 5. 86 (d, J = 11. 3Hz, 1Η)5· ll(s，lH)4. 91(s，lH)4. 20(dd，J = 7. 9，4. 9Hz，1H) 3. 74-3. 90 (m，1H) 3. 49-3. 68 (m， 2H) 3. 42-3. 51 (m, 2H) 3. 40-3. 52 (m, 2H) 3. 26 (dd, J = 7. 9，6. 1Hz，1H) 3. 26 (dd，J = 7.9， 6. 1Hz, 1H)2. 82 (dd, J = 12. 2，4. 0Hz，1H) 2. 63—2. 70 (m，1H) 2. 58 (dd，J = 12. 8,4. 6Hz, 1H) 2. 32-2. 46 (m, 2H) 2. 22 (dd, J = 12. 4,8. 4Hz,2H) 1. 98-2. 08 (m, 2H) 1. 63-1. 76 (m, 6H) 1. 53-1. 64(m，6H) 1. 10-1. 24(m，9H) ；MS(+DCI)m/z 450(M+NH4)+。
实施例18.(1R，3S，5E，7E, 17 β ) _3_ 氟-17-[ (IR) _5_羟基 _1，5_ 二甲基己基]_2_亚甲基-9， 10-裂环雌-5，7-二烯-1-醇实施例18A.(2Z) - ((3R，5R) _3_ {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _5_羟基_4_亚甲基亚 环己基)乙酸甲酯将二异丙胺(1. 2毫升，9. 4毫摩尔)在10毫升四氢呋喃中的溶液冷却至_78°C ； 加入正丁基锂(在己烷中2. 5M，3. 6毫升)，接着在5分钟后，加入三甲基甲硅烷基乙酸甲 酯(1. 7毫升)。将所得溶液在_78°C搅拌30分钟，然后经5分钟加入实施例13E的化合 物(2. 0克，4毫摩尔)在10毫升四氢呋喃中的溶液。继续搅拌4小时。通过添加NH4Cl饱 和水溶液，猝灭该反应；将该混合物升温至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机相 用IN HCl水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂；该残留物通过在Analogix IntelliFlash280TM上的色谱法提纯，用己烷中5%至10%乙酸乙酯的梯度洗脱。将该产物 (1.9克)溶解在17毫升乙醇中；加入1.3毫升浓HCl，并将所得溶液在环境温度下搅拌过 夜。真空除去溶剂，将该残留物溶解在碳酸氢钠饱和水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机 相真空浓缩并通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用乙腈中2%至3% 二氯甲烷的梯度洗脱以提供标题化合物(0. 76克)。实施例18B.(2E) - ((3R，5S) _3_ {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _5_氟_4_亚甲基亚环 己基)乙酸甲酯将实施例18A的化合物(600毫克，0. 23毫摩尔)溶解在2. 4毫升二氯甲烷中，并 将所得溶液冷却至_78°C。加入(二乙基氨基)三氟化硫(DAST，0.6毫升)；将该混合物搅 拌30分钟，然后通过添加碳酸氢钠饱和水溶液来猝灭。将该混合物升温至环境温度；有机 相经Na2SO4干燥。真空除去溶剂；该残留物通过在Analogix IntelliFlash280TM上的色谱法提纯，用己烷中5%至7%乙酸乙酯的梯度洗脱以获得标题化合物加上一些混合级分。实施例18C.(2E) -2- ((3R，5S) _3_ {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _5_氟_4_亚甲基亚 环己基)乙醇将实施例18B的化合物(130毫克，0. 3毫摩尔)溶解在1毫升1 1 二氯甲烷/ 甲苯中并冷却至_78°C。加入二异丁基氢化铝(在己烷中1M，0.7毫升，2. 5当量)并将该 混合物搅拌30分钟。通过添加甲醇，接着添加NH4Cl饱和水溶液，猝灭反应；将该混合物升 温至环境温度并用乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂；该 残留物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中的15%乙酸乙酯 洗脱以获得标题化合物(111毫克，95%)。实施例18D.[ (2E) -2- ((3R，5S) _3_ {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _5_氟~4~亚甲基亚 环己基)乙基](二苯基)膦氧化物将实施例18C的化合物(110毫克，0. 27毫摩尔)溶解在2毫升己烷中；加入54毫 克(0. 18毫摩尔)三光气，并将该混合物冷却至0°C。经2分钟逐滴加入三乙胺(0. 14毫 升，0.95毫摩尔)；将反应混合物搅拌30分钟，随后经1小时升温至环境温度。再加入己烷 (3毫升)，并相继用冷3% HCl水溶液、水和盐水洗涤反应混合物。有机相经Na2SO4干燥； 真空除去溶剂。将二苯基膦(0. 51克)溶解在2毫升四氢呋喃中，并将该溶液冷却至0°C。加入正 丁基锂的溶液(在己烷中2. 5M，0.85毫升)，并将该混合物搅拌5分钟。同时，将上述中间 体烯丙基氯溶解在1毫升四氢呋喃中并冷却至-60°C。经5分钟加入该阴离子溶液，并将所 得混合物在-60°C搅拌1小时。用水猝灭该反应；将该混合物升温至环境温度并用乙酸乙 酯萃取。有机相用IN HCl水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂；该残留物 通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中40%至50%乙酸乙酯的 梯度洗脱以提供标题化合物(160毫克，76% )。实施例18E.(1R, 3S, 5E, 7E, 17 β ) _3_ 氟-17-[ (IR) _5_羟基 _1，5_ 二甲基己基]_2_亚甲基 _9， 10-裂环雌-5，7-二烯-1-醇注在暗罩中进行下列程序。将实施例18D的化合物(15毫克，0.026毫摩尔) 与实施例13J的化合物(13毫克，0. 06毫摩尔)在1毫升甲苯中合并；真空除去溶剂以 彻底干燥试剂。将该残留物溶解在1毫升无水四氢呋喃中并冷却至_78°C。逐滴加入 双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的溶液(在四氢呋喃中1.0M;0. 1毫升)，产生橙黄色， 其经20分钟消退。将所得混合物在_78°C搅拌1小时，随后升温至0°C并在此温度下搅 拌30分钟。通过添加1毫升IN NH4Cl水溶液，猝灭该反应，并用乙酸乙酯萃取该混合 物。有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，并将该残留物溶解在1毫 升处于四氢呋喃中的IN四-正丁基氟化铵中。在环境温度下搅拌过夜后，使反应混合物 在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，且残留 物通过在Analogix IntelliFlash 280 上的色谱法提纯，用己烷中20%至27%乙酸乙 酯的梯度洗脱以提供标题化合物(4毫克)。1H NMR(500MHz, CD2Cl2) δ ppm 6. 32 (d, J =
65 实施例19.(3R，5R)-3，5_双{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}_4_亚甲基环己酮实施例19A.(1R，4R，6R) _4_异丙烯基甲基_7_氧杂双环[4. 1. 0]庚_2_酮(R)-香芹酮根据 E.Klein 和 G. Ohloff 的方法(Tetrahedron, 1963,11, 1091-1099)的修改版本环氧化。因此，在< 5°C将H2O2 (31%,95毫升，836毫摩尔，1. 3当量) 添加到(L)-香芹酮(100毫升，640毫摩尔)在650毫升甲醇中的溶液中。在冷却至< 0°C 后，加入6N Na0H(10. 5毫升，63毫摩尔，0. 1当量)。使反应温度保持在< 5°C。5小时后， 该反应用650毫升水稀释，随后用0. 5N KH2PO4 (250毫升)和325毫升1摩尔浓度的Na2SO3 猝灭，使温度保持在<25°C。该反应用2x750毫升叔丁基甲醚萃取。将合并的叔丁基甲醚萃 取物用各500毫升的20% NaCl水溶液，随后10%，随后25%洗涤，以提供清澈的有机层，将 其经MgSO4干燥，然后过滤并浓缩，然后用100毫升甲醇冲洗。所得溶液检验(GC)为101.3 克(96% )标题化合物，其含有5%的次要异构体。1H匪R(400MHz，CDCl3) δ ppm 1.40(s, 3H) 1. 70(s，3H) 1. 89(ddd，J = 14. 75，11. 11，1. 17Hz，1H) 2. 02 (dd，J = 17. 56，11. 66Hz， 1H) 2. 31-2. 41 (m, 1H) 2. 58 (ddd, J = 17. 56，4. 67，1. 37Hz, 1H) 2. 65-2. 76 (m, 1H) 3. 44 (dd, J =3. 09，1. 03Hz, 1H)4. 70 (d, J = O. 69Hz, 1H)4. 75-4. 80 (m, 1H)。实施例19B(IS, 2R，4S，6R) _4_ 异丙烯基 甲基 _7_ 氧杂双环[4. 1. 0]庚 _2_ 醇将CeCl3 · 7H20(128克，343毫摩尔，0. 5当量)在1. 5升甲醇中的溶液冷却至 <0°C。加入实施例19A (在甲醇中的47重量％溶液，242克，685毫摩尔)并用60毫升甲醇 漂洗。冷却至< _20°C后，经23分钟加入NaBH4 (在三甘醇二甲醚中2M，190毫升，380毫摩 尔，0.55当量)，保持温度<-20°C。再搅拌25分钟后，用720毫升水猝灭该反应。通过蒸 馏除去甲醇，并加入800毫升乙酸异丙酯。加入2N HCldOO毫升)以使pH值达到 5.5， 此后分离各层，水层用400毫升乙酸异丙酯萃取。将合并的乙酸异丙酯层用500毫升5% NaCl，然后 525 毫升 19 1 10% NaCl 10% NaHCO3，然后 500 毫升 20% NaCl 洗涤。该有 机溶液随后经MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供193克油，其被检验为54. 7重量％ (105. 6克 检验值，92%收率)标题产物。实施例19C.叔丁基{[(1札2札41 ，610-4-异丙烯基-1-甲基_7_氧杂双环[4. 1.0]庚_2_基]
