专利名称：高纯度3-甲基-n-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种具有药理活性的异噁唑类化合物的合成方法，更具体说是涉及高纯度3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的合成方法。
背景技术：
来氟米特(leflimomide)是近十几年来批准的第一个专门用于治疗类风湿性关 节炎的新药。本品具有免疫抑制和抗炎作用，其作用机制新颖，它抑制细胞黏附和酸激酶的 活性，影响细胞因子的信息传导，抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而抑制了与类风湿关节 炎发病相关的活性淋巴细胞的增殖。在来氟米特原料药及制剂的生产的过程中，来氟米特3-甲基异构体，即3-甲 基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺(I )含量的控制是来氟米特原料药及制 剂质量控制中的要点之一，其含量的高低对来氟米特制剂产品毒副反应的影响至关重要。 国家食品药品监督管理局批准的来氟米特原料药的质量标准中规定3-甲基-N-[4-(三 氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的含量不超过0. 1%。为了严格控制来氟米特产品中 3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的含量，需要大量制备高纯度的3-甲 基-N- [4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺对照品，用于来氟米特原料药及制剂产品的
质量研究和分析。来氟米特3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺(I )专利TO9852944公开了二条合成3-甲基-N-[4_(三氟甲基)苯基]_4_异噁唑甲 酰胺(I )的路线。路线A采用丙炔酸乙酯为原料，与四氢吡咯加成后得到3-吡咯烷基 丙烯酸乙酯，再与硝基乙烷和异硫氰酸苯酯现场生成的腈氧化物发生[3+2]环加成反应， 得到3-甲基-4-异噁唑甲酸乙酯。经水解、氯代后，与4-三氟甲基苯胺缩合得到3-甲 基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺，合成路线如下图所示。该合成路线较长， 环加成反应中产生的二苯基脲，残留在产品中，即使采用柱层析纯化，也很难除去干净，影 响最终产品的纯度。<formula>formula see original document page 4</formula>专利W09852944公开的路线B采用以2，2，6_三甲基-4H-1，3_ 二噁英-4-酮为原 料，经与4-三氟甲基苯胺反应后，开环生成N-[(4-三氟甲基)苯基]乙酰乙酰胺。N-[(4-三 氟甲基)苯基]乙酰乙酰胺与原甲酸三乙酯反应得到N-[(4-三氟甲基)苯基]-2-乙氧基 亚甲基乙酰乙酰胺，再与盐酸羟胺反应，得到3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑 甲酰胺，合成路线如下图所示。该路线虽然比路线A简洁，但最后形成异噁唑环的反应区 域选择性不好，专利报道的摩尔收率仅8. 36%。且由于区域选择性低的原因，来氟米特与 3-甲基-N- [4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺几乎对等量存在于最终产品中，且由于 极性很接近，很难分离纯化。所以路线B也很难实现大量制备高纯度的3-甲基-N-[4-(三 氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺。
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发明内容
本发明的目的在于提供合成3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺 的新方法，旨在克服现有合成方法中的缺点。本发明所提供的合成方法区域选择性好，收率 高，可大量制备高纯度的3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺。本发明通过如下路线和方法实施本发明以N-[(4_三氟甲基)苯基]乙酰乙酰胺(II )为原料，与N，N_ 二甲基甲酰 胺二甲基缩醛反应，得到N-[(4-三氟甲基)苯基]-2-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酰胺(III)， 化合物III与游离羟胺水溶液进行环合反应，得到3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异 噁唑甲酰胺(I)。合成路线的反应式如下<formula>formula see original document page 5</formula>具体来说，本发明提供的制备方法包括下列内容本发明以N-[(4_三氟甲基)苯基]乙酰乙酰胺(II )为原料(化合物II的合成 方法见专利W09852944)，在有机溶剂中，与N，N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛回流反应，得到 N-[(4-三氟甲基)苯基]-2-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酰胺(III)。反应溶剂可选择苯、甲 苯、二甲苯、乙腈、环乙烷、正己烷等或其中2个或多个混合溶剂，其中优选溶剂为甲苯。N- [ (4-三氟甲基)苯基]-2- 二甲基氨基亚甲基乙酰乙酰胺 III，在醇溶剂中，与游 离羟胺水溶液进行环合反应，高区域选择性地得到3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异 噁唑甲酰胺(I )。反应溶剂可选择甲醇或乙醇。反应过程中使用有机酸或无机酸调节反 应的PH值，维持反应液的pH在5 7，优选反应液的pH在5. 5 6. 5。所使用的酸可选 择盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、冰醋酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸等，优选盐酸和硫酸。反应温度 为-50°C 50°C，优选反应温度为-10°C 20°C。本发明采用N，N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛替代专利W09852944中使用的原甲酸 三乙酯，用游离羟胺水溶液替代专利W09852944中的盐酸羟胺，并采用控制反应液pH的方 法，使得成异噁唑环的区域选择性大大提高，3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑 甲酰胺的收率大大提高，且较易纯化，有利于制备高纯度的3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯 基]-4-异噁唑甲酰胺。
