专利名称：一种对甲砜基甲苯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种有机医药原料的制备方法，尤其是涉及一种对甲砜基甲苯 的制备方法。
背景技术：
对甲砜基甲苯是重要的有机医药原料。为浅棕色粉状结晶，熔点86 88"C， 不溶于水，溶于一般有机溶剂。它为新型广谱抗生素甲砜霉素、甲砜霉素甘氨 酸酯盐酸盐的重要中间体。由于甲砜霉素及衍生物甘氨酸酯盐酸盐毒性低、副 作用小；疗效长，具有良好的抗菌作用，抗菌活性较氯霉素强6倍以上。在国 外已广泛允许用于免疫抑制状态抗生素以及用作食品、饲料添加剂等，需求量 逐年增长。
目前甲砜霉素采用对甲砜甲苯合成对甲砜苯丝氨酸为原料路线；该路线原料 易得，操作简单，工艺路线短，设备利用率及收率均比其他方法高。此法在劳 动保护及降低成本方面具有较高的生产价值。故现阶段，国内甲砜霉素合成采 用对甲砜甲苯为原料法的产量越来越大。造成国内对甲砜甲苯的生产量满足不 了市场的需求。
目前，现有工艺中，采用对甲苯磺酰氯为原料，经亚硫酸钠还原成对甲苯亚 磺酸，再用硫酸二甲酯进行甲基化反应，制备对甲砜基甲苯，其缺点是硫酸二 甲酯是剧毒品，对身体和环境有极大的危害性，随着对剧毒品的管制严格，同 时价格也是逐渐攀升，因此这种方法现已基本被取代。
中国发明专利公开的，申请号"2008101626197"，名称"对甲砜基甲苯的 生产工艺"，产品产率为65-70%，纯度为99%，其缺点是产率低，纯度低，杂质含量高。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中所存在的问题，提供一种对甲砜基甲苯的
制备方法，通过采用活性炭提纯和碱液精制，制得的产品收率达到72%以上， 纯度在99.5%以上，具有纯度高，杂质含量低，收率高的特点。
本发明的目的通过如下方式实现
一种对甲砜基甲苯的制备方法，包括以下步骤
(1) 搅拌下，分别加入水，无水亚硫酸钠和碳酸氢钠，搅拌均匀，温度控
制在50-7(TC,再缓慢加入对甲苯磺酰氯，时间控制在l-5小时，加完后，保温 1-5小时，制得对甲苯亚磺酸钠溶液；
(2) 对甲苯亚磺酸钠溶液中，搅拌下，加入活性炭，混合均匀，保温30-60 分钟，打入压滤机，进行第一次过滤，过滤至溶液澄清，溶液澄清后，再经袋 式过滤器，进行第二次过滤，时间控制在30-55分钟，第二次过滤后转入反应釜；
(3) 反应釜中，温度控制在80-90。C，压力控制在2.5-3.5Mpa，通入一氯甲 烷气体，时间控制在15-30小时，15-30小时后停止通入一氯甲垸气体，反应30-40 分钟；
(4) 反应30-40分钟后，进行放气，将未反应的一氯甲烷气体放出后，在常 压下，进行升温，当温度升到85-100'C时，缓慢滴加碱液，时间控制在30-40 分钟，滴加完毕后，在保温下，进行精制，保持反应液PH值在10-14之间，精 制25—35分钟；
5) 精制25—35分钟后，降温至30—35'C，转入洗涤槽中，用清水洗涤， 洗涤至物料PH为7—8，再转入离心机离心脱水，至物料无水，转送至烘箱， 温度控制在70-80。C，烘干6-8小时，制得对甲砜基甲苯成品。步骤(1)中，所述的水，其加入量为1000-1500Kg。 所述的无水亚硫酸钠，其加入量为200-300Kg。 所述的碳酸氢钠，其加入量为200-300Kg。 所述的对甲苯磺酰氯，其加入量为340-360Kg。
步骤(2)中，所述的活性炭，目数为49-51目，其加入量为10-30Kg。 步骤(4)中，所述的碱液，为纯碱液或氢氧化钠溶液，质量百分比浓度为 30—40%，其加入量为30-50升。 本发明的化学反应式如下
0
+ Na2S04 + NaCL + H20 + 2C02t
\
+ Na2S03 + 2Na跳= 0 0.