66氧基}二苯基硅烷向实施例19B (54. 7重量％，18. 4克，60毫摩尔)和咪唑(6. 94克，102毫摩尔，1. 7 当量)在100毫升二甲基甲酰胺中的溶液中加入TBDPS-Cl (23. 4毫升，90毫摩尔，1.5当 量)。将该反应搅拌90小时，然后在冰/水浴中冷却。加入水(3毫升)，移除该浴，并将该 反应搅拌15分钟。将该反应转移到含110毫升庚烷和55毫升水的分液漏斗中，摇振和分 离。将更多水(25毫升)添加到水层中，其用2x50毫升庚烷进一步萃取。将合并的庚烷萃 取物用2x100毫升10% NaCl洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。色谱法(IScoCombiFlash 系统，Analogix RS300300g 柱，80 20 己 烷CH2Cl2 10分钟，然后65 35 25分钟，然后60 40 10分钟)产生26. 1克油，其相 对于标样检验为83重量％ (21. 6克检验值，89%收率)标题化合物。实施例19D.(1R，3R，5R，6R) _5_ {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _6_甲基_7_氧杂双环 [4. 1. 0]庚-3-醇将实施例19C(34克，92重量％，77毫摩尔)和NaHCO3 (3. 3克，39毫摩尔，0. 5当 量)在300毫升CH2Cl2和60毫升甲醇中的混合物冷却至< -70°C并用臭氧(7_8psi，90伏 (volts),4slpm)处理直至观察到持久的蓝色。用氮气吹扫直至脱色后，使该反应升温至 0°C，随后经纸过滤并浓缩。在用2x100毫升苯冲洗后，加入300毫升CH2Cl2和60毫升吡啶并将该反应冷却至 <5°C。加入对硝基苯甲酰氯(22. 2克，120毫摩尔，1.5当量)，并将反应混合物搅拌1小 时，随后移除浴并将该反应在环境温度下搅拌过夜。在旋转蒸发器上将所得悬浮液浓缩成 稠浆，随后用乙酸乙酯稀释，并过滤除去固体。该滤液用250毫升1摩尔浓度的NaHCO3,随后 用各100毫升的2N HClUN HCl禾口 2N HCl，和用各200毫升的IN HCl、1摩尔浓度的NaHCO3 和20% NaCl洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩以产生49. 6克油状的乙酸酯中间体。向乙酸酯(20. 6克，32毫摩尔理论值)在115毫升甲醇和15毫升水的溶液中加 入11. 0克K2C03。2小时后，用6. 5毫升HOAc猝灭该反应，随后浓缩。用100毫升水处理该 残留物，然后用150毫升乙酸乙酯，然后100毫升乙酸乙酯萃取。该合并的乙酸乙酯层用各 100毫升的1摩尔浓度的NaHCO3，然后10% NaCl，然后20% NaCl洗涤。该乙酸乙酯层经 MgSO4干燥，过滤并浓缩。色谱法(IscoCombiFlash 系统，AnalogiX RS300300g 柱，10 90 乙酸乙 酯CH2Cl2 5分钟，然后经35分钟至12 88，然后保持10分钟)产生10. 3克油，其被检 验为 91 重量％ (76%收率)标题化合物。1H 匪R(400MHz,CDCl3) δ ppm 1. 12(s，9H)l. 16 (s， 3H) 1. 64-1. 74 (m, 1H) 1. 87 (dt, J = 14. 10，4. 48Hz，1H) 2. 09—2. 18 (m，2H) 3. 04 (t，J = 1. 92Hz, 1H) 3. 72-3. 90 (m, 2H) 4. 14-4. 25 (m, 1H) 7. 33-7. 52 (m, 6H) 7. 61-7. 78 (m, 4H)。实施例19E叔丁基[((1札2札41 ，610-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_1_甲基_7_氧 杂双环[4. 1. 0]庚-2-基)氧基]二苯基硅烷在室温下向实施例ID (8. 6克，20. 46毫摩尔)和咪唑(2. 37克，34. 86毫摩尔)在 二甲基甲酰胺(80毫升)中的溶液中一次性加入TBS-C1(4.6克，30.51毫摩尔)。将该反 应搅拌1小时，此时HPLC显示< 残留原材料。将该反应倒入水(150毫升)中并用叔
67丁基甲醚(3x50毫升)萃取水层。合并的有机层用盐水(50毫升)洗涤，经Na2SO4干燥并 真空浓缩成油。该粗材料用5%乙酸乙酯/庚烷色谱处理以产生11. 48克油状标题化合物 (99% 收率，样品含有残留乙酸乙酯)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-0. 20(s,3H), -0. 16 (s, 3H)，0· 73(s，9H)，1. 09(s，9H)，1. 19-1. 30 (m, 1H)，1. 43(s，3H)，1. 51-1. 65(m，2H)，2· 04 (s, 乙酸乙酯)，2. 17-2. 32 (Μ, 1Η)，3. 05 (s, 1H)，3. 36-3. 46 (m, 1H)，3. 90-3. 97 (dd, J = 10. 63， 5. 97Hz, 1H)，4· 09-4. 14 (q,乙酸乙酯)，7. 32-7. 45 (m, 6H), 7. 63-7. 70(m，4H)ppm。实施例19F(1R，3R，5R) _5_ {[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} _3_ {[叔丁基(二苯基)甲 硅烷基]氧基}-2_亚甲基环己醇在_5°C向2，2，6，6-四甲基哌啶(4.55克，32. 2毫摩尔)在苯(40毫升)中的 溶液中经20分钟逐滴加入正丁基锂(在己烷中2. 5M，12. 9毫升，32. 2毫摩尔)(-10 < T < -5°C )。该反应在0至-10°C搅拌25分钟并经20分钟逐滴加入二乙基氯化铝(17. 9 毫升，32. 2毫摩尔)(-10 < T < 0C)。该反应在0—10°C保持1小时25分钟，并经10分 钟逐滴加入在苯(10毫升)中的实施例19Ε(4· 0克，8. 05毫摩尔)(-10 < T < 0°C )。将 该反应搅拌75分钟并倒入饱和NH4Cl (165毫升)/20%罗谢尔盐(42毫升)/冰(165克) 的混合物中。向该混合物中加入乙酸乙酯(300毫升)和10%柠檬酸(75毫升)，搅拌该 双相混合物直至气体释放停止(5分钟)。分离各层，水层用乙酸乙酯(2x200毫升)萃 取。合并的有机物用IM磷酸盐缓冲剂(250毫升)，然后盐水(250毫升)洗涤，经Na2SO4 干燥并真空浓缩成油。该粗材料通过硅胶色谱法(5%-10%乙酸乙酯/己烷)提纯，随 后在室温下真空干燥一周以提供油状的标题化合物(3.62克，90.5% ) =1HNMR(400MHz, CDCl3) δ ppm-0. 14 (s,3H) _0· 12 (s,3H) 0. 77 (s,9H) 1. 10 (s,9H) 1. 17-1. 19 (m, 1H) 1. 34 (q, J = 11. 43Hz, 1H) 1. 38-1. 46 (m, 1H) 1. 85-1. 92 (m, 1H) 1. 99-2. 06 (m, 1H)3. 82-3. 93 (m, 1H)4. 41-4. 47 (m, J=L 37Hz, 1H)4. 49-4. 56 (m, 1H) 5. 00 (t, J=L 92Hz, 1H) 5. 34 (t, J = 2. 06Hz，1H)7. 30-7. 44(m，6H)7. 61-7. 72(m，4H) ；13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ ppm-4. 5, -4. 3, 18. 4，19. 7,26. 1,27. 3,42. 8,46. 4,65. 4,68. 2,72. 9，108. 8，127. 26，127. 30，129. 3，129. 4， 133. 5，134. 0，135. 3，135. 5，150. 8 ；HRMS (ESI) [MNa+] C29H44O3Si2 的计算值 519. 2721，实测值 519. 2729 ；C29H44O3Si2 的分析计算值:C 70. 11，H8. 93。实测值=C 69. 93，H 9. 27。实施例19G[((3R，5R)-3，5_双{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _4_亚甲基环己基)氧 基](叔丁基)二甲基硅烷在室温下向在二甲基甲酰胺(6毫升)中的实施例19F (0.65克，1.31毫摩尔)中加 入咪唑(0. 31克，4. 58毫摩尔)和TBDPS-Cl (1. 08克，3. 92毫摩尔)，并将反应混合物搅拌3 天。将该反应倒入水(50毫升)中并用叔丁基甲醚(3x50毫升)萃取。将合并的有机萃取 层用水(2x)和盐水(2x)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩成油。该粗材料用5%醚/己烷色谱处 理以产生0.92克(95% )无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ-0. 16(s，6H)， 0. 74(s，9H)，0· 92(s，9H)，1. 12(s，9H)，1. 17(ddd, J = 13. 07，10. 94,2. 47Hz, 1H)，1. 30 (q, J = 11. 43Hz，1H)，1. 68-1. 77(m，1H)，1. 81-1. 90(m，1H)，3. 90-4. 02(m，1H)，4. 38(t，J = 2. 74Hz, 1H) ,4. 63-4. 72(m，2H)5. 23-5. 30 (m, 1H)，7. 28-7. 44 (m, 12H) ,7. 54-7. 59(m，4H)， 7. 65-7. 73(m，4H)。