具体实施例方式以下典型反应用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单 替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。实施例1 :N-[(4-三氟甲基)苯基]-2-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酰胺(III)将N-[(4_三氟甲基)苯基]乙酰乙酰胺(245g，1. Omol)和N，N-二甲基甲酰胺 二甲基缩醛(149g，1. 26mol)加入到600mL甲苯中，开启搅拌，升温至回流反应，直至原料消 失。回流下，缓慢混入IOOmL异丙醇，继续搅拌15分钟后，降温至O 5°C，析晶，抽滤，干 燥，得类白色固体225g，收率75%。实施例2 3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]_4_异噁唑甲酰胺(I )将N-[(4_三氟甲基)苯基]-2-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酰胺(300g，1. Omol) 加入到IOOOml甲醇中，开启搅拌，将反应体系冷却到_5°C后，缓慢滴加50%羟胺的水溶液 (66g，1. Omol)，滴加的过程中保持反应体系的稳定在_5°C 0°C，同时滴加稀盐酸以维持 反应液的PH在6. O左右。滴加完毕后升温至10°C 15°C继续反应，并同时维持反应液的 PH在6. O左右，直至原料消失。反应完毕后，用乙酸乙酯萃取反应液(500ml X3)，合并有机 相。有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)、水(400ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，蒸 干溶剂，残余固体用乙酸乙酯重结晶三次，得白色结晶148g，收率54.8%，高效液相色谱法 分析产品纯度99. 99%。
权利要求
一种合成高纯度来氟米特异构体的方法，来氟米特异构体的化学名为3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺，分子式如下F2009100251437C0000011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于以N-[(4-三氟甲基)苯 基]乙酰乙酰胺(II )为原料，与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到N-[(4-三氟甲 基)苯基]-2-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酰胺(III)，化合物III与游离羟胺水溶液进行环合 反应，得到3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺(I )，反应式如下<formula>formula see original document page 2</formula>
3.根据权利要求2所述的化合物I的制备方法，其特征在于以N-[(4-三氟甲基)苯 基]乙酰乙酰胺(II )为原料，在有机溶剂中，与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛回流反应， 得到N-[(4-三氟甲基)苯基]-2-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酰胺(III)。
4.根据权利要求3所述的化合物I的制备方法，其特征在于反应溶剂可选择苯、甲苯、 二甲苯、乙腈、环乙烷、正己烷等或其中2个或多个混合溶剂，其中优选溶剂为甲苯。
5.根据权利要求2所述的化合物I的制备方法，其特征在于N-[(4-三氟甲基)苯 基]-2-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酰胺III，在醇溶剂中，与游离羟胺水溶液进行环合反应， 高区域选择性地得到3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺(I )。
6.根据权利要求5所述的化合物I的制备方法，其特征在于反应溶剂可选择甲醇或乙醇。
7.根据权利要求5所述的化合物I的制备方法，其特征在于使用有机酸或无机酸调节 反应的PH值，维持反应的pH在5 7，优选反应的pH在5. 5 6. 5。
8.根据权利要求5和权利要求7所述的化合物I的制备方法，其特征在于所使用的酸 可选择盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、冰醋酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸等，优选盐酸和硫酸。
9.根据权利要求5所述的化合物I的制备方法，其特征在于反应温度为_50°C 50°C， 优选反应温度为-10°C 20°C。
全文摘要
本发明涉及高纯度3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的合成方法。本方法可大大提高合成3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的收率，且产品较易纯化，有利于制备高纯度的3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺。
文档编号C07D261/18GK101817797SQ20091002514
公开日2010年9月1日 申请日期2009年2月26日 优先权日2009年2月26日
发明者于鸿飞, 史惠忠, 夏正君, 林送, 王汉元, 荆小燕, 蒋龙, 陈再新, 马堰启 申请人:江苏亚邦爱普森药业有限公司;常州亚邦制药有限公司;常州市亚邦医药研究所有限公司