专利名称：马来酸桂哌齐特晶型及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及(E)-l-(4-[(3，,4，,5，-三甲氧基肉桂酰基)]-l哌嗪}乙酰 吡咯啶顺丁烯二酸盐即马来酸桂哌齐特晶型及其制备方法。
2背景技术：
马来酸桂哌齐特为已知化合物，化学名为(E)-l-(4-[(3，，4',5'-三甲氧基肉桂酰基)]-l哌嗪} 乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐，结构式如下<formula>formula see original document page 3</formula>
马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止<^2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血 管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增 加血流量；增强腺苷和环磷酸腺苷的作用；提高红细胞的柔韧性和变形通过毛细管能力，改 善微循环；降低血液粘稠度，对缺血的器官有保护作用，临床上主要用于治疗心脑血管疾病。
目前，已有对马来酸桂哌齐特进行合成研究的文献。例如US3634411公开了一种马来酸 桂哌齐特的制备方法；血管扩张药桂哌齐特的合成研究(中国新药杂志，2003/08)，报道了 一种马来酸桂哌齐特的合成方法；CN200410009826提供了一种马来酸桂哌齐特的新合成方 法；CN200610103455提供了一种改进的马来酸桂哌齐特的制备方法。
目前，尚没有关于马来酸桂哌齐特晶型的研究报道。晶型是化合物的重要性质，对药品 的稳定性和产品质量的均一性、生物利用度、制剂等均有影响。因此，我们对马来酸桂哌齐 特的晶型进行了系统的研究。
发明内容
对晶型而言，结晶从溶剂中析出阶段，以及结晶后的许多阶段都会使晶型发生变化，因 此至今尚无预测化合物能形成多少种晶型的准确方法。
本发明人对(E)-l-H-[(3，，4，,5，-三甲氧基肉桂酰基)]-l哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐即马 来酸桂哌齐特的晶型进行了大量系统的实验研究，得到了马来酸桂哌齐特B晶型和A晶型。本发明还提供了马来酸桂哌齐特B晶型、A晶型的制备方法。同一化合物的结晶条件不 同，尤其是结晶溶剂不同，所得结晶形式也可能不同。本发明人对马来酸桂哌齐特结晶溶剂 进行了筛选，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈或中的溶解度较高，为马来酸桂 哌齐特的良溶剂，符合作为结晶溶剂的特质，可单用或混合作为马来酸桂哌齐特结晶的溶剂； 丙酮、乙酸乙酯、乙醚中的溶解度较低，为马来酸桂哌齐特的不良溶剂，不符合作为马来酸 桂哌齐特结晶溶剂的特质，单用或者任意比例的混合液作为马来酸桂哌齐特结晶溶剂，所用 的溶剂量太大，不易实施，无法工业化生产，不适合作为马来酸桂哌齐特结晶溶剂，但是马 来酸桂哌齐特的不良溶剂可以与良溶剂联用作为马来酸桂哌齐特结晶溶剂。
本发明马来酸桂哌齐特B晶型，使用Cu-Ka辐射，以29角度表示的X-射线粉末衍射在
9.0±0.2、 16.1±0.2、 19.8±0.2、 21.7±0.2有特征峰。
进一步限定，本发明马来酸桂哌齐特B晶型，使用Cu-Ka辐射，以20角度表示的X-射
线粉末衍射在9.0±0.2、 16.1±0.2、 19.8±0.2、 21.7±0.2、 25.9±0.2、 27.4±0.2有特征峰。 本发明马来酸桂哌齐特B晶型的X-射线粉末衍射图谱见图2。 本发明马来酸桂哌齐特B晶型的制备方法，包括下列方法，但不限于下述方法 方法一避光条件下，马来酸桂哌齐特加入无水极性溶剂中，加热回流，冷却，放置，
过滤收集晶体，干燥，得马来酸桂哌齐特B晶型。
方法二避光条件下，马来酸桂哌齐特加入无水低极性溶剂中，加热回流，然后慢慢滴
加无水极性溶剂至固体刚好溶解后再回流，冷却，放置，过滤收集晶体，干燥，得马来酸桂
