专利名称：一种3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮双杂环类衍生物的制备方法
技术领域：
一种3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮双杂环类衍生物的制备方法，涉及一种一锅 法制备3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮双杂环类衍生物的方法，属于合成医药化工技 术领域。
羟基B引哚类衍生物是一类构建天然产物和合成药物重要骨架架构，其结构片 断存在于很多天然产物和和医药化合物中。其中3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮类杂 环类衍生物更是合成一些具有生物活性生物碱(TMC-95)的重要中间体( / Cfe附.2tf卵，65， 9卯；re/ra/ ec/ra" 20似，仰，％砂.)。
同时，含有两个相邻手性中心， 一个含氮杂环和含氧六环的手性化合物亦是 合成众多医药化合物(抗痉挛药物等)的重要中间体I。目前，合成3-取代-3-羟基-刚哚-2-酮类杂环类衍生物的方法大多是经过对靛红的亲和加成反应制得 的只有一个手性中心和一个杂环的类似物( / Og. C/ e/M. 2卵5， 70, "99. Ozem.， /脱￡d 2卵6， "， 爿附.C&附.Sbc. 2W， "6， 6^7,)，因此，通过一
种高效的，简易的方法合成具有两个手性中心和双杂环(一个含氮， 一个含氧) 的3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮类杂环类衍生物在天然产物合成中显得尤为重要。
本发明的目的是公开一种高收率，低成本，操作简单的一锅法反应快速得到 具有两个手性中心和双杂环的3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮类杂环类衍生物的工艺方法。
背景技术：
发明内容为达上述目的，本发明对重氮叶立德的反应进行研究发现，通过活性化合物 对这种叶立德进行捕捉的一类反应具有高活性，高效性，高选择性，高原子经济 性，高探索能量和易操作性等特点。近年来，随着原子经济性概念的日益发展， 羟基叶立德的反应越来越成为研究的热点。将这种通过对羟基与重氮化合物形成 的氧鎗叶立德捕捉的方应应用于药物合成领域具有广阔的前景。本发明设计合成 的3-取代-3-羟基-吲哚_2-酮双杂环类衍生物是以羟基苯基重氮乙酸酯和靛红 为两组分原料，以金属路易斯酸为催化剂进行两组分反应， 一步制备出一系列含 有两个相邻手性中心和两个相连的氮杂环和氧杂环等多个官能团的3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮类杂环类衍生物。
本发明合成的3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮类杂环类衍生物如通式n所示
式中
R,为氢、甲基、苯基或乙酰基； &为氯、溴、氟或硝基； Ar为对溴苯基，或对甲氧基苯基；
本发明合成的3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮双杂环类衍生物的反应方程式为:
in iv n
本发明所涉及的化学机理如下所示:
4<formula>formula see original document page 5</formula>
金属路易斯酸催化重氮m分解形成金属卡宾v，金属卡宾v与此卡宾分子内
的羟基原位形成氧鐺叶立德(VIa/VIb)被靛红IV所捕捉，经过类Aldol縮合反应 形成3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮类杂环类衍生物II 。
反应机理中参与氧鐵叶立德捕捉的是靛红IV。以金属路易斯酸为催化剂催化 重氮m分解；以羟基苯基重氮乙酸酯、靛红IV为原料，以金属路易斯酸为催化剂， 以有机溶剂为溶剂，进行类Aldol縮合反应， 一步制备得到一系列含两相邻手性 中心以及氮杂环和氧杂环的多官能团3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮类杂环类衍生 物；
具体工艺步骤如下
先将靛红和金属路易斯酸催化剂一起溶于有+几溶剂中组成反应体系，将重氮 化合物溶解在有机溶剂中组成溶液，在40°C下，1.5小时内将溶液 滴加到反应体系中，滴加完毕后，冷却至室温，减压除去有机溶剂得粗产物；将 粗产物用体积比为石油醚乙酸乙酯=10: 1 8: 1的混合溶剂柱层析，得到相
应的3-取代-3-羟基-喷哚-2-酮类杂环类衍生物。
上述材料的投料量摩尔比为羟基苯基重氮乙酸酯靛红金属路易斯酸催化 剂=1.2: 1: 0.1;
