专利名称：4α-胺基-5α-雄甾-3,17-二酮化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及4ct-胺基-5a-雄甾-3,17-二酮化合物的合成方法，属于有机合成的技术领域。
背景技术：
胺基甾体是一个特别重要的家族，它包括大量的天然和合成的生物活性物质。胺基 甾体药物在临床许多领域都有着广泛的应用。
白血病的发生发展与细胞增殖和分化之间的平衡失调有关，表现为增殖失控而分化 受阻。传统的白血病治疗着眼于杀伤细胞进而抑制增殖，这种疗法通常在杀伤肿瘤细胞 的同时对正常的造血细胞产生抑制。而用药物诱导肿瘤细胞分化是治疗白血病的新途径。 近年来的研究发现，甾体类化合物对正常细胞的生长代谢以及肿瘤细胞的增殖、分化起重 要的调节作用。特别地，最近研究发现， 一系列含邻-哌嗪结构的胺基甾体类化合物能有
效地抑制白血病细胞系WEHI-3B和HL-60的增殖，并诱导其向单核巨噬细胞分化((a) He， Q.; Na, X. Zewfe附/" 2001, 25(6), 455-461. (6) Roy, J.; DeRoy， P.; Poirier, D.
Jbwma/ o/C6/w她n'a/ C7 em/败乂 2007, 9(3), 347-358.)。
含邻-吗啉结构的胺基甾体被证明拥有麻醉活性，由于具有良好的水溶性，它们中的 一些化合物被认为是有前途的水溶性静脉注射麻醉剂((a) Sneyd, J. R.; Wright, P. M. C. 触/W Jo画a/ q/^騰W/2es7'a， 1997, 79(4), 427-432. (6) Anderson, A.; Boyd， A. C. Jbw謹/ o/ MWc/wa/ C7z画勿，1997, 40(11), 1668-1681)。
甾体骨架具有良好的刚性结构，在不同位点引入胺基结构，为研究甾类系列神经肌 肉阻断剂的构效关系提供了很好的方法。在过去的四十多年中，这些研究在制造高活性 和高选择性药物上获得了巨大的成功，先后有多个胺基甾类肌松药物上市。这些药物都
具有两个类似乙酰胆碱的结构单元 一个分布在A-环，胺基在2(3-位；另一个分布在D-
环，胺基在16p-位((a) W. R. Buckett， C. L. Hewett and D. S. Savage, J.她d C/2亂,1973,16, 1116; (6) Z. Tuba, S. Maho and E. S. Vizi， Oot: MM. Ctew., 2002, 9, 1507; (c) C. Lee， 泡画co/. 7Tzera戸r., 2003, 98, 143;(力L. Gye匿k，她d L i ev" 2005, 25, 610; (e) D. P.
3Zlotos, M/"/-i CT. C&w., 2005, 5, 595.)。但是A-环的乙酰胆碱样结构在生理活性上非 常特殊，除与D-环共同构成神经肌肉阻断作用的药效团外，该结构还具有毒蕈碱样(M 样)活性，从而产生M样受体亚型结构相关的抑制效应，主要表现为支气管痉挛、组胺 释放及心血管系统的副作用。而正是支气管痉挛的副作用导致了新药瑞库溴铵在上市不 久后的退市。该事件对该类药物的新药研发具有深刻的启发意义，A-环的乙酰胆碱样结 构所产生的不良反应需要给予足够的关注和考虑。
在天然存在的结构中引入生物活性基团的方法一直在世界新药研发领域具有举足轻 重的地位。A-环特殊的生理活性促使药物科学家们还在不断的合成和测试大量具有不同 A-环结构的新化合物。考虑到在甾体A-环新的位点引入胺基结构是药物发现的一个重要 合成策略，我们希望探索4ot-胺基-5a-雄甾-3,17-二酮的普遍适用的合成方法，以便能够制 备系列4(x-胺基甾体化合物并进行生物活性测试。
有效的、普遍可行的4a-胺基甾体的合成方法从未见报道，该位点的胺基的引入是个 长期的难题。因此，寻找一种行之有效、普遍适用、条件温和的合成方法制备401-胺基-501-雄甾-3,17-二酮化合物具有重要的现实意义。
本发明所要解决的问题是提供一种有效、简便、条件温和的合成4a-胺基-5(x-雄甾 -3,17-二酮化合物的方法。
本发明提供的技术方案是4a-胺基-5ct-雄甾-3,17-二酮化合物的合成方法将2a-溴 -501-雄甾-3,17-二酮溶解于有机溶剂，加入碱性催化剂以及结构式为HNR'W的胺(R、R2 分别为烷基或含氮基团)后，将反应液加热至40。C 100。C下搅拌，反应2 36小时； 减压浓縮，得到反应混合物，加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，纯化得到产物4a-胺基-5a-雄甾-3，17-二酮；4a-胺基-5cc-雄甾-3,17-二酮化合物的结构式为<formula>formula see original document page 4</formula>