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实施例19H(3R，5R)-3，5_双{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}_4_亚甲基环己醇向实施例19G(1. 05克，1. 43毫摩尔)在乙醇(8毫升)中的悬浮液中加入在乙醇 (2毫升)中的浓HCl (104微升，1. 28毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将 该反应倒入IM NaHCO3(35毫升)中并用叔丁基甲醚(3x35毫升)萃取。该合并的有机物 用盐水(35毫升)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩成油。该粗材料通过硅胶色谱法(5%乙 酸乙酯/己烷)提纯，随后在室温下真空干燥一周以提供白色固体状的标题化合物(0. 74 克，83%) =1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1. 01 (s, 9H) 1. 02 (s, 9H) 1. 60-1. 85 (m, 4H) 2. 46 (s, 1H) 3. 96-4. 06 (m, 1H) 4. 63 (dd, J = 6. 79，4. 05Hz，1H) 4. 74 (t，J = 5. 35Hz，1H) 4. 85 (s， 1H)4. 91(s，lH)7. 27-7. 45(m，12H)7. 56-7. 67(m，8H) ；13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ 19. 5，19. 6， 27. 2,27. 3,44. 6,67. 0,70. 4，107. 9，127. 21，127. 24，127. 3，129. 33，129. 35，129. 5，132. 6， 133. 2，133. 4，133. 9，135. 44，135. 48，135. 54，135. 6，149. 9 ；HRMS (ESI) [MNa+] C39H48O3Si2 的 计算值643. 3034，实测值643. 3022 ；C39H48O3Si2的分析计算值=C 75. 43，H 7. 79。实测值=C 75. 50，H 7. 97。实施例191(3R，5R)-3，5_双{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}_4_亚甲基环己酮向实施例19H(0. 50克，0.805毫摩尔)在CH2C12(7毫升)中的溶液中加入戴斯-马 丁氧化剂(Dess-Martin periodinane) (0. 376克，0. 886毫摩尔)，并将该悬浮液在室温下 搅拌3. 5小时。将该反应用CH2Cl2 (10毫升)稀释并用3 1 IM NaHCO3 IM Na2SO3 (10毫 升)，接着3 IV2饱和盐水IM NaHCO3(10毫升)洗涤。该有机层经Na2SO4干燥并真空 浓缩成白色固体。该粗材料通过硅胶色谱法(5%乙酸乙酯/己烷)提纯，随后在室温下真 空干燥一周以提供白色固体状的标题化合物(0.49克，98%) =1H NMR(400MHz，⑶Cl3) δ ppm 0. 99 (s，18H) 2. 29-2. 49 (m, 4H) 4. 74-4. 80 (m, 2H) 5. 17 (t, J = 1. 07Hz,2H) 7. 29-7. 36 (m, 8Η)7· 36-7. 45(m，4H)7. 54-7. 63(m，8H) ； 13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ 19. 5,27. 2,51. 2,70. 9, 109. 2，127. 3，127. 4，129. 5，129. 6，132. 7，133. 1，135. 40，135. 43，148. 6,205. 8 ；HRMS (ESI) [M+Na+] C39H46O3Si2 的计算值 641. 2878，实测值 641. 2869 ； [M+NH4+]计算值 636. 3324，实测值 636. 3313 ；C39H46O3Si2 的分析计算值:C 75. 68，H7. 49。实测值=C 75. 48，H 7. 59。本发明的组合物本发明还提供包含治疗有效量的式(I)的化合物结合可药用载体的药物组合物。 该组合物包含与一种或多种无毒可药用载体一起配制的本发明的化合物。该药物组合物能 够配制成用于以固体或液体形式口服、用于肠道外注射或用于直肠给药。本文所用的术语“可药用载体”是指任何类型的无毒的惰性固体、半固体或液体填 料、稀释剂、包封材料或配制助剂。能够充当可药用载体的材料的一些实例是糖，如乳糖、 葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可脂和栓剂蜡；油，如花生 油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；酯，如油酸乙酯和 月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶 液；乙基醇和磷酸盐缓冲溶液，并且根据配制领域技术人员的判断，在该组合物中也可以存 在其它无毒的相容润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、防粘剂、包衣剂、增甜、调味和加香剂、防腐剂和抗氧化剂。本发明的药物组合物能够经口、经直肠、肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部 (通过粉剂、油膏或滴剂)、经颊或以口腔或鼻喷剂形式适用于人和其它哺乳动物。本文所 用的术语“肠道外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内注射和输液在内的 给药模式。非肠道注射用的药物组合物包括可药用的无菌含水或非水溶液、分散体、悬浮液 或乳状液，和用于重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的含水和非水载体、稀 释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等，和它们的合 适的混合物)、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯，如油酸乙酯或它们的合适的混合物。 可以例如通过使用涂料，如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需粒度，和通过使用表面 活性剂来维持该组合物的合适的流动性。这些组合物还能够含有辅助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。能够通过各 种抗菌和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸等确保防止微生物的作用。 包括等渗剂，例如糖、氯化钠等也是合意的。能够使用延长吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和 明胶实现可注射药物形式的延长吸收。在一些情况下，为了延长药物的作用，减缓该药物从皮下或肌内注射的吸收通常 是合意的。这能够使用水溶性差的结晶或非晶材料的液体悬浮液实现。该药物的吸收速率 能够取决于其溶解速率，这又可能取决于晶体粒度和结晶形式。或者，肠道外给药的药物形 式能够通过将该药物溶解或悬浮在油赋形剂中来施用。悬浮液除含有该活性化合物外还能够含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧 乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨 润土、琼脂、黄蓍胶及其混合物。如果需要且为了更有效分布，本发明的化合物能够掺入缓释或靶向输递体系，如 聚合物基质、脂质体和微球中。它们可例如通过经细菌留存过滤器过滤或通过掺入无菌固 体组合物形式的杀菌剂(其可以在即将使用之前溶解在无菌水或一些其它无菌可注射介 质中)来灭菌。通过形成该药物在可生物降解的聚合物，如聚交酯-聚乙交酯中的微囊包封基 质，制造可注射的贮库(Cbpot)形式。根据药物/聚合物比率和所用的特定聚合物的性质， 能够控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。 还通过使药物截留在与体组织相容的脂质体或微乳液中来制备贮库可注射制剂。该可注射配制剂可例如通过经细菌留存过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物 形式的杀菌剂(其能够在即将使用之前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中)来 灭菌。能够使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂根据已知技术配制可注射制剂，例如无菌 可注射含水或油性悬浮液。该无菌可注射制剂也能够是在无毒的肠道外可接受稀释剂或溶 剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳状液，如在1，3_ 丁二醇中的溶液。能够使用的可接受 的赋形剂和溶剂包括水、林格氏溶液、U. S. P.和等渗氯化钠溶液。此外，传统上使用无菌不 挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，能够使用任何温和不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘 油二酯。此外，在注射剂制备中使用脂肪酸，如油酸。
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口服用固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将一 种或多种本发明的化合物与至少一种惰性可药用载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填 料或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻 酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、 碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐，和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，如石蜡；f)吸收 加速剂，如季铵化合物；g)润湿剂，如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和 膨润土 ；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们 的混合物混合。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可包含缓冲剂。在使用乳糖或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇的软和硬填充的明胶胶 囊中也可以使用类似类型的固体组合物作为填料。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型能够用包衣料和外壳，如肠溶包衣 和药物配制领域中公知的其它包衣料制备。它们能够任选含有乳浊剂，也能够具有以延迟 方式仅在或优选在肠道的特定部分中释放活性成分的组成。可用于延迟活性剂释放的材料 的实例能够包括聚合物质和蜡。直肠或阴道给药用的组合物优选是能够通过将本发明的化合物与在环境温度下 是固体但在体温下是液体并因此在直肠或阴道腔中熔融和释放活性化合物的合适的无刺 激性载体，如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合而制成的栓剂。