上述重氮化合物是羟基苯基重氮乙酸酯，或羟基对溴苯基重氮乙酸酯，或羟 基对甲氧基苯基重氮乙酸酯；
上述靛红是靛红，或N-甲基靛红，或N-苯基靛红，或N-乙酰基靛红，或N-甲基-5-溴靛红，或N-甲基-5-氯靛红，或N-甲基-5-氟靛红，或N-甲基-5-硝基 靛红；
上述金属路易斯酸催化剂是醋酸铑(Rh2(OAc)4)，三氟甲磺酸亚铜甲苯络合物 ((CuOTf)*l/2C7H8)，三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)，四乙腈合六氟磷酸亚铜 (Cu(MeCN)4PF6 )，乙酰丙酮酸铜(Cu(AcAc)2 )，三氟乙酰丙酮酸铜 (Cu(TfAcAc)2)，六氟乙酰丙酮酸铜(Cu(HfAcAc)2);
上述的有机溶剂是二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，三氯甲垸； 上述所用原料为市售试剂级产品；
本发明有益的效果是能够通过一锅法的类Aldol縮合反应一步构建带有两 个相邻手性中心及两个含氮和含氧杂环的多官能团3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮双 杂环类衍生物。该方法中仅有副产物氮气生成，因而具有高原子经济性和环境友 好的优势；同时该法通过一锅法的类Aldol縮合反应快速得到产物，具有高效性； 该法所使用的原料廉价易得，反应收率高，且没有使用高危险、剧毒试剂，操作 安全简单。
具体实施例方式
实施例l
将N-甲基靛红(littmol)，丙酮六氟乙酰酸铜(O.lmmol)溶于5ml二氯甲烷 中组成反应体系，将羟基苯基重氮乙酸酯(1.2inmo1)溶于2ml二氯甲烷溶液中 组成溶液，40。C下将此溶液在1.5小时内缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后， 反应液冷却至室温，减压除去二氯甲烷得到粗产物，将粗产物柱M析(石油醚 乙酸乙酯=10: 1 8: 1)得到相应的3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮)5l婆环类衍生物， 收率为74%。
实施例2
将N-苯基靛红(lmmol)，四乙腈合六氟磷酸亚铜(O.lmmol)溶于5ml 二氯 甲烷中组成反应体系，将羟基苯基重氮乙酸酯(1.2mmo1)溶于2ml二氯甲垸溶 液中组成溶液，40°0下将此溶液在1.5小时内缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕 后，反应液冷却至室温，减压出去二氯甲烷得到粗产物，将粗产物柱层析(石油
醚乙酸乙酯=10: 1 8: 1)得到相应的3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮双杂环类衍生物，收率为76%。 实施例3
将N-乙酰基靛红(lmmol)，六氟乙酰丙酮酸铜(O.lmmol)溶于5ml二氯甲 烷中组成反应体系，将羟基苯基重氮乙酸酯(1.2mmo1)溶于2ml二氯甲烷溶液 中组成溶液，4(fC下将此溶液在1.5小时内缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后， 反应液冷却至室温，减压除去二氯甲烷得到粗产物，将粗产物柱层析(石油醚 乙酸乙酯=10: 1 8: 1)得到相应的3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮双杂环类衍生物， 收率为87%。
实施例4
将N-甲基-5-溴靛红(lmmol)，三氟甲磺酸亚铜甲苯络合物(O.lmmol)溶 于5ml四氢呋喃中组成反应体系，将羟基苯基重氮乙酸酯(1.2mmoD溶于2ml 二氯甲烷溶液中组成溶液，40°C下将此溶液在1.5小时内缓慢滴加到反应体系 中。滴加完毕后，反应液冷却至室温，减压出去二氯甲烷得到粗产物，将粗产物 柱层析(石油醚乙酸乙酯=9: 1 7: 1)得到相应的3-取代-3-羟塞-喷哚-2-酮 双杂环类衍生物，收率为91%。
实施例5
将N-甲基-5-氯靛红(lmmol)，六氟乙酰丙酮酸铜(O.lmmol)溶于5ml三 氯甲烷中组成反应体系，将羟基苯基重氮乙酸酯(1.2mmo1)溶于2ml二氯甲烷 溶液中组成溶液，40°C下将此溶液在1.5小时内缓慢滴加到反应体系中。滴加完 毕后，反应液冷却至室温，减压出去二氯甲烷得到粗产物，将粗产物柱层析(石
油醚乙酸乙酯=9: 1 7: 1)得到相应的3-取代-3-羟基-喷哚-2-豳类杂环类衍
生物，收率为89%。 实施例6
将N-甲基-5-氟靛红(lmmol)，六氟乙酰丙酮酸铜(O.lmmol)溶于5ml 二 氯甲烷中组成反应体系，将羟基苯基重氮乙酸酯(1.2mmo1)溶于2ml二氯甲烷 溶液中组成溶液，40°C下将此溶液在1.5小时内缓慢滴加到反应体系中。滴加完 毕后，反应液冷却至室温，减压出去二氯甲垸得到粗产物，将粗产物柱层析(石