式中的R',W分别为烷基或含氮基团。
上述胺和4ct-胺基-5a-雄甾-3,17-二酮化合物中的一NR'I^为二甲胺基、二乙胺基、二
发明内容:丙胺基、二异丙胺基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、1,4-二氧-8-氮杂螺[4.5] 庚-8-基、二环己胺基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-三氮唑基、苯骈咪唑基或苯骈三氮唑基。 上述有机溶剂为二氯甲烷、二甲基亚砜或乙腈。
上述碱性催化剂为无机弱碱或有机碱，如碳酸钾、碳酸钠、吡啶或2-甲基吡啶。从 反应时间、产率及环境保护等方面考虑，碳酸钾或碳酸钠作为催化剂更为理想。
上述2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮与催化剂的用量摩尔比为1: 0.2 5; 2a-溴-5a-雄甾 -3，17-二酮与胺的用量摩尔比为1: 1 10。
上述2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮与胺的SN2亲核取代反应，2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮在 碱性催化剂的作用下，先形成烯醇式中间体，作为亲核试剂的胺进攻甾环4-位，同时2-位溴原子离去。该反应中，取代过程中甾体A环平伏键上取代的低能量优势起了关键的 作用，从而在热力学控制下优先形成e键异构体的产物，因此该热力学机理可使雄甾烷e 键构象的4a位引入胺基，从而生成目标产物4cx-胺基-5a-雄甾-3,17-二酮化合物。
本发明首次报道了一种普遍可行的4a-胺基甾体化合物的合成方法。本方法原料制备 方便，反应简单易行，条件温和，对脂肪胺和唑作为亲核试剂都有普遍的适用性。
图1为本发明实施例1产物的分子结构示意图； 图2为本发明实施例1产物的晶胞结构示意图。
具体实施例方式
以下结合具体的实施例对本发明的技术方案和应用作进一步说明 本发明反应式如下化合物2按文献报道的方法合成(J. Matsuo, D. Iida, H. Yamanakaa and T. Mukaiyama, rwrate^o", 2003, 59, 6739.)。化合物3按文献报道的方法合成(Y. Abul-Hajj， 乂 Og. C/^w.: 1986, 51,3380.)
本发明提供了在碱的催化作用下通过2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(化合物3)重排后亲 核取代反应制备4a-胺基-5a-雄甾-3,17-二酮化合物(化合物4)的合成方法。室温下，将 2a-溴-5(x-雄甾-3,17-二酮溶解于有机溶剂，加入碱性催化剂和亲核试剂胺后，将反应液加 热至40。C 100。C下搅拌，反应2 36小时。减压浓縮，得到反应混合物。加入水，然 后用二氯甲垸萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮二氯甲烷，所得物质通 过硅胶柱层析(PE-EtOAc-Et3N)分离得到目标化合物4a-胺基-5ot-雄甾-3,17-二酮。
实施例l: 4a- (二甲胺基)-501-雄甾-3，17-二酮的合成
室温下，将2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解于乙腈(80mL)，加入碳酸钾 (5 mmol)和二甲胺(50 mmol),将反应液加热至75°C下搅拌，反应3小时。减压浓縮， 得到反应混合物。加入水(20mL)，然后用二氯甲烷(15mLX3)萃取。合并有机相，用 无水硫酸钠干燥。减压浓縮二氯甲烷，所得物质通过硅胶柱层析分离得到目标产物，产 率87 %。i /= 0.3 (PE-EtOAc， 2:1); IR (KBr): 1715.37 (CO-3), 1737.01 (CO-17) cm".'丽MR (300 MHz， CDC13): S = 0.90 (3H， s, H-19), 1.10 (3H, s, H-18), 2.49 (6H, s， CH3-N), 3.03 (IH， (!,>/= 6.0 Hz, H-4). 13C NMR (75 MHz, CDC13): S = 13.12, 14.01, 20.93, 21.97, 24.78, 30.88, 31.71, 34.79, 36.08, 37.39, 38.80, 38.87, 40.94, 47.88, 50.78, 51.51， 54.73, 70.37, 212.38, 221.30. MS:附/z = 332 [M + H十〗。
