专利名称：一种拆分美托咪定的左旋及右旋对映体的方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种新的外消旋体美托咪定的手性拆分工艺与 方法。
背景技术：
(±)-4-[1-(2， 3-二甲基苯基)乙基]-lH-咪唑，中文名美托咪定，英文名Medetomidine， 具有下列结构，被认为是有选择性和有效的a 2-受体促效药物。<formula>formula see original document page 3</formula>
(-)-(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，即美托咪定衍生物的左旋对映体(L-(-)Medetomidine)具有下式结构，已被发现是肾上腺素能a 2-受体的相反激动剂 (W09715302)。<formula>formula see original document page 3</formula>因此该类化合物被认为可以预防和治疗与肾上腺素能的a 2-受体表达过剩或超致敏作用有关 的疾病。Coffman等报道了该类化合物能够用于治疗雷诺现象(J. Vasc. Med. Biol， 3,100)。 对帕金森病中的直立性低血压(Azuma，T.等，Acta Neurol. Scand. 84, 46)和及由其他甾体引 起的肾上腺素能的a2-受体的激动剂失调的病态(Morita， H.等，1992， Tohoku. J. Exp. Med， 166,403)有良好的治疗效果。
(+)- (R)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-lH-咪唑，即美托咪定衍生物的右旋对映体(D-(+) Medetomidine)具有下式结构，美国药品与食品管理局(FDA)于1999年批准了其作为成<formula>formula see original document page 3</formula>人重症监护病房(ICU)短时间(〈24小时)的镇静与镇痛药物，而且由于其独特的药理学活性，在许多欧洲与美国的研究中，将美托咪定的右旋对映体应用于FDA规定及产品说明以外的范围，被称为"规定之外(off-lable)"的应用。在国内，李民等人报道了美托咪定的右旋对映体在临床麻醉中的应用研究(李民等，中国临床药理学杂志，2007， 23 (6): 466)。CN101496801公开了美托咪定的右旋对映体在术前、术中、术后患者以及在需要气管插管和
内窥镜插管患者镇静用药物中的用途。
CN1022323C公开了从外消旋体中用D-(-)-酒石酸分离美托咪定衍生物的右旋对映体的方法，W09715302用类似的方法，将拆分剂L-(+)-酒石酸用D-(-)-酒石酸替代，通过重复结晶得到了右旋对映体的含量低于两种对映体总含量的0. 3%的单一左旋对映体。此类方法操作繁琐，且很多情况下难以达到光学纯度的要求。其他未见国内外文献对分离美托咪定对映体的方法的报道。
70年代国外报道S-(+)-磷酸-氢-1,1'-联-2,2'-萘酯为一种有效的胺类手性拆分试剂(Jacques. J等，Tetrahedron Letter , 1971, 48: 4617)，国内陆续有报道应用该类试剂成功拆分了盐酸维拉帕米等(杨玉龙等，中国医药工业杂志，1997， 28 (12): 537)。
现在我们惊奇的发现(±)-磷酸-氢-l，l，-联-2,2，-萘酯((±) -BNP)及(土) -二苯甲酰基酒石酸((±) -DBTA)对美托咪定有良好选择拆分效果。这意味着可以避免反复结晶的繁琐程序得到高光学纯度的美托咪定的单一对映体。采用半量拆分法(亦称平衡法)拆分，减少了手性拆分试剂的用量，增加了欲拆分的对映体的盐与其对映体碱的溶解度差异，有利于高光学纯度的单一对映体晶体的析出。
发明内容
本发明涉及从美托咪定外消旋体中分离其左旋及右旋对映体的方法。用(±)-磷酸-氢-1,1，-联-2,2，-萘酯、(±)-二苯甲酰基酒石酸处理外消旋的美托咪定，采用半量拆分法，析出的盐结晶和母液分别处理后得两个对映体。
具体实施例方式
实施例l:
L-(-)-Medetomidine (碱) S-(+)-BNP的制备