油醚乙酸乙酯=9: 1 7: 1)得到相应的3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮类杂环类衍
7生物，收率为85%。 实施例7
将N-甲基-5-硝基靛红(lmmol)，乙酰丙酮酸铜(O.lmmol)溶于5ml甲苯中 组成反应体系，将羟基苯基重氮乙酸酯(1.2mmo1)溶于2ml二氯甲烷溶液中组 成溶液，40。C下将此溶液在1.5小时内缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后，反 应液冷却至室温，减压出去二氯甲烷得到粗产物，将粗产物柱层析(石油醚乙 酸乙酯=7: 1 6: 1)得到相应的3-取代-3-羟基-卩引哚-2-酮类杂环类衍生物，收 率为92%。 实施例8
将N-甲基-5-硝基靛红(lmmol)，六氟乙酰丙酮酸铜(O.lmmol)溶于5ml
二氯甲烷中组成反应体系，将羟基对溴苯基重氮乙酸酯(1,2mmo1)溶于2ml二 氯甲烷溶液中组成溶液，40°C下将此溶液在1.5小时内缓慢滴加到反应体系中。 滴加完毕后，反应液冷却至室温，减压出去二氯甲烷得到粗产物，将粗产物柱层
析(石油醚乙酸乙酯=10: 1 8: 1)得到相应的3-取代-3-羟基』引哚-2-酮双杂
环类衍生物，收率为92%。
权利要求
1. 一种3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮双杂环类衍生物的制备方法，其特征在于，以重氮化合物和靛红为原料，以金属路易斯酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，进行类Aldol缩合反应，一步制备得到一系列含有两个相邻手性中心及两个含氮和含氧杂环的多个官能团的3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮双杂环类衍生物，具体工艺步骤如下先将靛红，金属路易斯酸一起溶于有机溶剂中组成反应体系；将重氮化合物溶解在有机溶剂中组成溶液；在40℃下，1.5小时内将溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，冷却至室温，减压除去有机溶剂，得到粗产物；将粗产物用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1～3∶1的混合溶剂柱层析，得到3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮双杂环类衍生物；上述材料的投料量摩尔比为重氮化合物∶靛红∶金属路易斯酸催化剂＝1.21∶0.1；上述重氮化合物是羟基苯基重氮乙酸酯，或羟基对溴苯基重氮乙酸酯，或羟基对甲氧基苯基重氮乙酸酯；上述靛红是靛红，或N-甲基靛红，或N-苯基靛红，或N-乙酰基靛红，或N-甲基-5-溴靛红，或N-甲基-5-氯靛红，或N-甲基-5-氟靛红，或N-甲基-5-硝基靛红；上述金属路易斯酸催化剂是醋酸铑，或三氟甲磺酸亚铜甲苯络合物，或三氟甲磺酸铜，或四乙腈合六氟磷酸亚铜，或乙酰丙酮酸铜，或三氟乙酰丙酮酸铜，或六氟乙酰丙酮酸铜；上述的有机溶剂是二氯甲烷，或四氢呋喃，或甲苯，或三氯甲烷。
全文摘要
一种3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮双杂环类衍生物的制备方法，涉及一种一锅法制备3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮双杂环类衍生物的方法。以重氮化合物及靛红为原料，以金属路易斯酸为催化剂，经过一个两组分的反应，制备出一系列含两个相邻手性中心及含氮和含氧杂环多个官能团3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮双杂环类衍生物。金属路易斯酸催化下羟基苯基重氮乙酸酯分解形成金属卡宾，金属卡宾与同分子内的羟基形成的分子内氧鎓叶立德被靛红以类Aldol缩合方式捕捉后经过氢转移形成3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮双杂环类衍生物。本发明具有高原子经济性，高效性，高收率等优势，并且操作安全简单。3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮双杂环类衍生物在天然产物合成中应用广泛。
文档编号C07D405/00GK101503404SQ20091004761
公开日2009年8月12日 申请日期2009年3月16日 优先权日2009年3月16日
发明者伟 刘, 杨琍苹, 胡文浩, 鑫 郭 申请人:华东师范大学