产物4a- (二甲胺基)-5(1-雄^-3,17-二酮的单晶1衍射数据可以确定4-位取代物的 绝对构型。分子结构示于图l，晶胞结构示于图2。 实施例2: 4a- (二乙胺基)-501-雄甾-3,17-二酮的合成
室温下，将2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解于乙腈(80mL)，加入碳酸钠 (8 mmol)和二乙胺(70 mmol),将反应液加热至60°C下搅拌，反应4小时。减压浓縮， 得到反应混合物。加入水(20mL)，然后用二氯甲烷(15mLX3)萃取。合并有机相，用 无水硫酸钠干燥。减压浓縮二氯甲垸，所得物质通过硅胶柱层析分离得到目标产物，产 率69 °/"广0.5 (PE-EtOAc， 2:1); IR (KBr): 1715.05 (CO-3), 1735.74 (CO-17) cm". 'HNMR (300 MHz, CDC13): S = 0.82 (3H, s, H-19), 1.19 (3H, s, H-18), 2.74 (4H, br, s， CH2-N), 3.26 (1H, d， 《/= 6.0 Hz, H-4). 13C NMR (75 MHz, CDC13): S = 13.09, 14.01, 20.93, 21.96, 25.01,
625.32, 30.96, 31.71, 34.89, 36.06, 37.41, 38.81， 39.12, 47.88, 48.34, 51.51, 52.20, 54.68, 66.83,
212.05, 221.23. MS: w/z = 360 [M + H+].
实施例3: 4a- (二丙胺基)-5a-雄甾-3,17-二酮的合成
室温下，将2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解于二氯甲烷(80mL)，加入碳 酸钾(30mmo1)和二丙胺(8Ommo1)，将反应液加热至45°C下搅拌，反应7小时。减 压浓縮，得到反应混合物。加入水(20mL)，然后用二氯甲烷(15mLX3)萃取。合并有 机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮二氯甲垸，所得物质通过硅胶柱层析分离得到目标 产物，产率57 %。7 广0.7 (PE-EtOAc, 2:1); IR (KBr): 1719.46 (CO-3), 1738.89 (CO-17) cm". '丽MR (300 MHz, CDC13): S = 0.89 (3H， s, H-19)， 1.06 (3H, s, H-18), 2.43-2.72 (4H， br, m， CH2-N)， 3.07 (1H, 5.4 Hz, H-4). 13C丽R (75 MHz, CDC13): S = 12.02, 13.13, 14.02,
20.90, 21.97， 23.44, 24.89, 30.83, 31.74， 35.01, 36.08, 37.30, 38.07, 38.70, 47.92, 50.84， 51.55, 54.74, 54.86, 69.38, 213.07, 221.39. MS: w/z = 388 [M + H+]. 实施例4: 4ot- (二异丙胺基)-5a-雄甾-3,17-二酮的合成
室温下，将2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解于二甲基亚砜(80mL)，加入 吡啶(40mmol)和二异丙胺(85mmol)，将反应液加热至85°C下搅拌，反应12小时。 减压浓縮，得到反应混合物。加入水(20mL)，然后用二氯甲垸(15mLX3)萃取。合并 有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮二氯甲烷，所得物质通过硅胶柱层析分离得到目 标产物，产率35 %。 i /= 0.4 (PE-EtOAc, 4:1); IR (KBr): 1717.21 (CO-3), 1737.83 (CO-17) cm-1. 'HNMR (300 MHz, CDC13): S = 0.89 (3H, s, H-19), 1.17 (3H, s， H-18), 2.87-3.27 (2H， br, m， CH-N), 3.42 (1H, d， >/= 12.0 Hz, H-4). l3C NMR (75 MHz, CDC13): S = 13.15， 14.07, 20.94， 21.99, 22.39， 25.72, 30.89, 31.81, 35.07, 36.15， 37.37, 38.13, 38.78, 46.82, 47.94, 50.90， 51.57, 54.69, 65.17, 213.09, 221.42. MS:附/z = 388 [M + H+]. 实施例5: 4a- (l-吡咯垸基)-5a-雄甾-3，17-二酮的合成