将(±)-4-[卜(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20.0g、S-(+)-磷酸-氢-l，l，-联-2,2'—萘酯17.6g加入250ral三口瓶中，加入甲醇50ml搅拌1小时，加入无水乙醚150ml， 5-8°C下放置48小时析出晶体(若期间无晶体析出，可加入少许左旋体晶种)。过滤得到白色结晶固体15.8g (A)，母液(B)待用。A用无水甲醇/乙醚重结晶一次,得到L-(-)-Medetomidine(碱) S-(+)-BNP 14.7g， mp 181-183。C, [a]D2。 +174.9° (c, lg/幽l水)。
L-(-)-Medetomidine (碱) HC1的制备将L-(-)-Medetomidine (碱) S-(+)-BNP 14. 7g、 120ml水、120ml乙醚加入500ml三口瓶中，搅拌下加入碳酸氢钠至pH值为ll，分液，100ml乙醚萃取水相一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥3小时，通入盐酸气体至pH值为3，大量固体析出，过滤，5(TC干燥3小时得白色固体9. lg。手性HPLC测定右旋美托咪定的含量低于两种对映体总重量的0.2L即157-159。C， [a],. -53.3。 (c, lg/100ml水)。
L-(-)-Medetomidine (碱)的制备
L-(-)-Medetomidine (碱)'HC1 8. 0g溶于lOOml水中，加入40%氢氧化钠至pH为10. 5，用乙醚提取(75mlX3)，提取液常压下蒸去乙醚，得到L-(-)-Medetomidine (碱)6.2g。卿150-151。C， [a],-75. 1。 (c, lg/100ml甲醇)。
实施例2:
D-(+)-Medetomidine (碱) R-(-)BNP
将实例一中过滤A后得到的母液B蒸去溶剂后加入无水乙醚150ml， 3-8'C下放置48小时后吸虑，滤液常压蒸干，残留物溶于乙醚110ml中，用1N盐酸提取(70mlX3)。提取液用20%氢氧化钠溶液中和至强碱性，用乙醚提取(75ralX3)，提取液用无水硫酸钠干燥5小时后蒸去乙醚。剩余物溶于绝对无水甲醇65ml中，加入R-(-)-磷酸-氢-l，l，-联-2,2' -萘酯[R-(-)BNP]11.8g。 3-8。C下放置72小时析出晶体，过滤得到白色结晶固体D-(+)-Medetomidine (碱)'R-(-)BNP 15. 0g ， mp 183-184。C， [ a ] D2° -173.5。 (c， lg/100ml水)
D-(+)-Medetomidine (碱) HC1
将D-(+)-Medetomidine (碱) R-(-)BNP 15.0g、 100ml水、100ml乙醚加入500ml三口瓶中，搅拌下加入碳酸氢钠至pH值为11，分液，100ml乙醚萃取水相一次，合并有机相，无水硫酸氢钠干燥3小时，通入盐酸气体至pH值为3，大量固体析出，过滤，5(TC干燥3小时得白色固体8.8g。左旋旋美托咪定的含量低于两种对映体总重量的0. 3%。 mp 158-159°C，O] D2。
+54.3° (c， lg/100ml水)。
D-(+)-Medetomidine (碱)的制备
D-(+)-Medetomidine (碱) HC1 8. 0g溶于100ml水中，加入40%氢氧化钠至pH为10. 5，用乙醚提取(75mlX3)，提取液常压下蒸去乙醚，得到D-(+)-Medetomidine (碱)5.9g。mpl49-151。C， [a]D2° +75.3。 (c, lg/100ml甲醇)。
实施例3:
L-(-)-Medetomidine (碱) D- (+) -DBTA的制备
将(±) -4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20.0g、 D-(+)-二苯甲酰基酒石酸[D-(+ )-DBTA] 17. 9g加入250ml三口瓶中，加入甲醇60ml搅拌30分钟，加入无水乙醚150ml，5-KTC下放置48小时析出晶体(若期间无晶体析出，可加入少许左旋体晶种)。过滤得到的白色结晶固体21.6g (C)，母液(D)待用。C用无水乙醇/乙醚重结晶一次，得到L-(-)-Medetomidine (碱)(+)-DBTA 18. 7g， mp 220-223。C, [ a ] 。2°+86. 6。 (c， lg/100ml水)。