口服用液体剂型包括可药用乳状液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化 合物外，该液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和 乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇、二 甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、 四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除惰性稀释剂外，该口服组合物还能够包括辅助剂，如润湿剂、乳化和悬浮剂、增 甜、调味和加香剂。本发明的化合物的局部或经皮给药用的剂型包括油膏、糊剂、霜剂、洗液、凝胶、粉 剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将所需的本发明的化合物在无菌条件下与可药用载体和 任何所需防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼科配制剂、滴眼液、眼药膏、粉剂和溶液也被 视为在本发明的范围内。该油膏、糊剂、霜剂和凝胶除本发明的活性化合物外还可含有动物和植物脂肪、 油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或 它们的混合物。粉剂和喷雾剂除本发明的化合物外还能够含有乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸 钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂能够另外含有常规推进剂，如氯氟烃。本发明的化合物还能够以脂质体形式给药。如本领域中已知的那样，脂质体通常 衍生自磷脂或其它脂质物质。通过分散在含水介质中的单层或多层水合液晶形成脂质体。 可以使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理学可接受和可代谢的脂质。脂质体形式的本 组合物除本发明的化合物外还可含有稳定剂、防腐剂等。优选脂质是单独或一起使用的天 然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如Prescott，Ed.，Methods in Cell
71Biology,第 XIV 卷，Academic Press, New York, N. Y.，(1976)，第 33 页及下列各页。本发明的化合物的局部给药用的剂型包括粉剂、喷雾剂、油膏和吸入剂。将该活性 化合物在无菌条件下与可药用载体和任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼科配制剂、 眼药膏、粉剂和溶液也被视为在本发明的范围内。本发明的含水液体组合物也特别有用。本发明的化合物能够以衍生自无机或有机酸的可药用盐形式使用。本文所用的术 语“可药用盐”包括在合理医学判断的范围内适合与人和低等动物的组织接触使用而没有 不适当的毒性、刺激、过敏响应等，与合理的效益/风险比相称并有效用于其预期用途的式 (I)的化合物的盐和两性离子。术语“可药用盐”是指在合理医学判断的范围内适合与人和低等动物的组织接触 使用而没有不适当的毒性、刺激、过敏响应等，与合理的效益/风险比相称的那些盐。可药 用盐是本领域中公知的。该盐能够在本发明的化合物的最终分离和提纯过程中原位制备或 单独通过使游离碱官能与合适的有机酸反应来制备。代表性的酸加成盐包括，但不限于，乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、门冬氨 酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸 盐、乙磺酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟 基丁酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸 盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、pectinate、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、 苦味酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷 氨酸盐、碳酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱性含氮基团也能够用低碳烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化 物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链 卤化物，如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化 物，如苄基和苯乙基溴化物等试剂季化。由此获得水或油溶性或分散性产物。能够在本发明的化合物的最终分离和提纯过程中通过使含羧酸的部分与合适的 碱，如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或与氨或有机伯、仲或叔胺反应来 原位制备碱性加成盐。可药用盐包括，但不限于，基于碱金属或碱土金属，如锂、钠、钾、钙、 镁和铝盐等的阳离子，和无毒季氨和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲 胺、三乙胺、二乙胺和乙胺。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、 二乙醇胺、哌啶和哌嗪。本文所用的术语“可药用酯”是指体内水解的本发明的化合物的酯，并包括在人 体中容易分解以留下母体化合物或其盐的那些。本发明的可药用的无毒酯的实例包括 C1-至-C6烷基酯和C5-至-C7环烷基酯，但C1-至-C4烷基酯是优选的。式(I)的化合物 的酯能够根据传统方法制备。可药用酯能够通过含有羟基的化合物与酸和烷基羧酸，如乙 酸，或与酸和芳基羧酸，如苯甲酸反应来附加到羟基上。在含羧酸基的化合物的情况下，由 含羧酸基的化合物通过该化合物与碱，如三乙胺和烷基卤化物或三氟甲磺酸烷基酯，例如 与甲基碘、三氟甲磺酸甲酯、苄基碘或环戊基碘的反应制备该可药用酯。它们也能够通过该 化合物与酸(如盐酸)和醇(如乙醇或甲醇)，或与醇和偶联剂(如1-(3-二甲基氨基丙 基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)或1，3_ 二环己基碳二亚胺(DCC))的反应制备。本文所用的术语“可药用酰胺(amides) ”是指衍生自氨、伯C1-至-C6烷基胺和仲C1-至-C6 二烷基胺的本发明的无毒酰胺。在仲胺的情况下，该胺也能够是含有一个氮原子 的5-或6-元杂环形式。衍生自氨的酰胺、C1-至-C3烷基伯酰胺和C1-至-C2 二烷基仲酰 胺是优选的。式(I)的化合物的酰胺能够根据传统方法制备。能够由含伯或仲胺基团的化 合物通过含有氨基的化合物与烷基酐、芳基酐、酰基卤化物或芳酰基卤化物的反应制备可 药用酰胺。在含羧酸基的化合物的情况下，由含羧酸基的化合物通过该化合物与碱，如三乙 胺，脱水剂，如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑，和烷基胺或二烷基胺，例如与甲胺、二乙胺 或哌啶的反应制备该可药用酯。它们也能够如加入的分子筛的情况那样通过使该化合物与 酸，如硫酸和烷基羧酸，如乙酸，或与酸和芳基羧酸，如苯甲酸在脱水条件下反应来制备。该 组合物能够含有可药用前药形式的本发明的化合物。本文所用的术语“可药用前药”或“前药”代表在合理医学判断的范围内适合与人 和低等动物的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激、过敏响应等，与合理的效益/风险 比相称并有效用于其预期用途的本发明的化合物的那些前药。本发明的前药能够快速体内 转化成式(I)的母体化合物，例如通过在血液中水解。在T. Higuchi和V. Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14of the A. C. S. Symposium Series 中禾口在 Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)中提供全面论述。本发明还涉及在施用于有需要的患者时可通过体内生物转化作用转化成式(I) 的化合物的可药用化合物。使用方法能够改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组 合物和给药模式而言有效实现所需治疗响应的活性化合物的量。所选剂量水平取决于特定 化合物的活性、给药途径、治疗的病症的严重性以及治疗的患者的状况和先前病史。但是， 在本领域技术范围内的是，以比实现所需治疗效果所需的量更低的水平开始该化合物的剂 量并逐渐提高该剂量直至实现所需效果。当用在上述或其它治疗中时，治疗有效量的本发明的化合物之一能够以纯净形式 使用，或以可药用盐形式使用(如果存在这些形式)。或者，该化合物能够作为含有所述化 合物以及一种或多种可药用载体的药物组合物施用。术语“治疗有效量”的本发明的化合 物是指足以在适用于任何医疗治疗的合理的效益/风险比下治疗失调症的量的该化合物。 但是，要理解的是，本发明的化合物和组合物的总日剂量由主治医师在合理医疗判断的范 围内决定。任何特定患者的特定治疗有效剂量水平取决于各种因素，包括治疗的失调症和 该失调症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、一 般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的给药时间、给药途径和排泄速率；治疗持续时 间；与所用特定化合物结合或同时使用的药物；和医疗领域中公知的类似因素。例如，在本 领域技术范围内的是，以比实现所需治疗效果所需的量更低的水平开始该化合物的剂量并 逐渐提高该剂量直至实现所需效果。 本发明的化合物可以单独给药或与一种或多种其它本发明的化合物联合给药，或 与一种或多种附加药剂联合给药(即共同给药)。联合疗法包括含有一种或多种本发明的 化合物和一种或多种附加药剂的单一药物配制剂的给药，以及本发明的化合物和各附加药 剂在它们各自的独立药物配制剂中给药。例如，式(I)的化合物和一种或多种附加药剂可