哌齐特B晶型。
上述无水极性溶剂包括无水醇类(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇)，无 水乙腈等。
上述无水低极性溶剂包括无水酯类(如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、 苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丙酯〉，无水酮类(如丙酮、2-丁酮)，无水芳烃类(如苯、 甲苯、二甲苯)等。
本发明马来酸桂哌齐特A晶型，使用Cu-Ka辐射，以2e角度表示的X-射线粉末衍射在 7.6±0.2、 19.7±0.2、 22.9±0.2有特征峰。
进一步限定，本发明马来酸桂哌齐特A晶型，使用Cu-Ka辐射，以20角度表示的X-射 线粉末衍射在7.6±0.2、 17.4±0.2、 19.7±0.2、 22.9±0,2、 23.8土0.2、 24.6±0.2有特征峰。
本发明马来酸桂哌齐特A晶型的X省线粉末衍射图谱见图1。
本发明马来酸桂哌齐特A晶型的制备方法，包括下列方法，但不限于下述方法避光条件下，马来酸桂哌齐特中加入甲醇中，加热回流，滴入剧烈搅拌的乙醚中，滴完 后继续搅拌，放置，过滤收集晶体，干燥，得马来酸桂哌齐特A晶型。
由于上市马来酸桂哌齐特在光照条件下，易产生顺式异构体，可能引起不良反应。本发 明人对马来酸桂哌齐特B晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温(60'C)、高湿 (92.5%)、强光照射(4500Lx)，考察指标为顺式异构体以及其它杂质的含量，并与上市马 来酸桂哌齐特(北京四环制药有限公司提供，国药准字H20020124)作了比较。在各种条件 下放置10天后，上市马来酸桂哌齐特中，顺式异构体和其它杂质含量均明显升高，尤其在光 照条件下顺式异构体含量显著升高；而本发明马来酸桂哌齐特B晶型中，顺式异构体和其它 杂质含量几乎没有升高，表现出出乎意料的化学稳定性。本发明马来酸桂哌齐特B晶型的化 学稳定性显著优于上市马来酸桂哌齐特；而顺式异构体具有较大的毒性，对药物安全性影响 较大，所以马来酸桂哌齐特B晶型具有更好的临床应用安全性。
_表l稳定性考察_
考察~~考察 上市马来酸桂哌齐特 马来酸桂哌齐特B晶型
时间 条件顺式异构体(％)其它杂质(％)顺式异构体(％)其它杂质(％)
本发明人比较了本发明马来酸桂哌齐特B晶型和上市马来酸桂哌齐特(北京四环制药有 限公司提供，国药准字H20020124)的各10批样品的含量以及顺式异构体含量。本发明马来 酸桂哌齐特B晶型具有令人惊讶的质量均一性，显著优于上市马来酸桂哌齐特，含量普遍高 于已上市马来酸桂哌齐特，而且顺式异构体的含量普遍低于已上市马来酸桂哌齐特的。本发 明马来酸桂哌齐特B晶型更利于工业化生产，能更好的保证制剂的质量均一性，临床用药更 为安全。
_表2质量均一性考察_
上市马来酸桂哌齐特 马来酸桂哌齐特B晶型
含量(％〉顺式异构体(％)其它杂质(％)含量(％)顺式异构体(％)其它杂质(％)
0.043 0.054 0.053 0.418
0.082 0.134 0.124 0.131
0.037 0.041 0.031 0.115
0.026 0.044 0.045 0.033
1 98.56 0.083
2 98.91 0.064
3 99.10 0.071
4 99.17 0.082
5 98.78 0.075
6 99.52 0.06
7 99.37 0.061
8 99.15 0.073
9 98.85 0.058
10 98.81 0.074
0.058 0.044
0.038 0.056
0.057 0.092
0.058 0.06
0.052 0.078
0.057 0.096
0.044 0.08
0.046 0.069
0.034 0.038
0.061 0.068
0.071 0.073 0.126 1