按实例一中的方法能够制备相应的盐酸盐L-(-)-Medetomidine (碱) HC1 9. 3g， mp
155- 157。C, [a]D2°-52.9° (c, lg/100ml水)。及游离碱L-(-)-Medetomidine (碱)6.2g。mpl48-150°C, [a]D2°—74.8° (c, lg/100ml甲醇)
实施例4:
D-(+)-Medetomidine (碱) L- (-) -DBTA的制备
将实例一中过滤C后得到的母液D蒸去溶剂后加入无水乙醚150ml， 0-5t:下放置48小时后吸虑，滤液常压蒸干，残留物溶于乙醚110ml中，用1N盐酸提取(70mlX3)。提取液用40%氢氧化钠溶液中和至强碱性，用乙醚提取(75mlX3)，提取液用无水硫酸钠干燥5小时后蒸去乙醚。剩余物溶于绝对无水甲醇65ml中，加入L-(-)-二苯甲酰基酒石酸[L-(-)-DBTA] 12. lg。 0-5。C下放置5天析出晶体，过滤得到D-(+)-Medetomidine (碱)'L- (-) -DBTA19.9 g ，即221-224。C, [ a ] D2° -86.5。 (c， lg/100ml水)。
按实例二中的方法能够制备相应的盐酸盐D-(+)-Medetomidine (碱) HC1 8. 2g， mp
156- 159。C， [a] / +53.2° (c， lg/100ml水)。游离碱D-(+)-Medetomidine (碱)5. 5g。mpl49-151。C, [a]D2°+75.20 (c, lg/100ml甲醇)。
权利要求
1.一种通过加入手性试剂拆分外消旋美托咪定得到其左旋对映体L-(-)-Medetomidine(碱)、右旋对映体D-(+)-Medetomidine(碱)及以下式-1和式-2结构美托咪定盐的方法。式-1式-2其中M是盐酸、D-(+)-二苯甲酰基酒石酸[D-(+)-DBTA]、L-(-)-二苯甲酰基酒石酸[L-(-)-DBTA]、S-(+)-磷酸-氢-1，1’-联-2，2’-萘酯[S-(+)BNP]、R-(-)-磷酸-氢-1，1’-联-2，2’-萘酯[R-(-)BNP]。该方法包括以下步骤(I)将消旋美托咪定的甲醇溶液与右旋拆分剂按摩尔比1∶0.4-0.6的比例混合，在50-80摄氏度加热条件下搅拌0.5-3小时。冷却静置析晶，过滤得到固体，母液保留。(II)将(I)中所得固体用甲醇或乙醇与乙醚的混合液重结晶，加入碳酸氢钠等碱性溶液反应，有机溶剂乙醚萃取。干燥3-12小时后通入干燥的盐酸气至大量固体析出，过滤得到左旋美托咪定的盐酸盐。常规方法碱化得到左旋美托咪定的游离碱。(III)将(I)中的母液用适量浓度的盐酸提取，提取液用氢氧化钠等碱性试剂碱化后用有机溶剂乙醚提取，浓缩所得固体的无水甲醇溶液与左旋拆分剂按摩尔比1∶0.4-06的比例混合，静置1-5天，析出晶体按照(II)中的方法得到右旋美托咪定盐酸盐及其游离碱。
2. 按照权利要求1所述的方法，其中使用的右旋拆分剂是S-(+)-磷酸-氢-l,r -联-2，2'-萘酯[S-(+)BNP]、 D-(+)-二苯甲酰基酒石酸[D- ( + ) -DBTA]。
3. 按照权利要求1所述的方法，其中使用的左旋拆分剂是L-(-)-二苯甲酰基酒石酸[L-(-) -DBTA]、 R-(-)-磷酸-氢-l，r -联-2,2，-萘酯[R-(-)BNP]。
全文摘要
一种从外消旋体的美托咪定(化学名4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑)中分离得到其左旋及右旋对映体的方法，该方法将美托咪定外消旋体与旋光性酸反应使其转化成非对映异构体的盐，然后用半量拆分法分离该非对应异构体盐得到具有一定光学纯度的单一对映体。
文档编号C07B57/00GK101671305SQ200910093379
公开日2010年3月17日 申请日期2009年9月29日 优先权日2009年9月29日
发明者周泽建, 华 毕, 王玉莉 申请人:北京华禧联合科技发展有限公司