专利名称：拉帕替尼合成中间体的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于化工制药领域，尤其涉及一种拉帕替尼合成中间体的制备工艺。
二、 背景技术 拉巾白替尼(Lapatinib )
、N,
化学名为N-(3-氯4-(3-氟苯曱氧基)苯基)-6-(5-((2-(曱砜基)乙基氨基)曱基)吹 喃-2-基)全唑啉-4-胺双(4-甲基苯磺酸盐)一水化合物，是由葛兰素史克公司研发的 新型酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗HER-2过度表达的晚期或转移性乳腺癌患者， 2007年3月由美国FDA批准上市。^(3-氯-4-(3-氟苯曱氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(1)是合成拉帕替尼的关键中间体，CAS登录号为231278-20-9。目前采用的 制备工艺为以5-碘-2-氨基苯曱酸为起始原料，经醋酸曱脒环合得到4-羟基-6-械全唑啉，经氯化亚砜或三氯氧磷氯化得到4-氯-6-碘喹唑啉，再与3-氯-4-(3-氟 苯甲氧基)苯胺缩合得到1 (附图1，路线1)。其中，4-氯-6-碘喹唑啉的合成采 用4-羟基6-碘全唑啉为原料，与过量氯化亚砜或三氯氧磷反应，后处理困难，环 境污染大。
发明内容
技术问题本专利提供一种拉帕替尼合成关键中间体N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧 基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺的新制备工艺。
o
H
2技术方案 一种拉帕替尼合成中间体的制备工艺，工艺步骤为将5-碘-2-氨 基苯腈和DMF-DMA ( N,N-二曱基甲酰胺二曱缩醛)混合，5-碘-2-氨基苯腈和 DMF-DMA的投料比为1:1-5, 90-100。C加热回流l-2h， 0.1MPa/70-80。C减压蒸馏 10-30min除去过量的DMF-DMA,加入冰醋酸、3-氯-4-(3-氟苯曱氧基)苯胺，以 5-碘-2-氨基苯腈质量计，所述冰醋酸的投料量为l-40ml/g, 3-氯-4-(3-氟苯曱氧基) 苯胺和5-碘-2-氨基苯腈投料摩尔比为1: 0.6-3, 90-100。C加热回流lh，冷却至室 温，倒入冰水中，抽滤，滤饼用冰水洗涤，再用曱醇洗涤，真空干燥，得到淡黄 色固体N-(3-氯-4-(3-氟苯曱氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺。
5-碘-2-氨基苯腈和DMF-DMA的投料摩尔比优选为1:2-3。 以5-碘-2-氨基苯腈质量计，冰醋酸的投料量为5-20ml/g。 3-氯-4-(3-氟苯曱氧基)苯胺和5-碘-2-氨基苯腈投料摩尔比为1: 1-1.5。
有益效果该合成路线避免使用氯化亚砜或三氯氧磷，减少了对环境的污 染；收率较高，操作简单，适合于工业化生产。
四
图1 N-(3-氯-4-(3-氟苯曱氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺的制备工艺路线图。其 中路线1为现有技术合成路线，路线2为本申请合成路线。
五具体实施例方式
下面的实施例可使本专业技术人员全面的理解本发明，但不以任何方式限制 本发明。
实施例1 N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-硤喹唑啉-4-胺(1)的制备
5-碘-2-氨基苯腈(18.4g, 75mmo1) ， DMF-DMA (N,N-二曱基甲酰胺二曱缩 醛，40ml)加入到100ml茄形瓶中，90-100。C加热回流lh,减压蒸除过量的 DMF-DMA,加入冰醋酸(100ml) 、 3-氯-4-(3-氟苯曱氧基)笨胺(15g,59.5mmol)加热回流lh，冷却至室温，倒入冰水(500ml)中，抽滤，滤饼用冰水(约 500ml)洗涤，曱醇(1L)洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体124.8g,收率82.4%。