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1:力o o o力力本发明人惊异的发现本发明马来酸桂哌齐特B晶型和A晶型具有良好的溶解速度和溶解 度，溶解速度快和溶解度高的显著优势，不仅在于提高肠胃外给药制剂例如注射剂的可制备 性，方便工业化生产；还在于可以制成口服制剂，对于药物的口服给药具有重要的生物制药 学优势，因为活性药物更迅速的溶解速率行为可以使活性药物通过胃肠壁的吸收速率提高。 另外，本发明马来酸桂哌齐特B晶型和A晶型还具有结晶度高、粒度分布集中、产品流动性 好、表面光洁等优点。
4
图1是马来酸桂哌齐特A晶型利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图，纵坐标轴表示衍射 强度(kcps)，横坐标轴表示衍射角(26)。
图2是马来酸桂哌齐特B晶型利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图，纵坐标轴表示衍射 强度(kcps)，横坐标轴表示衍射角(20)。
5具体实施例方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技 术均属于本发明的范围。
实施例l马来酸桂哌齐特B晶型的制备一
避光下，马来酸桂哌齐特2g，加入无水乙腈40ml,加热使原料溶解后回流5miri，室温 冷却，放置24h以后过滤收集晶体，室温减压干燥10h，得马来酸桂哌齐特B晶型Ug。
实施例2马来酸桂哌齐特B晶型的制备二
避光下，马来酸桂哌齐特2g,加入无水丙酮30ml，加热回流，然后慢慢滴加入甲醇至固 体刚好溶解后再回流5min,室温冷却，放置24h以后过滤收集晶体，室温减压干燥10h,得 马来酸桂哌齐特B晶型0.8g。
实施例3马来酸桂哌齐特B晶型的制备三
参照实施例2操作，将溶剂甲醇换为乙醇，得马来酸桂哌齐特B晶型1.6g。 实施例4马来酸桂哌齐特B晶型的制备四
参照实施例2操作，将溶剂甲醇换为乙腈，得马来酸桂哌齐特B晶型l.Sg。 实施例5马来酸桂哌齐特B晶型的制备五
参照实施例2操作，将溶剂丙酮换为乙酸乙酯，得马来酸桂哌齐特B晶型0.9g。 实施例6马来酸桂哌齐特A晶型的制备一避光下，马来酸桂哌齐特5g，加入无水甲醇25ml，加热使原料溶解后回流5min， 30min 内滴加入150ml剧烈搅拌的无水乙醚中，滴完后继续搅拌2h，室温放置5h，过滤收集晶体， 室温高真空减压干燥6h，得马来酸桂哌齐特厶晶型4.58。
权利要求
1、一种马来酸桂哌齐特晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.6±0.2、19.7±0.2、22.9±0.2有特征峰。
2、 如权利要求1所述的马来酸桂哌齐特晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以20角 度表示的X-射线粉末衍射在7.6±0.2、 17.4±0.2、 19.7±0.2、 22.9±0.2、 23.8±0.2、 24.6±0.2有特征峰。
3、 如权利要求1或2所述的马来酸桂哌齐特晶型的制备方法，其特征在于，避光条件下, 马来酸桂哌齐特中加入甲醇中，加热回流，滴入剧烈搅拌的乙醚中，滴完后继续搅拌，放置, 过滤收集晶体，干燥，得马来酸桂哌齐特晶型。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及马来酸桂哌齐特晶型及其制备方法，包括马来酸桂哌齐特B晶型、A晶型以及这些晶型的制备方法。马来酸桂哌齐特B晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.0±0.2、16.1±0.2、19.8±0.2、21.7±0.2有特征峰；马来酸桂哌齐特A晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.6±0.2、19.7±0.2、22.9±0.2有特征峰。
文档编号C07D295/185GK101659646SQ20091016281
公开日2010年3月3日 申请日期2008年4月24日 优先权日2008年2月1日
发明者车冯升 申请人:北京四环制药有限公司