室温下，将2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解于乙腈(80mL)，加入碳酸钾 (lOmmol)和二甲胺(50mmol),将反应液加热至75°C下搅拌，反应4小时。减压浓 縮，得到反应混合物。加入水(20mL)，然后用二氯甲烷(15mLX3)萃取。合并有机相， 用无水硫酸钠干燥。减压浓縮二氯甲烷，所得物质通过硅胶柱层析分离得到目标产物， 产率84 %。 i 广0.4 (PE-EtOAc, 5:2); IR (KBr): 1717.68 (CO-3), 1739.34 (CO-17) cm". 'HNMR (300 MHz, CDC13): 5 = 0.89 (3H, s， H-19), 1.10 (3H, s, H-18), 2.82 (4H, br, s, CH2-N), 3.34 (1H， d, /= 6.3 Hz, H-4). 13C雨R (75 MHz, CDC13): S = 11.86, 12.78， 19.70,20.73, 23.78, 24.08, 29.75, 30.48, 33.66, 34.83, 36.19, 37.59, 37.90, 46.66, 47.12, 50.28, 50.98, 53.45, 65.60, 210.86, 220.06. MS:附/z = 358 [M + H+].
实施例6: 4a- (l-哌啶基)-5a-雄甾-3,17-二酮的合成
室温下，将2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解于二氯甲烷(80mL)，加入碳 酸钠(5mmo1)和哌啶(60mmoD ，将反应液加热至45°C下搅拌，反应5小时。减压浓 縮，得到反应混合物。加入水(20mL)，然后用二氯甲烷(15mLX3)萃取。合并有机相， 用无水硫酸钠干燥。减压浓縮二氯甲烷，所得物质通过硅胶柱层析分离得到目标产物， 产率70 %。 i /= 0.4 (PE-EtOAc, 5:2); IR (KBr): 1720.21 (C0-3)， 1737.43 (CO-17) cm". i丽MR (300 MHz, CDC13): S = 0.89 (3H, s, H-19), 1.06 (3H, s, H-18), 2.66-2.83 (4H, br, m, CH2-N), 2.96 (1H, d, /= 12.3 Hz, H-4). 13C丽R (75 MHz, CDC13): 8 = 12.96， 13.86， 20.78, 21.82, 24.90, 25.17, 25.38, 30.88, 31.56, 34.72, 35.93, 37.25, 38.66, 38.94, 46.28, 47.74, 51.30, 52.99, 54.58, 66.91, 211.92, 221.13. MS: w/z = 372 [M + H+].
实施例7: 4a- (4-吗啉基)一5a-雄甾-3，17-二酮的合成
室温下，将2a-溴-5ct-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解于乙腈(80mL)，加入碳酸钾 (5mmo1)和吗啉(50mmol),将反应液加热至75°C下搅拌，反应5小时。减压浓縮， 得到反应混合物。加入水(20mL)，然后用二氯甲垸(15mLX3)萃取。合并有机相，用 无水硫酸钠干燥。减压浓縮二氯甲烷，所得物质通过硅胶柱层析分离得到目标产物，产 率69 0/"/=0.3 (PE陽EtOAc, 1:1); IR (KBr): 1713.34 (CO-3), 1741.29 (CO-17) cm".'丽MR (300 MHz, CDC13): S = 0.89 (3H, s, H-19), 1.09 (3H, s, H-18), 2.78-2.94 (4H, br, m, CH2-N), 2.98 (1H， d, J= 12.3 Hz, H-4), 3.62 (4H, m, CH2-0). 13C NMR (75 MHz， CDC13): S = 12.95， 14.07, 21.14, 21.99, 28.33, 30.71， 31.68, 34.76, 36.03, 37.05, 41.49, 45.23, 47.98， 48.08， 49.75, 51.35, 54.49, 67.61, 68.24, 209.12, 221.00. MS: m/z = 374 [M + H+].
