专利名称：一种溴甲基联苯化合物的绿色合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，涉及溴甲基联苯类化合物的制备方法。
联苯基在药物化学结构式中占有重要地位，根据统计，在已上市的药物中， 含有联苯基的药物达4.6%。；联苯基与萘环、二苯甲基的分子大小相近，但作为 药物结构片断，优势显著。研究表明，由于联苯基具有适宜的柔性与刚性，与蛋 白具有较强的结合能力，明显优于二苯甲基和萘基。
溴甲基联苯化合物，特别是结构式I化合物(4'-溴甲基-2-取代联苯化合物)， 是制备沙坦类降压药重要中间体，是最佳的联苯引入基团，这种物质最早在 EP0253310中有报道。通常，结构式I化合物都是通过结构式II化合物溴化得到 的，常用的溴化试剂有元素溴、元素溴/氧化剂、溴代丁二酰亚胺与二溴海因等， 代表专利有EP470794, EP0470795, US5621134, US2003/0233009, EP553879, US6177587， US2002/0095042。<formula>formula see original document page 3</formula>
这些专利中所报道使用的引发方法有以下几种。常用为热引发，引发剂为 AIBN、 ABVN、或BPO，温度要求高(至少4(TC以上)，否则引发的效果不好，或 者是使用引发剂太多，造成安全隐患、成本压力，甚至产生毒副作用。而采用低
背景技术：
温引发剂，比如氧化还原体系，则溴化反应太慢，没有明显效果。而且通过对上 述专利进行重复实验发现，热引发反应最好体系为二氯甲烷，且反应的转化率一 般在80~84%，选择性85-90% 。
其次，专利报道中采用光引发，都为高压或低压汞灯，通过控制温度，反应 的转化率可达87 92%，选择性可达92~95%,但对设备，能源的要求高。
我们拟采用天然的太阳光作为引发源，在无引发剂作用下，高选择性的制备 4'-溴甲基-2-取代联苯化合物，并通过控制反应温度，反应转化率同样可达 87~92%，选择性可达92~95%。通过利用可再生资源，选择绿色的合成试剂，可 以制备高收率、高纯度的产品。该方法不失为一种制备溴甲基联苯化合物的绿色 合成方法。
发明内容
本发明提供一种溴甲基联苯化合物的制备方法，特别是结构式I或III化合 物(4'-溴甲基-2-取代联苯化合物)的绿色合成方法。
其中
H C(CH3)3 CPh3
本发明的制备方法，包括将4'-甲基-2-取代联苯化合物1溶于有机溶剂中，
加入溴化剂进行溴化反应，控制反应条件得到溴甲基联苯化合物i或m，其特征
在于，反应是在光照下引发的。
其中，结构式II化合物为甲基-2-取代联苯化合物 引发源太阳光。
有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙垸、氯苯等卤代烃，优选二氯甲烷。 溴化剂为元素溴、NBS、 二溴海因，优选二溴海因。
4溶剂的量为反应结构式II化合物的1~10倍，优选2 4倍。 反应温度一般选取选0 8(TC,优选0 20'C。 反应时间为30min 6h，根据反应光强度而定。 反应体系可以适当加水。本发明中结构式I化合物(4'-溴甲基-2-取代联苯化合物)的制备方法的优 势有1) 该方法比较适合日照较多的城市。2) 无引发剂，减少成本，且安全、环保。3) 反应选择性高，易于纯化，产品质量好、收率高。4) 反应快，产能充足，适合小批量的产业化。5) 反应转化率可达87~92%，选择性可达92~95%。总之，本发明所采用的原料和溶剂均是价廉易得的，不引入辅助试剂，原子 经济性好，反应条件较温和，制备方法均采用绿色环保试剂，这样整个反应的制 备成本大大降低，而且废渣少，污染少，利于产业化。
具体实施方式
以下实例是为了对本发明的进一步说明，不应将其视为对本专利的限制实施例l: 4'-溴甲基-2-氰基联苯的制备工艺1在2L三口瓶中，加入96.6g (0.50mol) 4'-甲基-2-氰基联苯(OTBN)， 75g 二 溴海因，300ml 二氯甲垸，低温浴槽控制温度至10~20°C，然后至于太阳光照下 反应2h，反应完毕后。检测结果(HPLC): Br-OTBN 89.2%, Br2-OTBN 6.76%, OTBN 4.04%)。反应液分别用400ml 5%碳酸氢钠洗、400ml水洗，有机层浓縮 蒸干，得固体粗品，然后悬浮于200ml乙酸乙酯搅拌洗涤，先升温至50 55'C保 温2h，接着逐渐冷却至10~15°C，保温析晶4h，过滤，固体干燥后得115.6g， 总收率85%，所得固体纯度大于98%。 