73以在具有各活性成分的固定比率的单一口服剂型组合物中一起施用于患者；或各药剂可以 在独立的口服制剂中给药。当使用独立的制剂时，本发明的化合物和一种或多种附加药剂可以基本在相同时 间(例如同时)或在错开的时间(例如相继)给药。施用于人或动物的本发明的化合物的总日剂量为大约0.01微克至大约150毫克。 更优选的剂量可以为大约0.010微克至大约10毫克。如果需要，有效的日剂量可以分成用 于给药的多剂量。因此，单剂量组合物可含有这样的量或其约数以构成日剂量。牛物活件的测定使用帕立骨化醇作为参照，评估化合物的生物活性以识别具有合意的生物化学特 性的潜在化合物。图3显示如何进行这些评估的流程图。首先使用与维生素D核受体的体 外结合、报道子基因检验和HL-60分化评估化合物活性。本发明的化合物根据与帕立骨化 醇相比的效力评级。选择根据这些检验法中的一个或多个被发现具有为帕立骨化醇的大约 100倍低的效力的化合物进行追加评估。接着使用正常小鼠评测化合物以测定钙血作用和在适当的细胞系中测定对心血 管生物标记，尤其是心肌细胞中的纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-I)、血栓调节蛋白、凝血 栓蛋白-1和肾素的影响。也在As4. 1细胞中评测肾素活性。需要识别具有在小鼠中比帕 立骨化醇更小的钙血作用和在生物标记检验中比帕立骨化醇更大的效力的化合物。为了指示治疗指数，接着在肾病大鼠模型中在PTH抑制和钙血症方面评测化合 物。目标是识别治疗指数(Ti)为帕立骨化醇的至少三倍的化合物和不在比帕立骨化醇更 大的程度上造成主动脉(或软组织)钙化的那些。最后，使用左心室肥大的体内模型测定治疗心血管病的潜力。随着循环系统的 钙化，发展高血压。由于心脏必须更努力运动以维持脉管系统中的流动，造成左心室的 mycocardium的增厚。需要大于帕立骨化醇的效力。下面更详细描述各个这些活性评估，但本领域技术人员熟悉它们并承认它们为常 规技术。VDR 结合使用下列程序评估本发明的所选化合物与VDR的体外结合。将纯化的重组全长人 维生素 D 核受体(可购自 PanVera/Invitrogen (Carlsbad，CA) Part Number P2190)在 VDR 结合缓冲液(50mM Tris (pH 7. 5)、5mM DTT、300mM KCl、0· 01 % TTOEN 20)中稀释。在即将检 验之前，在硅化Eppendorf管中在结合缓冲液中稀释[3H]-骨化三醇(Ια，25_ 二羟基[23， 24 (n) -3H]胆钙化甾醇，Amersham Biosciences, Piscataway, NJ ；产品编号 TRK588-5UCI)。 各受试化合物随后在结合缓冲液中连续稀释至本领域技术人员可确定的适合检验的 浓度。将稀释的受试化合物或阳性对照物(帕立骨化醇，可作为ZEMPLAR购自Abbott Laboratories, Illinois)添力口至Ij Θ6 孑L微滴定板(ffallac Isoplate Part 1450—516，可购 自Perkin-Elmer Co. , Boston, ΜΑ)的各孔中，接着加入[3H]-骨化三醇(InM最终)。随后向各孔中加入稀释的VDR储液(100纳克/孔)。最终检验体积为100微升。 将填充的板在温和摇振下在4°C培养过夜。培养18小时后，向各孔中加入再悬浮在结合缓 冲液中的20微升小麦胚芽凝集素-涂布的硅酸钇闪烁亲近检验(SPA)珠(可购自Amersham Biosciences, Piscataway, NJ ；Part#RPNQ0270) (200 微克 / 孔)并将该板在温和摇振下在室温下培养2小时。随后使用Packard Top-Count计数结合的[3H]-骨化三醇。非特异性 结合是指在过量(IOuM)帕立骨化醇存在下结合的cpm[3H]-骨化三醇。表1.概括对所选化合物获得的结合数据表 1. VDRE报道子基因检验也通过考察维生素D响应元件(VDRE)报道子基因检验法来评估化合物活性。在 96孔板中在含有10%胎牛血清的DMEM培养基中以 4x105个细胞/毫升(100微升/孔) 培养具有稳定的VDR表达的人胚肾细胞(HEK细胞)。细胞用0. 2微克/孔的VDRE-荧光素 酶-报道子结构体(来自Y.Li，University of Chicago)转染，然后用受试药剂以所示浓 度处理24小时。随后根据制造商指示(Promega，Madison，WI)测量荧光素酶活性。检验各 样品的信号强度且检验信号的提高显示在表2中。表2. HL-60 分化人早幼粒细胞白血病(HL60)细胞获自American Type Culture Collection (ATCC Cat. #CCL-240, Manassas, Virginia)。细胞在 5% CO2 下和 37°C保存在含有 10%胎牛血清 (可购自 Invitrogen, Carlsbad, CA)的 RPMI 1640 培养基(可购自 Invitrogen, Carlsbad, CA)中。细胞每周传代，并且不使其变成>90%融合。对于该检验，细胞在200微升培养基 中以每孔5x10s个细胞置于板中。受试化合物以KT6-KTkiM的浓度在培养基中稀释，随后 添加到适当的孔中。细胞随后在5% CO2气氛中在37°C培养4天。培养后，从各孔抽出培 养基并在各孔中加入75微升NBT溶液(氮蓝四唑200ng/mL PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸酯 13-乙酸酯)和2mg/ml在蒸馏H2O中的NBT (氮蓝四唑))，接着在37°C进一步培养2小时。 在培养后，在各孔中加入150微升裂解液(225毫升二甲基甲酰胺，67. 5克SDS)、PMA储液 (2毫克/毫升在乙醇中)，并使该板在室温下静置4小时。检验HL-60细胞分化。作为时 间的函数，检查各化合物对细胞生长的影响；在570nm下测量各孔中的吸光度。表3显示所 选化合物的EC50。表3. As4. 1 中的肾素 mRNA在湿润的5% C02_95%空气气氛中在37°C，在含有10%胎牛血清的Dulbecco，s Modified Eagle Medium DMEM(可购自 Invitrogen，Carlsbad, CA)中培养 As4. 1 细 胞(ATCC，Manassas, VA)。通过 LIPOFECTAMINE 2000 (Invitrogen, Carlsbad, CA)用 pcDNA-hVDR质粒(Yan Chun Li,University of Chicago提供)转染细胞。根据制造商规 程通过LIPOFECTAMINE 2000用pcDNA-hVDR质粒转染siRNA。转染后24小时，用受试药 剂处理细胞。M MyiQ Real-time PCR Detection System( nj^g BioRad, Hercules, CA) it 行实时反转录-PCR。各样品具有25微升的最终体积，含有100纳克cDNA、各0. 4mM的正
76向和反向PCR引物和0. ImM的TaqMan 探针。使用用报道子6_羧基荧光素(FAM) 5’标记 和用猝灭剂四甲基若丹明(TAMRA)3’标记的TaqMan 探针，且引物和探针组获自Applied Biosystems (Foster City, CA)。温度条件由在95°C 5分钟的步骤和接着在60°C 1分钟 和在95°C 15秒的45个循环构成。在PCR反应的各延伸阶段中收集数据并用附带软件包 (BioRad, Hercules, CA)分析。测定各基因的阈循环数。所选IC50值显示在表4中。表 4. 平滑肌细胞中的心血管生物标记在湿润的5% C02_95%空气气氛中在37°C，在平滑肌培养基SmGM_2(可购自Lonza Bioscience)中培养人冠状动脉平滑肌细胞(CASMC)的原代培养物(可购自Cambrex， ffalkersville, MD)，其中所述SmGM_2含有5. 5mM葡萄糖、5% FB S、50微克/毫升艮他霉 素、50纳克/毫升两性霉素_B、5微克/毫升胰岛素、2纳克/毫升人重组成纤维细胞生长 因子(hFGF)和0. 5纳克/毫升人重组表皮生长因子(hEGF)。细胞生长至> 80%融合并在 5代内使用。用MyiQReal-Time PCR Detection System(BioRad，Hercules，CA)进行实时反转 录-PCR。各样品具有25微升的最终体积，含有100纳克cDNA、各0. 4mM的正向和反向PCR 引物和 0. ImM 的相关基因的 TaciMan 探针(Applied Biosystems, Foster City, CA) 温度 条件由在95°C 5分钟的步骤，接着在60°C 1分钟和在95°C 15秒40个循环而构成。在PCR 反应的各延伸阶段中收集数据并用软件包(BioRad，Hercules，CA)分析。测定各基因的阈 循环数。SDS-PAGE和蛋白质印迹分析将细胞(每样品IxlO6个细胞)或细胞提取物制品 溶解在 SDS-PAGE 样品缓冲液(Invitrogen，Carlsbad, CA)中，并通过 Pierce (Rockford， IL)BCA蛋白检验法测定各样品中的蛋白质含量。通过SDS-PAGE使用4-12% NuPAGE凝 胶(Invitrogen，Carlsbad, CA)分解样品，并将蛋白质电泳转移到PVDF膜上以进行蛋白质印迹法。该膜在25°C用PBS-T中的5%脱脂奶粉封闭1小时，然后在4°C在PBS-T中用 兔抗-骨保护素多克隆抗体(1 100倍稀释，Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)、鼠抗-纤溶酶原激活物抑制剂-I(PAI-I)单克隆抗体(1000-倍稀释，Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)、鼠抗-凝血栓蛋白-1 (THBSl)单克隆抗体(2000-倍稀 释，Calbiochem, La Jolla, CA)、鼠抗-血栓调节蛋白(TM)单克隆抗体(2000-倍稀释， Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)、鼠抗-VDR 单克隆抗体(1 500 倍稀释)、鼠 抗-PPAR γ (1 200 倍稀释)单克隆抗体(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), 兔抗-NF κ B 多克隆抗体(1 200 倍稀释，Cell Signaling Technology，Danvers，ΜΑ)或兔 抗-Ncorl多克隆抗体(1 200倍稀释，Abeam Inc.，Cambridge，MA)培养过夜。用PBS-T 洗涤该膜并用辣根过氧化物酶-标记的抗-鼠(用于VDR和PPARy)或抗-兔(用于骨保护 素，NFk B和Ncorl的65亚单位)二抗在25°C培养1小时。然后用检测试剂(SuperSignal WestPico, Pierce, Rockford, IL)培养该膜。通过使该纸暴露在Kodak BioMax胶片中，显 示特定谱带。通过Quantity One (BioRad，Hercules，CA)量化谱带强度。所选IC5tl和EC5tl 值显示在表5中。表 5. IH常小鼠钙血症模型雄性的C57BL6小鼠获自Jackson Laboratories。该小鼠用正常饮食饲养四天 (D10001, Research Diets Inc.)。用在三log剂量范围内给药的赋形剂(20%乙醇/30% 丙二醇/50%水，0.05毫升，s. c.)或受试药剂开始治疗。动物每天给药一次，持续3天。在 最后一次给药后24小时，动物用氯胺酮/甲苯噻嗪(100/18mg/kg)麻醉并通过心脏穿刺术 放学以测量PTH和其它端点。