实施例8: 4a- (4-甲基-l-哌嗪基)-5a-雄甾-3,17-二酮的合成
室温下，将2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解于乙腈(80mL)，加入碳酸钠 (15mmol)和N-甲基哌嗪(40mmol)，将反应液加热至70°C下搅拌，反应4小时。减 压浓縮，得到反应混合物。加入水(20mL)，然后用二氯甲垸(15mLX3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮二氯甲烷，所得物质通过硅胶柱层析分离得到目标 产物，产率77 %。i /= 0.2 (PE-EtOAc, 1:1); IR (KBr): 1719.59 (CO-3), 1740.66 (CO-17) cm". 一MR (300 MHz, CDC13): S = 0.89 (3H, s, H-19), 1.10 (3H, s, H-18), 2.29 (3H, s， CH3-N), 2.32-2.77 (8H, br, m, CH2-N), 3.33 (1H, d, /= 13.1 Hz, H-4). 13C NMR (75 MHz, CDC13): S = 12.90， 14.04, 21.10, 21.98， 24.62, 30.71, 31.66, 34.75, 36.01， 37.00, 38.34, 38.74, 41.25, 47.95, 49.06, 50.06， 51.35, 54.50, 55.68, 67.97, 209.08, 221.10. MS: m/z = 387 [M + H+].
实施例9: 4a- (1,4-二氧-8-氮杂螺[4.5]庚-8-基)-5a-雄甾-3,17-二酮的合成
室温下，将2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解于二甲基亚砜(80mL)，加入 碳酸钾(lOmmol)和4-哌啶酮縮乙二醇(30mmol)，将反应液加热至90°C下搅拌，反 应6小时。减压浓縮，得到反应混合物。加入水(20mL)，然后用二氯甲烷(15mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮二氯甲烷，所得物质通过硅胶柱层析 分离得到目标产物，产率56 %。&= 0.4 (PE-EtOAc, 2:1); IR(KBr): 1711.63 (CO-3), 1743.62 (CO-17) cnf1. 'HNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.89 (3H, s, H-19), 1.07 (3H, s, H-18), 2.80-2.96 (4H, br, m, CH2-N), 3.05 (1H, d, J= 12.3 Hz, H-4), 3.95 (4H, s, CH2-0). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 10.82, 11.81, 18.71, 19.76, 22.47, 28.73, 29.50, 32.66, 33.86, 35.15, 36.36, 36.53, 44.19, 45.67, 48.13, 49.34, 52.59, 62.16, 68.77, 105.79, 210.00, 219.07. MS:附/z =430 [M + H+].
实施例10: 4a- (N,N-二环己基胺基)-5a-雄甾-3,17-二酮的合成
室温下，将2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解于二甲基亚砜(80mL)，加入 2-甲基吡啶(20mmol)和二环己基胺(20 mmol),将反应液加热至90°C下搅拌，反应 24小时。减压浓縮，得到反应混合物。加入水(20 mL)，然后用二氯甲烷(15 mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮二氯甲烷，所得物质通过硅胶柱层析 分离得到目标产物，产率28 %。&= 0.8 (PE-EtOAc, 2:1); IR (KBr): 1717.28 (CO-3)， 1736.54 (CO-17) cm". 'HNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.89 (3H, s, H-19), 1.09 (3H, s, H-18), 2.35 (2H, m, CH-N), 3.26 (1H, d, J= 11.9 Hz, H-4). 13CNMR(100 MHz, CDC13): S = 13.26, 13.81, 20.79, 21.74, 25.64， 26.06, 26.73, 26.91, 30.75, 31.56, 34.74, 34.96, 35.86, 37.60, 37.96, 38.48, 47.74, 51.30, 51.40, 54.70, 65.31, 213.98, 221.09. MS: w/z = 468 [M + H+].