实施例2: 4'-溴甲基-2-氰基联苯的制备工艺2在2L三口瓶中，加入96,6g(0.50mol)4'-甲基-2-氰基联苯(OTBN)， 94g 二 溴海因，300ml 二氯甲烷，低温浴槽控制温度至0-l(TC，然后至于光照下反应 4h，反应完毕。检测结果(HPLC): Br-OTBN 91.5%, Br2-OTBN 5.05%， OTBN 3.45%)。反应液分别用400ml 5%碳酸氢钠洗、400ml水洗，浓縮蒸干，得固体粗品，然后悬浮于200ml乙酸乙酯搅拌洗涤，先升温至50 55'C保温2h，接着 逐渐冷却至10~15°C，保温析晶4h，过滤，固体干燥后得117. 6g，总收率86. 5%， 所得固体纯度大于98.5%。实施例3: 4'-溴甲基-2-氰基联苯的制备工艺3在2L三口瓶中，加入96.6g(0.50mol)4，-甲基-2-氰基联苯(OTBN)， 94g 二 溴海因，300ml 二氯甲烷，加入100ml水，低温浴槽控制温度至0~10°C，然后 至于光照下反应3h，反应完毕。检测结果(HPLC): Br-OTBN91.2%,Br2-OTBN 5.95%, OTBN2.85%)。反应液分别用400ml 5%碳酸氢钠洗、400ml水洗，浓縮 蒸干，得固体粗品，然后悬浮于200ml乙酸乙酯搅拌洗涤，先升温至50 55'C保 温2h，接着逐渐冷却至10~15°C，保温析晶4h，过滤，固体干燥后得H6.2g， 总收率85. 4%，所得固体纯度大于98. 5%。实施例3: N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(BBTT)粗品的制备工艺在500ml三口瓶中，加入47.8 g (0.1 Omol) N-(三苯基甲基)-5-(4'-甲基联苯-2-基)四氮唑，150ml 二氯甲垸，15g二溴海因，然后低温浴槽控制温度至0 10'C， 反应2h，反应完毕。检测结果(HPLC): BBTT 92.0%， Br- BBTT 2.5%， BBTT-Br2 3.5%。反应液分别用200ml 5%碳酸氢钠洗、200ml水洗，浓縮蒸干，得固体粗 品，悬然后浮于100ml乙酸乙酯搅拌洗涤，先升温至50 55'C保温2h，接着逐 渐冷却至10 15'C，保温析晶4h，过滤，固体干燥后得117.6g，总收率80.2%， 所得固体纯度大于97. 5%。
权利要求
1、一种溴甲基联苯化合物的制备方法，包括将4′-甲基-2-取代联苯化合物溶于有机溶剂中，加入溴化剂进行溴化反应，控制反应条件，得到溴甲基联苯化合物，其特征在于，反应是在光照下引发的。
2. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述使用的引发源为自然太阳光。
3. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是二氯甲烷、氯 仿、二氯乙烷、氯苯等卤代烃，特别是二氯甲烷。
4. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，溴化剂为元素溴、NBS、 二溴海因，优选二溴海因。
5. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，溶剂的量为反应结构式II化合 物的1~10倍。
6. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，反应温度0 8(TC。
7. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，反应时间为30min 6h。
8. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，反应体系可以适当加水。
9. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，溶剂的量为反应结构式II化合 物的2 4倍。
10. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，反应温度0 20'C。
全文摘要
本发明涉及一种溴甲基联苯化合物的绿色合成方法，本发明的制备方法，包括将4′-甲基-2-取代联苯化合物溶于有机溶剂中，加入溴化剂进行溴化反应，控制反应条件得到溴甲基联苯化合物，其特征在于，反应是在光照下引发的。
文档编号C07B39/00GK101648839SQ20091009326
公开日2010年2月17日 申请日期2009年9月24日 优先权日2009年9月24日
发明者刘沫毅, 李志强, 琰 杨, 王文峰, 江 邹 申请人:北京赛科药业有限责任公司