《o
+ CH3CL 二 + NaCL
利用对甲苯磺酰氯为原料，在碱性条件下，经亚硫酸钠还原为对甲苯亚磺 酸钠，通过加入活性炭吸附溶液中含有的无机和有机杂质，提高对甲苯亚磺酸 钠的纯度，通入一氯甲烷进行甲基化反应制备对甲砜甲苯，并在最后加入定量 的碱精制对甲砜基甲苯，采用低毒性的一氯甲烷，对环境友好，大大的改善了 车间的操作环境，降低了产品的生产成本，同时采用活性炭提纯和碱液精制， 制得的产品收率达到72%以上，纯度在99.5%以上，具有纯度高，杂质含量低， 收率高的特点。
本发明方法制备的对甲砜基甲苯产品，经检测技术指标如下
对甲砜基甲苯纯度水分收率
本发明产品99.5%以上《0. 3%75%以上
现有工艺产品98. 6%《0. 3%69%
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的实施方式不限于此。 实施例l
(1) 搅拌下，分别加入水1500Kg，无水亚硫酸钠300Kg和碳酸氢钠300Kg， 搅拌均匀，温度控制在7(TC，再缓慢加入对甲苯磺酰氯360Kg，时间控制在4 小时，加完后，保温5小时，制得对甲苯亚磺酸钠溶液；
(2) 对甲苯亚磺酸钠溶液中，搅拌下，加入目数为50目的活性炭30Kg， 混合均匀，保温60分钟，打入压滤机，进行第一次过滤，过滤至溶液澄清，溶 液澄清后，再经袋式过滤器，进行第二次过滤，时间控制在55分钟，第二次过 滤后转入反应釜；
(3) 反应釜中，温度控制在9(TC，压力控制在3.5Mpa，通入一氯甲烷气体， 时间控制在30小时，30小时后停止通入一氯甲垸气体，反应40分钟；
(4) 反应40分钟后，进行放气，将未反应的一氯甲烷气体放出后，在常压 下，进行升温，当温度升到10(TC时，缓慢滴加质量百分比浓度为40%的纯碱 液40升，滴加完毕后，在保温下，进行精制，保持反应液PH值在14，精制35 分钟；
(5) 精制35分钟后，降温至35。C，转入洗涤槽中，用清水洗涤，洗涤至物 料PH为8，再转入离心机离心脱水，至物料无水，转送至烘箱，温度控制在80 °C，烘干8小时，制得对甲砜基甲苯成品。
本实施例制备的对甲砜基甲苯产品，收率为79%，经检测纯度达到99.7%， 水分为《0. 10%。 实施例2
(1)搅拌下，分别加入水1100Kg，无水亚硫酸钠220Kg和碳酸氢钠220Kg，搅拌均匀，温度控制在50°C，再缓慢加入对甲苯磺酰氯340Kg，时间控制在2 小时，加完后，保温2小时，制得对甲苯亚磺酸钠溶液；
(2) 对甲苯亚磺酸钠溶液中，搅拌下，加入目数为51目的活性炭25Kg， 混合均匀，保温50分钟，打入压滤机，进行第一次过滤，过滤至溶液澄清，溶 液澄清后，再经袋式过滤器，进行第二次过滤，时间控制在45分钟，第二次过 滤后转入反应釜；
(3) 反应釜中，温度控制在85匸，压力控制在2.5Mpa，通入一氯甲烷气体， 时间控制在25小时，25小时后停止通入一氯甲烷气体，反应35分钟；
(4) 反应35分钟后，进行放气，将未反应的一氯甲烷气体放出后，在常压 下，进行升温，当温度升到卯。C时，缓慢滴加质量百分比浓度为35%的氢氧化 钠溶液45升，进行精制，滴加至反应液PH值在12，精制25分钟；
(5) 精制25分钟后，降温至3(TC，转入洗涤槽中，用清水洗涤，洗涤至物 料PH为7，再转入离心机离心脱水，至物料无水，转送至烘箱，温度控制在75 °C，烘干7小时，制得对甲砜基甲苯成品。
本实施例制备的对甲砜基甲苯产品，收率为76%，经检测纯度达到99.7%， 水分《0. 23%。
实施例3
(1) 搅拌下，分别加入水1300Kg，无水亚硫酸钠240Kg和碳酸氢钠240Kg， 搅拌均匀，温度控制在60°C，再缓慢加入对甲苯磺酰氯350Kg，时间控制在3 小时，加完后，保温3小时，制得对甲苯亚磺酸钠溶液；