9实施例ll: 4<x- (lH-咪唑-l-基)-501-雄甾-3,17-二酮的合成
室温下，将2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解于乙腈(80mL)，加入碳酸钾 (5mmo1)和咪唑(50mmo1)，将反应液加热至75°C下搅拌，反应8小时。减压浓縮， 得到反应混合物。加入水(20mL)，然后用二氯甲垸(15mLX3)萃取。合并有机相，用 无水硫酸钠干燥。减压浓縮二氯甲烷，所得物质通过硅胶柱层析分离得到目标产物，产 率76 %。 0.5 (EtOAc-MeOH, 4:1); IR (KBr): 1726.61 (CO-3), 1737.36 (CO-17) cm". i丽MR (400 MHz, CDC13): S = 0.90 (3H, s, H-19), 1.22 (3H, s， H-18), 4.62 (1H, d, /= 12.8 Hz, H-4), 6.98 (IH, s, H-5'), 7.07 (1H， s, H-4'), 7.52 (1H, s, H-2'). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 12.37, 13.55, 20.34, 21.44, 23.84, 29.76, 31.15, 34.26， 35.57, 37.05， 37.23, 38.04, 47.42, 50.84, 52.62, 53.79, 64.52, 118.21, 127.94, 137.46, 204.45, 220.23. MS:附/z = 355 [M + H+].
实施例12: 4a- (lH-吡唑-l-基)-5a-雄甾-3，17-二酮的合成
室温下，将2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解于乙腈(80mL)，加入碳酸钠 (8mmo1)和吡唑(60mmol),将反应液加热至75°C下搅拌，反应8小时。减压浓縮， 得到反应混合物。加入水(20mL)，然后用二氯甲垸(15mLX3)萃取。合并有机相，用 无水硫酸钠干燥。减压浓缩二氯甲烷，所得物质通过硅胶柱层析分离得到目标产物，产 率80 %。 0.4 (PE-EtOAc-Et3N， 50:49:1); IR (KBr): 1726.24 (CO-3)， 1736.86 (CO-17) cm".'丽MR (400 MHz, CDC13): S = 0.89 (3H, s， H-19), 1.22 (3H, s, H-18), 4.89 (IH, d, / = 12.9 Hz， H-4), 6.35 (IH, m， H-4'), 7.35 (1H， d, J= 2.2 Hz, H-5'), 7.54 (IH, d, /= 1.7 Hz, H-3'). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 10.49, 11.65, 18.45， 19.53， 21.96, 27.87, 29.24, 32.38, 33.61, 35.16， 35.34, 36.14, 45.49, 48.96, 50.77, 51.86， 68.25, 103.90, 127.36， 136.88， 202.29, 218.49. MS:m/z = 355 [M + H+].
实施例13: 4a- (lH-l,2,4-三氮唑-l-基)-501-雄甾-3，17-二酮的合成
室温下，将2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解于二甲基亚砜(80mL)，加入 碳酸钠(10 mmol)禾卩1,2,4-三氮唑(40 mmol)，将反应液加热至85°C下搅拌，反应8 小时。减压浓缩，得到反应混合物。加入水(20mL)，然后用二氯甲烷(15mLX3)萃取。 合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮二氯甲烷，所得物质通过硅胶柱层析分离得。 i /= 0.6 (EtOAc-MeOH, 15:1); IR (KBr): 1731.09 (CO-3), 1742.31 (CO-17) cm". 'HNMR (400 MHz, CDC13): 5 = 0.90 (3H, s, H-19), 1.24 (3H, s， H-18), 4.94 (1H, d, J= 12.7 Hz, H-4), 7.98 (1H, s, H-3')， 8.07 (1H, s, H-5'). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 12.57, 13.81, 20.57, 21.66, 24.22， 29.82, 31.31， 34.49， 35.73, 37.09, 37.49, 38.13, 47.59, 51.03, 52.37, 53.88, 68.42, 144.15, 151.46, 202.73, 220.39. MS: w/z = 356 [M + H十].