PTH 禾口矿物质的测量使用 Abbott Aeroset (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)由血清测量钙(Ca)、血清磷(Pi)、肌酸酐和BUN。使用i-STAT 系统(Abbott Laboratories, East Windsor, NJ)测定血液离子钙(iCa)。使用获自 ALPCO/Immutopics， Inc. (Windham, NH)的小鼠甲状旁腺激素(PTH)EIA试剂盒测量血清PTH。所选数据显示在 表6中。图4中的图给出剂量响应的指示。要注意的是，实施例1在至少三log剂量范围 内造成大约30%的PTH降低且没有大于lmg/dL的血清钙附随升高。这种数据表明与受试的其它两种化合物相比更宽的治疗窗潜力。数据分析计算各组的平均值士平均值的标准误差。使用单因素方差分析和随后 Dunnett' s试验评估赋形剂和药物治疗组之间的差异。*p < 0. 05 =显著性表 6. 尿毒症大鼠中的主动脉钙化5/6肾切除的大鼠雄性Sprague-Dawley，5/6NX大鼠( 200克)获自Charles River0使用标准的两步骤外科手术切除程序进行肾切除。在肾切除后大约2周开始，用诱 导高磷血症的饮食(0. 9%磷和0. 6%钙)饲养大鼠达到该研究的持续时间，以诱导继发性 甲状旁腺功能亢进(SHPT)。在使用特殊饮食4周后，大鼠每周三次接受赋形剂(5%乙醇 /95%丙二醇；0.4mL/kg;i.p.)或受试药剂，持续41天。在第0、13和41天，收集血液(给 药后24小时)。为使病状中的差异引发的偏差最小化，在高磷饮食4周后(在治疗前)评估5/6NX 大鼠，并对研究用的大鼠采用下列纳入/排除标准·血清肌酸酐=0.8-2. Omg/dL (假对照=0. 43 士 0. 0 lmg/dL ；η = 20)·排除血清钙彡 8. 5mg/dL (假对照=10. 05士0. 05mg/dL ；η = 20)·排除血清磷> 12mg/dL (假对照=7. 09士0. 12mg/dL ；η = 20)·排除:iPTH < 400pg/mL (假对照=430士33pg/mL ；η = 20)PTH和血清矿物质水平的测量使用大鼠完整PTH ELISA试剂盒(ALPCO/ Immutopics, Inc. ，Windham, NH) IlJfiiiiyf Ρ 。Abbott Aeroset (Abbott, Abbott Park, IL)测量血清钙、磷、肌酸酐和BUN浓度。使用i-STAT 便携式临床分析仪(Abbott Laboratories, East Windsor, NJ) flj胃Hi^ff丐。切开主动脉，与外来组织分离，称重，在高温下化成灰烬，在酸缓冲剂中稀释，并用 Aeroset 临床分析仪(Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)分析总钙。数据分析列出各组的平均值士 SEM。使用单因素方差分析(anovaOne-Way AN0VA)和随后Dunnett ‘ s post-hoc试验评估SHAM、赋形剂和VDRA-治疗组中的相应天数 之间的差异。*P < 0. 05对(vs)相应天数；#p < 0. 05对(vs)5/6NX。 实施例1在< 100 μ g/kg下对主动脉钙化没有影响。 研究1 该研究的目的是在5/6NX大鼠模型中比较实施例1对血清PTH、离子Ca++、总Ca++和磷的影响。方法在6周尿毒症中，5/6NX大鼠在研究之前用正常饮食(Teklad 8640 ；0.9% Phos.和1. 1% Ca++)喂饲4周，并在该研究持续期间用该饮食饲养。用赋形剂和10、30或 10(^8/1^的4-实施例1治疗5/6似大鼠。大鼠每周三次腹膜注射给药，持续2周。在第 O和13天收集血液以测定PTH、离子Ca++、总Ca++和磷的浓度。用配对t_试验进行统计分 析以比较第O天对(vs.)第13天；在ρ < 0. 05下实现统计显著性。结果在30和100 μ g/kg下的实施例1治疗分别将PTH降低26%和78%。在 100 μ g/kg的实施例1下，离子化的和总Ca++都升高。实施例1不影响血清磷水平；但是， 在赋形剂治疗的假对象(sham)和5/6NX大鼠中降低。研究2 用于测定用实施例1 (1，10 & 100 μ g/kg)治疗是否减轻5/6NX尿毒症大 鼠中的左心室肥大(LVH)。方法之前的研究表明，5/6NX大鼠是高血压的并存在左心室肥大。因此，5/6NX大 鼠在2周尿毒症获自Charles River并在研究前4周喂饲TD04151 (0. 6% Ca和0.9% P)。 用实施例1(1,10 & 100 μ g/kg)或赋形剂(95% PG/5% EtOH)治疗5/6NX,每周3次，持续 六周。在第0、13和41天，提取血液(给药后24小时)。在6周治疗期结束时，用异氟烷 麻醉大鼠，并进行超声心动描记术。根据美国超声心动描记术学会(American Society of Echocardiography)的建议使用立方法(cube method)测定左心室质量。在安乐死后，获 得左心室重量的直接测量。注为了比较，在此研究中包括来自之前的研究的赋形剂治疗的 SHAM和5/6NX大鼠(每周三次，持续六周)。所有值为平均值士 SEM。使用ANOVA和在注明 时使用t-试验分析数据。*表明与SHAM相比ρ < 0. 05。结果实施例1 (1，10和100 μ g/kg,每周三次，持续六周)治疗的5/6NX大鼠与赋 形剂治疗的5/6NX大鼠相比，左心室质量没有可检出的差异。组之间不存在心功能差异。与 对照组相比，用实施例1治疗不加剧LVH。本发明的方法本发明的化合物和组合物可用于调节维生素D受体的作用。特别地，本发明的化 合物和组合物能够用于治疗和预防受维生素D受体调节的失调症。通常，能够通过选择性 调节哺乳动物体内的维生素D受体，优选通过单独或与另一活性剂结合(例如作为治疗方 案的一部分)施用本发明的化合物或组合物来改善这类失调症。本发明的化合物，包括但不限于实施例中指定的那些，具有对维生素D受体的亲 合力。作为维生素D受体活化剂，本发明的化合物可用于治疗和预防许多维生素D受体介 导的疾病或病症。例如，维生素D受体活化剂已表明在降低甲状旁腺激素水平方面发挥显著作 用(Hudson，J. Q. The Annals of Pharmacotherapy，2006，40，1584-1593)。因此，维生 素D受体活化剂适用于治疗与慢性肾病相关的病症和失调症。一些维生素D受体活化剂 不上调肠内维生素D受体，由此限制钙血和高磷血效应和相关的副作用(Slatopolsky， Ε. ；Finch, J. ；Ritter, C. ；Takahashi, F. American Journal of Kidney Disease,1998, 4，S40-S47)。研究已表明，维生素D受体活化剂疗法减轻肾病的发展(Agarwal，R.； Acharya, M. ；Tian, J. ；Hippensteel, R. L. ；Melnick, J. Z. ；Qiu, P. ；Williams, L. ；Batlle, D.Kidney International，2005，68，2823—2828 禾口 Schwarz，U. ；Amann, K. ；Orth, S. R.；
81Simonaviciene, A. ；Wessels, S. ；Ritz, E. Kidney International,1998,53,1696-1705)。此外，维生素D受体活化剂已表明参与骨骼和矿物质体内平衡。这些受体活 化剂对肠内钙吸收和随后对骨的合成代谢活性是重要的(Hendy，G.N. ； Hruska, K. Α.； Methew, S. ；Goltzman, D. Kidney International，2006，69，218-223)。某些激动剂已表 现出在对甲状旁腺激素抑制的影响减轻的情况下选择性治疗骨病的潜力(Shevde，N.K.； Plum，L Α. ；Clagett-Dame，Μ. ；Yamamoto, H. ；Pike，J. W. ；DeLuca，H. F。Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002,99,13487-13491 ；Uchiyama, Y. ；Higuchi，Y. ；Takeda，S. ；Masaki, Τ.； Shira-Ishi，Α. ；Sato，K. ；Kubodera，N. ；Ikeda，K. ；Ogata，Ε·Bone，2002，4，582—588 禾口 Shiraishi，Α. ；Higashi，S. ；Ohkawa, H. ；Kubodera，N. ；Hirasawa，Τ. ；Ezawa, I. ；Ikeda, K. ；Ogata, Ε. Calcified Tissue International，1999，65，311-316)。维生素D受体活化剂已表明对循环系统的许多方面具有影响。该维生素D受体 系统在维持抗血栓形成的体内平衡中发挥重要作用(Aihara，K. ；Azuma, H. ；Akaike, M.； Ikeda, Y. ；Yamashita, M. ；Sudo, T. ；Hayashi, H. ；Yamada, Y. ；Endoh, F. ；F u. jimura，Μ.； Yoshida，Τ. ；Yamaguchi，H. ；Hashizume，S. ；Kato, M. ；Yoshimura, K. ；Yamamoto, Y. ；Kato, S. ；Matsumoto, T. J. Biol. Chem.，2004，279，35798-35802)。维生素 D 受体活化剂已表明 改变对凝结而言重要的蛋白质，如血栓调节蛋白、组织因子和纤溶酶原激活物抑制剂1的 表达和活性，从而在动脉粥样硬化病中提供潜在治疗(Beer, Τ. Μ. ；Venner, P.M. ； Ryan, C. W. ；Petrylak，D. P. ；Chatta，G. ；Ruether, J. D. ；Chi, K. N. ；Curd，J. G. ；DeLoughery, T.G.British Journal of Haematology，2006，135，392-394 禾口 Ohsawa，M. ； Koyama, Τ.； Yamamoto, K. ；Hirosawa,S. ；Kamei,S. ；Kamiyama，R. Circulation，2000，102，2867-2872)。 肾素-血管紧张素II系统在血压调节中至关重要，且升高的肾素水平造成高血压和心脏肥 大。维生素D受体活化剂直接抑制维生素D受体依赖性机制中的肾素基因转录，从而为此系 统提供控制机制(Li，Y. C. ；Qiao,G. ；Uskokovic,M. ；Xiang,ff. ；Zheng,W. ；Kong, J. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology，2004，89—90，397—392)。接受维持性血 液透析的慢性肾病患者常患有心血管并发症，其中由左心室肥大引起的缺血性心脏病是最 显著的。