(2) 对甲苯亚磺酸钠溶液中，搅拌下，加入目数为50目的活性炭15Kg， 混合均匀，保温30分钟，打入压滤机，进行第一次过滤，过滤至溶液澄清，溶 液澄清后，再经袋式过滤器，进行第二次过滤，时间控制在40分钟，第二次过滤后转入反应釜；
(3) 反应釜中，温度控制在82'C，压力控制在3.0Mpa，通入一氯甲烷气体， 时间控制在15小时，15小时后停止通入一氯甲烷气体，反应30分钟；
(4) 反应30分钟后，进行放气，将未反应的一氯甲烷气体放出后，在常压 下，进行升温，当温度升到85'C时，缓慢滴加质量百分比浓度为30%的纯碱液 37升，进行精制，滴加至反应液PH值在13，精制30分钟；
(5) 精制3o分钟后，降温至3rc，转入洗涤槽中，用清水洗涤，洗涤至物
料PH为7.5，再转入离心机离心脱水，至物料无水，转送至烘箱，温度控制在 72°C，烘干6小时，制得对甲砜基甲苯成品。
本实施例制备的对甲砜基甲苯产品，收率为77%，经检测纯度达到99.8%， 水分《0. 26%。
实施例4
(1) 搅拌下，分别加入水1000Kg，无水亚硫酸钠200Kg和碳酸氢钠200Kg， 搅拌均匀，温度控制在55°C，再缓慢加入对甲苯磺酰氯340Kg，时间控制在1 小时，加完后，保温1小时，制得对甲苯亚磺酸钠溶液；
(2) 对甲苯亚磺酸钠溶液中，搅拌下，加入目数为49目的活性炭10Kg， 混合均匀，保温35分钟，打入压滤机，进行第一次过滤，过滤至溶液澄清，溶 液澄清后，再经袋式过滤器，进行第二次过滤，时间控制在30分钟，第二次过 滤后转入反应釜；
(3) 反应釜中，温度控制在8(TC，压力控制在2.7Mpa，通入一氯甲烷气体， 时间控制在18小时，18小时后停止通入一氯甲烷气体，反应33分钟；
(4) 反应33分钟后，进行放气，将未反应的一氯甲烷气体放出后，在常压 下，进行升温，当温度升到87t:时，缓慢滴加质量百分比浓度为32%的氢氧化钠溶液30升，进行精制，滴加至反应液PH值在10，精制27分钟；
(5)精制27分钟后，降温至34r，转入洗涤槽中，用清水洗涤，洗涤至物 料PH为7，再转入离心机离心脱水，至物料无水，转送至烘箱，温度控制在70 °C，烘干8小时，制得对甲砜基甲苯成品。
本实施例制备的对甲砜基甲苯产品，收率为77%，经检测纯度达到99.7%， 水分《0. 20%。
实施例5
(1) 搅拌下，分别加入水1400Kg，无水亚硫酸钠280Kg和碳酸氢钠280Kg， 搅拌均匀，温度控制在65'C，再缓慢加入对甲苯磺酰氯352Kg，时间控制在5 小时，加完后，保温4小时，制得对甲苯亚磺酸钠溶液；
(2) 对甲苯亚磺酸钠溶液中，搅拌下，加入目数为50目的活性炭20Kg， 混合均匀，保温40分钟，打入压滤机，进行第一次过滤，过滤至溶液澄清，溶 液澄清后，再经袋式过滤器，进行第二次过滤，时间控制在38分钟，第二次过 滤后转入反应釜；
(3) 反应釜中，温度控制在87"C，压力控制在3.5Mpa，通入一氯甲烷气体， 时间控制在27小时，27小时后停止通入一氯甲垸气体，反应34分钟；
(4) 反应34分钟后，进行放气，将未反应的一氯甲烷气体放出后，在常压 下，进行升温，当温度升到88"C时，缓慢滴加质量百分比浓度为36%的纯碱液 42升，进行精制，滴加至反应液PH值在ll，精制28分钟；
(5) 精制28后，降温至34。C，转入洗涤槽中，用清水洗涤，洗涤至物料 PH为8，再转入离心机离心脱水，至物料无水，转送至烘箱，温度控制在77"C， 烘干8小时，制得对甲砜基甲苯成品。 本实施例制备的对甲砜基甲苯产品，收率为75%，经检测纯度达到99.8%，水分《0. 15°/。。
实施例6
(1) 搅拌下，分别加入水1200Kg，无水亚硫酸钠250Kg和碳酸氢钠250Kg， 搅拌均匀，温度控制在57"C，再缓慢加入对甲苯磺酰氯355Kg，时间控制在4 小时，加完后，保温4小时，制得对甲苯亚磺酸钠溶液；