实施例14: 4a- (lH-苯骈咪唑-l-基)-5a-雄甾-3，17-二酮的合成
室温下，将2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解于乙腈(80mL)，加入碳酸钾 (5mmo1)和苯骈咪唑(50mmol)，将反应液加热至75°C下搅拌，反应12小时。减压 浓縮，得到反应混合物。加入水(20mL)，然后用二氯甲垸(15mLX3)萃取。合并有机 相，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩二氯甲烷，所得物质通过硅胶柱层析分离得到目标产 物，产率64 %。 i 广0.4 (PE-EtOAc, 1:2); IR (KBr): 1725.34 (CO-3)， 1738.77 (CO-17) cm扁1. '丽MR (400 MHz, CDC13): S = 0.90 (3H, s, H-19), 1.29 (3H, s, H-18), 4.87 (1H, (!， /= 12.8 Hz, H-4), 7.21, 7.31 and 7.88 (4H, m, H-aromatic), 7.95 (1H, s, CH=N). 13C NMR (100 MHz， CDC13): S = 12.74， 13.80, 20.66, 21.76, 24.31, 29.77, 31.48， 34.59， 35.82， 37.18， 37.35, 37.78， 47.69, 51.14, 51.48， 53.95, 62.07, 109.77, 120.69, 122.54, 122.99, 133.51, 142.36, 143.62, 202.98, 220.58. MS: m/z = 405 [M + H+].
实施例15: 4a- (2H-苯骈三氮唑-2-基)-5(1-雄甾-3,17-二酮的合成
室温下，将2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解于乙腈(80mL)，加入碳酸钠 (10 mmol)和苯骈三氮哗(45 mmol),将反应液加热至75°C下搅拌，反应12小时。减 压浓縮，得到反应混合物。加入水(20mL)，然后用二氯甲烷(15mLX3)萃取。合并有 机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮二氯甲烷，所得物质通过硅胶柱层析分离得到目标 产物，产率52 %。 i 广0.4 (CH2CI2-EtOAc， 2:1); IR (KBr): 1725.67 (CO-3), 1739.72 (CO-17) cm".'丽MR (400 MHz, CDC13): 5 = 0.90 (3H, s， H-19), 1.27 (3H, s, H-18)， 5.48 (1H, d, ■/ = 13.0 Hz, H-4), 7.40 and 7.88 (4H， m, H-aromatic). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S =12.67， 13.82， 20.60, 21.68, 24.28， 29.72, 31.40, 34,55, 35.76, 37.10, 37.27, 37.68, 47.63， 51.07, 51.40, 53.88, 75.00, 118.18， 118.26, 126.53, 144.29, 202.16, 220.56. MS:m/z = 406 [M + H+].
1权利要求
1. 4α-胺基-5α-雄甾-3，17-二酮化合物的合成方法，其特征在于将2α-溴-5α-雄甾-3，17-二酮溶解于有机溶剂，加入碱性催化剂以及R1，R2分别为烷基或含氮基团的结构式为HNR1R2的胺后，将反应液加热至40℃～100℃下搅拌，反应2～36小时；减压浓缩，得到反应混合物，加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，纯化得到产物4α-胺基-5α-雄甾-3，17-二酮；4α-胺基-5α-雄甾-3，17-二酮化合物的结构式为式中的R1，R2分别为烷基或含氮基团。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于胺和4a-胺基-5a-雄甾-3，17-二酮 化合物中的一NR'W为二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、吡咯烷基、 哌啶基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、1,4-二氧-8-氮杂螺[4.5]庚-8-基、二环己胺基、 咪唑基、吡唑基、1,2,4-三氮唑基、苯骈咪唑基或苯骈三氮唑基。
3. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于有机溶剂为二氯甲烷、二甲基亚砜或乙腈；碱性催化剂为碳酸钾、碳酸钠、吡啶或2-甲基吡啶。
4. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于2cx-溴-5cc-雄甾-3,17-二酮与 碱性催化剂的用量摩尔比为1: 0.2 5; 2a-溴-5a-雄蹈-3,17-二酮与胺的用量摩尔比为1: 1 10。
全文摘要
本发明涉及4α-胺基-5α-雄甾-3，17-二酮的制备方法，将2α-溴-5α-雄甾-3，17-二酮溶解于有机溶剂，加入碱性催化剂和亲核试剂胺后，将反应液加热至40℃～100℃下搅拌，反应2～36小时。减压浓缩，得到反应混合物。加入水，然后用二氯甲烷萃取，干燥，柱层析分离纯化得到产物4α-胺基-5α-雄甾-3，17-二酮。本发明原料制备方便，反应简单易行，对脂肪胺和唑作为亲核试剂都有普遍的适用性。
文档编号C07J13/00GK101486749SQ20091006084
公开日2009年7月22日 申请日期2009年2月24日 优先权日2009年2月24日
发明者柯贤炳, 昊 胡, 胡先明 申请人:武汉大学