& NMR (DMSO隱d6， 300Hz): 5.26(s, 2H); 7.18(m, 1H); 7.34-7.26(m, 3H); 7.47(m， 1H); 7.56(d, J=8.7Hz, 1H); 7.75(d, J=8.8Hz, 1H); 8.03(s, 1H); 8.11(d, J=8.6Hz, 1H); 8.61(s， 1H); 8.95(s, 1H); 9.84(s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 300MHz): 162.2(d， J=970Hz)， 156.3, 154.7, 149.7, 148.7, 141.2, 139.6(d, J=30Hz), 133.0, 131.3, 130.5(d, J=33Hz), 129.7， 123.9, 123.2(d, J=10.8Hz), 122.1, 121.1, 116.8, U4.6(d, J=82.8Hz), 114.3， U4.0(d, J=87.3Hz), 91.3, 69.4; LC-MS: 506[M+H]+。
实施例2 N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-碘喹喳啉-4-胺(1)的制备
将5-碘-2-氨基苯腈和DMF-DMA混合，5-碘-2-氨基苯腈和DMF-DMA的投 料摩尔比为1:1-5, 90-100。C加热回流lh, 0.1MPa/70-80。C减压蒸馏30min除去过 量的DMF-DMA,加入水醋酸、3-氯-4-(3-氟苯曱氧基)苯胺，以5-捵-2-氨基苯腈 质量计，所述冰醋酸的投料量为l-40ml/g, 3-氯-4-(3-氟苯曱氧基)苯胺和5"舆-2-氨基苯腈招:料摩尔比为1: 1-3，卯-100。C加热回流lh,冷却至室温，倒入水水 中，抽滤，滤饼用冰水洗涤，再用甲醇洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体1^-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺。
5-碘-2-氨基苯腈和DMF-DMA的投料摩尔比优选为1:2-3。 以5-碘-2-氨基苯腈质量计，水醋酸的投料量优选为5-20ml/g。 3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺和5-碘-2-氨基苯腈投料摩尔比优选为1: 1-1.5。
权利要求
1.一种拉帕替尼合成中间体的制备工艺，其特征在于工艺步骤为将5-碘-2-氨基苯腈和DMF-DMA混合，5-碘-2-氨基苯腈和DMF-DMA的投料摩尔比为1∶1-5，90-100℃加热回流1-2h，0.1MPa/70-80℃减压蒸馏10-30min除去过量的DMF-DMA，加入冰醋酸、3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺，以5-碘-2-氨基苯腈质量计，所述冰醋酸的投料量为1-40ml/g，3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺和5-碘-2-氨基苯腈投料摩尔比为1∶0.6-3，90-100℃加热回流1h，冷却至室温，倒入冰水中，抽滤，滤饼用冰水洗涤，再用甲醇洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺。
2. 根据权利要求2所述工艺步骤，其特征在于5-械-2-氨基苯腈和DMF-DMA 的投料摩尔比优选为 1: 2-3 。
3. 根据权利要求4所述工艺步骤，其特征在于以5-碘-2-氨基苯腈质量计， 水醋酸的投料量为5-20ml/g。
4. 根据权利要求6所述工艺步骤，其特征在于3-氯-4-(3-氟苯曱氧基)苯胺和5- 碘-2-氨基苯腈投料摩尔比为1: 1-1.5。
全文摘要
一种拉帕替尼合成中间体的制备工艺，其特征在于工艺步骤为将5-碘-2-氨基苯腈和DMF-DMA混合，90-100℃加热回流1-2h，0.1MPa/70-80℃减压蒸馏10-30min除去过量的DMF-DMA，加入冰醋酸、3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺，90-100℃加热回流1h，冷却至室温，倒入冰水中，抽滤，滤饼用冰水洗涤，再用甲醇洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺。该路线避免使用氯化亚砜或三氯氧磷，减少了对环境的污染；收率较高，操作简单，适合于工业化生产。
文档编号C07D239/94GK101575319SQ20091003332
公开日2009年11月11日 申请日期2009年6月18日 优先权日2009年6月18日
发明者旭 孙, 兴 季, 飞 李, 殷晓佳, 王武伟, 许贯虹 申请人:南京医科大学