甲状旁腺功能亢进是一项病因，甚至用维生素D受体活化剂部分控制也会在不改 变其它血液动力学参数的情况下遏制心肌肥大(Park, C. W. ；Oh, Y. S. ；Shin, Y. S. ；Kim, C. -Μ. ；Kim, Y. -S. ；Kim, S. Y. ；Choi, Ε. J. ；Chang, Y. S. ；Bang, B. K. American Journal of Kidney Diseases,1999，33，73—81)。维生素D受体在免疫系统的大多数细胞类型上表达，特别是在调节T细胞响应方 面。目前，维生素D受体活化剂局部用于治疗牛皮癣。动物模型表明，维生素D受体活化 剂能够有益于治疗关节炎、自体免疫性糖尿病、实验性变态反应性脑脊髓炎、炎性肠病或全 身性红斑狼疮，表明在人体中的治疗应用的扩展(Adorini，L. Cellular Immunology, 2005, 233，115-124)。癌症所涉及的许多信号通路受维生素D受体活化剂影响。尽管有大量的多样 性，但它们在通过基因组和非基因组机制介导的多种癌症中主要负责抗增殖、抗血管 生成禾口促分化效应(Deeb, K. K. ；Trump, D. L. Johnson, C. S. Nature Reviews Cancer, 2007，7，684-700)。在前列腺中细胞增殖的调节中，维生素D代谢的角色看起来是重要的 (Lou, Y. -R. ；Qiao，S. ；Talonpoika，R. ； Syvala5 H. ；Tuohimaa, P. Journal of SteroidBiochemistry and Molecular Biology，2004，92，317-3250)。维生素 D 受体活化剂对自 分泌生长因子IL-6和IL-8的抑制与卡波西肉瘤的发展有联系(Masood，R. ；Nagpal, S.； Zheng, Τ. ；Cai，J. ；Tulpule，Α. ；Smith, D. L. ；Gill, P. S. Blood,2000，96，3188-3194)。维 生素D类似物对白血病细胞施加分化作用(James, S. Y. ；Williams, Μ. Α. ；Newland, Α. C.； Colston, K.W.Gen. Pharmac.，1999，32，143—154)。能够改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组 合物和给药模式而言有效实现所需治疗响应的一种或多种活性化合物的量。所选剂量水平 取决于特定化合物的活性、给药途径、治疗的病症的严重性以及治疗的患者的状况和先前 病史。但是，在本领域技术范围内的是，以比实现所需治疗效果所需的量更低的水平开始该 化合物的剂量并逐渐提高该剂量直至实现所需效果。当用在上述或其它治疗中时，治疗有效量的本发明的化合物之一能够以纯净形式 使用，或以可药用盐、酯、酰胺或前药形式使用(如果存在这些形式)。或者，该化合物能够 作为含有所述化合物以及一种或多种可药用载体的药物组合物施用。术语“治疗有效量” 的本发明的化合物是指足以在适用于任何医疗治疗的合理的效益/风险比下治疗失调症 的量的该化合物。但是，要理解的是，本发明的化合物和组合物的总日剂量由主治医师在合 理医疗判断的范围内决定。任何特定患者的特定治疗有效剂量水平取决于各种因素，包括 治疗的失调症和该失调症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者 的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的给药时间、给药途径和排泄速 率；治疗持续时间；与所用特定化合物结合或同时使用的药物；和医疗领域中公知的类似 因素。例如，在本领域技术范围内的是，以比实现所需治疗效果所需的更量低的水平开始该 化合物的剂量并逐渐提高该剂量直至实现所需效果。施用于人或低等动物的本发明的化合物的总日剂量为大约0. 01微克至大约150 毫克。更优选的剂量可以为大约0.010微克至大约10毫克。如果需要，有效的日剂量可以 分成用于给药的多剂量。因此，单剂量组合物可能含有这样的量或其约数以构成日剂量。本发明的化合物是通过改变受体或信号传输的活性来调节维生素D受体的功能 的维生素D受体活化剂。因此，向哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物提供了选择 性调节维生素D受体的作用的方法。此外，向哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物提供了治疗或预防选自肾 病、与慢性肾病相关的继发性甲状旁腺功能亢进、骨质疏松症、骨软化症、骨营养不良、血栓 形成、肾素-血管紧张素系统、心肌肥大、高血压、自体免疫失调、免疫抑制、移植排斥、关节 炎、多发性硬化、牛皮癣、炎性肠病、1型糖尿病和全身性红斑狼疮、结肠癌、前列腺癌、乳癌、 白血病和卡波西肉瘤的病症或失调症的方法。更优选地，向哺乳动物施用治疗有效量的式 (I)的化合物提供了治疗继发性甲状旁腺功能亢进、高血压和心肌肥大的方法。通过上述方法确定的化合物可作为仅有的药剂给药或与一种或多种其它药剂联 合给药，其中该联合不造成不可接受的不利作用。要理解的是，上文的详述和附随实施例仅是示例性的，且不应被视为对本发明的 范围的限制，该范围仅由所附权利要求及其对等物规定。本领域技术人员容易看出对所公 开的实施方案的各种变动和修改。可以在不背离其精神和范围的情况下作出这类变动和修 改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成法、制剂和/或使用方法相关的那些。
权利要求
式(I)的化合物或其可药用盐或前药，其中与X相连的碳能够具有R或S构型；X是 CH2OR1、 CH2OC(O)R2、 CR3R4 (CH2)m CR5R6 CR7(CH3)2或OR8；Y1和Y2各自是氢或一起构成亚甲基；Y3和Y4各自是氢或一起构成亚甲基；Z1是氟、羟基或羟甲基；Z2是氟或羟基；R1是氢、烷基或芳基；R2是烷基、烷基氨基、烷基羰氧基烷基或羟烷基；R3和R4独立地为氢或烷氧基，条件是两者不都是烷氧基；R5和R6独立地为氢或烷基；R7是氢、烷氧基或羟基；R8是 CH2CH2C(CH3)2OH；且m是1、2或3。FPA00001184760700011.tif
2.权利要求1的化合物，其中X 是-CR3R4- (CH2) m-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ； Y1和Y2各自是氢或一起构成亚甲基； Y3和Y4各自是氢或一起构成亚甲基； Z1是氟、羟基或羟甲基； Z2是氟或羟基；R3和R4独立地为氢或烷氧基，条件是两者不都是烷氧基； R5和R6独立地为氢或烷基； R7是氢、烷氧基或羟基；且 m是1或2。
3.权利要求2的化合物，其中X 是-CR3R4- (CH2) m-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ； Y1和Y2 —起构成亚甲基； Y3和Y4各自是氢;Z1是羟基； Z2是羟基；R3和R4之一是氢且另一个是烷氧基； R5和R6之一是氢且另一个是烷基； R7是烷氧基；且 m是1。
4.权利要求2的化合物，其中X 是-CR3R4- (CH2) m-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ； Y1和Y2各自是氢; Y3和Y4各自是氢； Z1是羟基； Z2是羟基；R3和R4之一是氢且另一个是烷氧基； R5和R6之一是氢且另一个是烷基； R7是烷氧基；且 m是1。
5.权利要求2的化合物，其中X 是-CR3R4- (CH2) m-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ；Y1和Y2各自是氢;Y3和Y4 —起构成亚甲基；Z1是氟；Z2是羟基；R3和R4是氢；R5和R6是氢；R7是羟基；且m是1。
6.权利要求2的化合物，其中X 是-CR3R4- (CH2) m-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ；Y1和Y2各自是氢;Y3和Y4 —起构成亚甲基；Z1是羟基；Z2是氟；R3和R4是氢；R5和R6是氢；R7是羟基；且m是1。
7.权利要求2的化合物，其中X 是-CR3R4- (CH2) m-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ； Y1和Y2各自是氢;Y3和Y4—起构成亚甲基； Z1是羟甲基； Z2是羟基； R3和R4是氢； R5和R6是氢； R7是羟基；且 m是1。
8.权利要求2的化合物，其中X 是-CR3R4- (CH2) m-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ；Y1和Y2各自是氢;Y3和Y4各自是氢;Z1是羟基；Z2是羟基；R3和R4是氢；R5和R6之一是氢且另一个是烷基； R7是氢；且 m是1 ο
9.权利要求2的化合物，其中X 是-CR3R4- (CH2) m-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ；Y1和Y2各自是氢;Y3和Y4各自是氢;Z1是羟基；Z2是羟基；R3和R4是氢；R5和R6之一是氢且另一个是烷基·， R7是羟基；且 m是1 ο
10.权利要求2的化合物，其中X 是-CR3R4- (CH2) m-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ；Y1和Y2各自是氢;Y3和Y4—起构成亚甲基；Z1是羟基；Z2是羟基；R3和R4是氢；R5和R6之一是氢且另一个是烷基； R7是氢；且 m是I0
11.权利要求1的化合物，其中 X 是-CH2OC (0) R2 ；Y1和Y2各自是氢; Y3和Y4 —起构成亚甲基； Z1是羟基； Z2是羟基；且R2是烷基、烷基氨基、烷基羰氧基烷基或羟烷基。
12.权利要求11的化合物，其中 X 是 -CH2OC (0) R2 ；Y1和Y2各自是氢; Y3和Y4 —起构成亚甲基； Z1是羟基； Z2是羟基；且 R2是烷基。
13.权利要求11的化合物，其中 X 是 -CH2OC (0) R2 ；Y1和Y2各自是氢; Y3和Y4—起构成亚甲基； Z1是羟基； Z2是羟基；且 R2是烷基氨基。
14.权利要求11的化合物，其中 X 是 -CH2OC (0) R2 ；Y1和Y2各自是氢; Y3和Y4 —起构成亚甲基； Z1是羟基； Z2是羟基；且 R2是烷基羰氧基烷基。
15.权利要求11的化合物，其中 X 是 -CH2OC (0) R2 ；Y1和Y2各自是氢; Y3和Y4 —起构成亚甲基； Z1是羟基； Z2是羟基；且 R2是羟烷基。
16.权利要求1的化合物，其中 X 是 -CH2OR1 ；Y1和Y2各自是氢; Y3和Y4 —起构成亚甲基； Z1是羟基； Z2是羟基；且R1是氢、烷基或芳基。
17.权利要求16的化合物，其中 X 是-CH2OR1 ；Y1和Y2各自是氢; Y3和Y4 —起构成亚甲基； Z1是羟基； Z2是羟基；且 R1是氢。