(2) 对甲苯亚磺酸钠溶液中，搅拌下，加入目数为50目的活性炭24Kg， 混合均匀，保温55分钟，打入压滤机，进行第一次过滤，过滤至溶液澄清，溶 液澄清后，再经袋式过滤器，进行第二次过滤，时间控制在30分钟，第二次过 滤后转入反应釜；
(3) 反应釜中，温度控制在8(C，压力控制在3.5Mpa，通入一氯甲垸气体， 时间控制在26小时，26小时后停止通入一氯甲烷气体，反应31分钟；
(4) 反应31分钟后，进行放气，将未反应的一氯甲烷气体放出后，在常压 下，进行升温，当温度升到95"C时，缓慢滴加质量百分比浓度为39%的氢氧化 钠溶液34升，进行精制，滴加至反应液PH值在ll，精制29分钟；
(5) 精制29后，降温至34。C，转入洗漆槽中，用清水洗涤，洗涤至物料
PH为7，再转入离心机离心脱水，至物料无水，转送至烘箱，温度控制在7rc， 烘干7.5小时，制得对甲砜基甲苯成品。
本实施例制备的对甲砜基甲苯产品，收率为76%，经检测纯度达到99.8%， 水分《0. 21%。
权利要求
1、一种对甲砜基甲苯的制备方法，其特征是在于，包括下列步骤(1)搅拌下，分别加入水，无水亚硫酸钠和碳酸氢钠，搅拌均匀，温度控制在50-70℃，再缓慢加入对甲苯磺酰氯，时间控制在1-5小时，加完后，保温1-5小时，制得对甲苯亚磺酸钠溶液；(2)对甲苯亚磺酸钠溶液中，搅拌下，加入活性炭，混合均匀，保温30-60分钟，打入压滤机，进行第一次过滤，过滤至溶液澄清，溶液澄清后，再经袋式过滤器，进行第二次过滤，时间控制在30-55分钟，第二次过滤后转入反应釜；(3)反应釜中，温度控制在80-90℃，压力控制在2.5-3.5Mpa，通入一氯甲烷气体，时间控制在15-30小时，15-30小时后停止通入一氯甲烷气体，反应30-40分钟；(4)反应30-40分钟后，进行放气，将未反应的一氯甲烷气体放出后，在常压下，进行升温，当温度升到85-100℃时，缓慢滴加碱液，时间控制在30-40分钟，滴加完毕后，在保温下，进行精制，保持反应液PH值在10-14之间，精制25-35分钟；(5)精制25-35分钟后，降温至30-35℃，转入洗涤槽中，用清水洗涤，洗涤至物料PH为7-8，再转入离心机离心脱水，至物料无水，转送至烘箱，温度控制在70-80℃，烘干6-8小时，制得对甲砜基甲苯成品。
2、 根据权利要求l所述的一种对甲砜基甲苯的制备方法，其特征在于步 骤(1)中，所述的水，其加入量为1000-1500Kg。
3、 根据权利要求l所述的一种对甲砜基甲苯的制备方法，其特征在于所 述的无水亚硫酸钠，其加入量为200-300Kg。
4、 根据权利要求l所述的一种对甲砜基甲苯的制备方法，其特征在于所 述的碳酸氢钠，其加入量为200-300Kg。
5、 根据权利要求l所述的一种对甲砜基甲苯的制备方法，其特征在于所述的氯化亚铜加入量为5-15Kg。
6、 根据权利要求l所述的一种对甲砜基甲苯的制备方法，其特征在于所述的对甲苯磺酰氯，其加入量为340-360Kg。
7、 根据权利要求l所述的一种对甲砜基甲苯的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述的活性炭，目数为49-51目，其加入量为10-30Kg。
8、 根据权利要求l所述的一种对甲砜基甲苯的制备方法，其特征在于步 骤(4)中，所述的碱液，为纯碱液或氢氧化钠溶液，质量百分比浓度为30—40 %，其加入量为30-50升。
全文摘要
本发明涉及一种有机医药原料的制备方法，尤其是涉及一种对甲砜基甲苯的制备方法，本发明方法通过采用活性炭提纯和碱液精制，制得的产品收率达到72％以上，纯度在99.5％以上，具有纯度高，杂质含量低，收率高的特点。
文档编号C07C317/14GK101648895SQ20091001822
公开日2010年2月17日 申请日期2009年8月31日 优先权日2009年8月31日
发明者吴志刚, 崔明亮, 杨海洲, 袁训兵 申请人:潍坊玉成化工有限公司