18.权利要求16的化合物，其中 X 是-CH2OR1 ；Y1和Y2各自是氢; Y3和Y4 —起构成亚甲基； Z1是羟基； Z2是羟基；且 R1是芳基。
19.权利要求1的化合物，其中 X 是-OR8 ；Y1和Y2各自是氢;Y3和Y4 —起构成亚甲基；Z1是羟基；Z2是羟基；且R8 是-CH2CH2C (CH3) 20H。
20.权利要求1的化合物，其中 X 是-OR8 ；Y1和Y2各自是氢;Y3和Y4 —起构成亚甲基；Z1是羟甲基；Z2是羟基；且R8 是-CH2CH2C (CH3) 20H。
21.化合物，其是新戊酸(2S)-2-[(lR, 3R, 7E，17 β )-1，3- 二羟基 -2-亚甲基-9，10-裂环雌-5，7- 二 烯-17-基]丙基酯；(lR，3R，7E，17β)-17-[(lS)-2-羟基-l-甲基乙基]-2-亚甲基-9，10-裂环雌-5，7-二 烯-1，3-二醇；新戊酸(2R) -2-[(lR, 3R，7E，17 β ) _1，3- 二羟基 -2-亚甲基-9，10-裂环雌-5，7- 二 烯-17-基]丙基酯；'2，2- 二甲基丁酸(2S) -2- [ (1R，3R，7Ε，17 β ) -1，3- 二羟基-2-亚甲基-9，10-裂环 雌-5，7-二烯-17-基]丙基酯；叔丁基氨基甲酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17β)-l，3-二羟基-2-亚甲基-9，10-裂环雌-5，7-二烯-17-基]丙基酯；(2-(乙酰氧基)-2_ 甲基丙酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17i3)-l，3-二羟基-2-亚甲基-9， 10-裂环雌-5，7- 二烯-17-基]丙基酯；(1R，3R，7E) -2-亚甲基-17-[ (1R，4S) -1，4，5-三甲基己基]-9，10-裂环雌-5，7- 二 烯-1，3-二醇；(1R，3R，7E，17 β )-17- [ (IS)-1-(3-羟基-3-甲基丁氧基)乙基]_2_ 亚甲基-9，10-裂 环雌-5，7-二烯-1，3-二醇；(1R，3R，7E)-17-[ (1R，4S)-1，4，5-三甲基己基]_9，10-裂环雌-5，7-二烯-1，3- 二醇； (1S，3R，5Z，7E，24R) -22，25- 二 甲氧基 _9，10-裂环麦角-5,7,10-三烯-1,3- 二醇； (1R，3R，7E，17 3)-17-[(1S，4R)_2，5- 二 甲氧基 _1，4，5-三甲基己基]-9，10-裂环 雌-5，7-二烯-1，3-二醇；(1R，3R，7E，17 β ) -2-亚甲基-17-[ (IS)-1-甲基-2-苯氧基乙基]-9，10-裂环雌-5， 7-二烯-1，3-二醇；(1R，3S，5Ζ，7Ε，17 β ) _3_ 氟-17-[ (IR) _5_ 羟基-1，5- 二甲基己基]-2-亚甲基-9， 10-裂环雌-5，7-二烯-1-醇；(2-羟基-2-甲基丙酸(2S) -2- [ (1R，3R，7Ε，17 β ) -1，3- 二羟基-2-亚甲基-9，10-裂环 雌-5，7-二烯-17-基]丙基酯；(1R，3R，7Ε，17 β )-17-[ (1R，4R) -5-羟基-1，4，5-三甲基己基]_9，10-裂环雌-5，7- 二 烯-1，3-二醇；(lR，3R，5E，7E，17β)-17-[(lR)-5-羟基-l，5-二甲基己基]-3-(羟甲基)-2-亚甲 基-9，10-裂环雌-5，7- 二烯-1-醇；(lR，3R，5E，7E，17i3)-3-(羟甲基)_17_[ (IS)-1-(3-羟基-3-甲基丁氧基)乙 基]-2-亚甲基-9，10-裂环雌-5，7- 二烯-1-醇；或(1R，3S，5E，7E，17 β ) _3_ 氟-17-[ (IR) _5_ 羟基-1，5- 二甲基己基]-2-亚甲基-9， 10-裂环雌-5，7-二烯-1-醇； 或它们的可药用盐。
22.药物组合物，其在可药用载体中包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐。
23.制造(lR，3aR，4S，7aR)-l-[(lR)-2-羟基-1-甲基乙基]_7a_甲基八 氢-IH-茚-4-酚的方法，包括(a)使维生素D2与臭氧在甲醇和吡啶中在大约-70°C反应以提供(2S)-2-[(lR，3aR， 7aR) -7a-甲基_4_氧代八氢_1Η_茚基]丙醛；(b)使(2S)-2-[(lR，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代八氢-IH-茚-1-基]丙醛与大约 0. 05至0. 30当量的选自吡咯烷或哌啶的碱在选自叔丁基甲醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸异丙 酯、乙酸乙酯、甲苯或甲醇的溶剂中在为或大约为环境温度下在惰性气氛下反应大约10至 24小时；在继续搅拌大约另外24至120小时的情况下添加大约另外0. 1当量的该碱提供 (2R) -2- [ (1R，3aR，7aR) -7a-甲基-4-氧代八氢-IH-茚 基]丙醛和(2S) -2- [ (1R，3aR， 7aR) -7a-甲基_4_氧代八氢-IH-茚-1-基]丙醛的比率为大约1 1至2 1的混合物；(c)使(2R)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-甲基-4-氧代八氢-IH-茚-1-基]丙醛和 (2S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-甲基_4_氧代八氢-IH-茚-1-基]丙醛的混合物与硼氢化钠在叔丁基甲醚或乙腈和选自甲醇、乙醇和正丙醇的质子溶剂的混合物中在大约0至15°C反 应，随后经大约0. 5至3小时时期逐渐升温至室温以提供(1R，3aR, 4S，7aR)-1-[ (IR) -2-羟 基-1-甲基乙基]-7a-甲基八氢-IH-茚-4-酚禾口 (1R，3aR，4S，7aR)-1-[ (IS) _2_羟基-1-甲 基乙基]-7a-甲基八氢-IH-茚-4-酚的比率为大约1 1至2 1的混合物；通过色谱提 纯法提高(R)-异构体的比率；和(d)使(1R，3aR, 4S，7aR) + [ (IR) -2-羟基-1-甲基乙基]-7a-甲基八氢-IH-茚-4-酚 和(1R，3aR, 4S，7aR) -I-[ (IS) -2-羟基-I-甲基乙基]-7a-甲基八氢-IH-茚-4-酚的混合 物与1至3摩尔当量的乙酸乙烯酯和15至300重量％的选自脂肪酶AK或脂肪酶PS的酶 在选自叔丁基甲醚、乙腈、甲苯或乙酸异丙酯的溶剂中在大约5至50°C反应大约4至7小时 和在0至15°C反应大约2至15小时，以提供(lR，3aR，4S，7aR)-l-[(lR)-2-羟基-1-甲基 乙基]-7a-甲基八氢-IH-茚-4-酚和不想要的乙酸酯形式的异构体，将它们色谱分离。
24.使式(II)的A-环氧化膦与式(III)的C/D-环酮偶联的方法，包括 (a)在甲苯中使式(II)的A-环氧化膦与大约1.4当量的式(III)的C/D-环酮混合， 随后蒸发挥发物；该过程重复第二次；其中 Y1和Y2各自是氢或一起构成亚甲基； Y3和Y4各自是氢或一起构成亚甲基； Z5是氟、-0-(羟基-保护基)或-CH2O-(羟基-保护基)； Z6是氟或-o-(羟基-保护基)；X1 是-CH2OR1、-CH2OC (0) R2、-CR3R4- (CH2) m-CR5R6_CR7a (CH3) 2 或 OR8a ； R1是氢、烷基或芳基；R2是烷基、烷基氨基、烷基羰氧基烷基或羟烷基；R3和R4独立地为氢或烷氧基，条件是两者不都是烷氧基；R5和R6独立地为氢或烷基；R7a是氢、烷氧基、羟基或被保护的羟基；R8a 是-CH2CH2C (CH3) 20H 或-CH2CH2C (CH3) 20Si (CH3) 3 ；且m是1、2或3， (b)在大约-80至-65°C将式(II)的A-环氧化膦和式(III)的C/D-环酮的混合物溶 解在四氢呋喃中；(c)在继续搅拌15至30分钟的情况下缓慢添加碱，如双(三甲基甲硅烷基)氨基化 锂，随后升温至大约-10至10°C并在此温度下再搅拌大约15至30分钟以提供式(IV)的化
25.式(V)的化合物， 其中Yla和Y2a各自是氢；Y3和Y4各自一起构成亚甲基；Z3是-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)或-CH2O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)；且Z4是氟、-o-(叔丁基二甲基甲硅烷基)或-o-(叔丁基二苯基甲硅烷基)条件是Z3和Z4不能都是-o-(叔丁基二甲基甲硅烷基)。
26.权利要求25的化合物，其选自(3R，5R) -3- {[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} -5- {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基] 氧基}-4-亚甲基环己酮；和(3R，5R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷 基]氧基}甲基)-4-亚甲基环己酮；和(3R，5R)-3，5-双{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4_亚甲基环己酮。
27.治疗或预防受维生素D受体调节的病症、失调症或缺陷的方法，其中该病症、失调 症或缺陷选自骨病、心血管病、甲状旁腺功能亢进、免疫失调、增殖性疾病、肾病和血栓形 成，包括施用治疗合适量的式(I)的化合物。
28.根据权利要求27的方法，其中该病症或失调症是肾病和与慢性肾病相关的继发性 甲状旁腺功能亢进。
29.根据权利要求27的方法，其中该病症或失调症是与骨质疏松症、骨软化症和骨营 养不良相关的骨病。
30.根据权利要求27的方法，其中该病症或失调症是与血栓形成、肾素-血管紧张素系 统、心肌肥大和高血压相关的心血管病。
31.根据权利要求27的方法，其中该病症或失调症是与自体免疫失调、免疫抑制、移植排斥、关节炎、多发性硬化、牛皮癣、炎性肠病、1型糖尿病和全身性红斑狼疮相关的免疫失调。
32.根据权利要求27的方法，其中该病症或失调症是与结肠癌、前列腺癌、乳癌、白血 病和卡波西肉瘤相关的增殖性疾病。
全文摘要
本发明涉及维生素D受体活化剂化合物，包含这类化合物的组合物、使用这类化合物和组合物的方法、制备这类化合物的方法和在这类方法的过程中获得的中间体。
文档编号C07C401/00GK101918358SQ200880125199
公开日2010年12月15日 申请日期2008年11月20日 优先权日2007年11月20日
发明者A·R·海特, D·M·巴恩斯, J·E·亨格维尔德, J·H·巴卡洛夫, J·R·吴-王, M·A·麦克劳克林, T·W·冯格尔德恩, W·T·努南, X·李, Z·裴 申请人:雅培制药有限公司