专利名称：一种合成药用磺胺嘧啶银的方法
技术领域：
本发明涉及一种药用石黄胺嘧啶银的合成方法。
背景技术：
磺胺嘧咬4艮是白色或类白色结晶性4分末，遇光或遇热易变质。 本品在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中均不溶。石黄胺嘧咬4艮收载于《中 国药典》2005年版第二部，其类别为石黄胺类4元菌药。目前，市场上 的磺胺嘧啶银的药物产品的纯度约在98%左右。对于该纯度，还有 上升的空间。此外，磺胺嘧啶银的生产方法为磺胺嘧啶粉与氢氧化 钠以1: 1的比例反应生成磺胺嘧"定钠，之后磺胺嘧t定钠再与》肖酸 银按1: 1的比例反应生成磺胺嘧"定银。在实际生产中，为了提高 较为昂贵的硝酸银的利用率，通常将磺胺嘧啶过量10%mol。在反 应结束后，该过量的部分无法回收，只能留在废液中而被丢弃掉。
发明内容
为了解决以上问题，本发明提供了一种合成药用磺胺嘧咬银的 方法。
本发明的目的在于才是供一种合成药用磺胺嘧咬4艮的方法，包 括在作为催化剂的三氟甲磺酸(盐)存在下，使硝酸4艮溶液与石黄 胺嘧啶钠溶液以等摩尔比在45-55。C的温度进行反应。在一种具体方式中，硝酸银与^黄胺嘧啶钠的反应温度为
45-55°C 。术语"三氟曱磺酸(盐)，，是指三氟曱磺酸或三氟甲磺酸盐。
在本发明中，可以^吏用的催化剂可以选自三氟曱磺酸、三氟曱 磺酸钾、三氟甲磺酸钠。在本发明的一种具体实施方式
中，所用的 催化剂为三氟甲磺酸钠。
在本发明的 一种具体实施方式
中，催化剂的用量为基于磺胺嘧 啶粉的0.1%-l%mol,优选0.3。/omol-0.8o/omo1，更优选0.5%-0.6% mol。
在本发明的一种具体实施方式
中，反应温度优选为48-52°C。
在本发明的一种具体实施方式
中，在合成反应30分钟之后， 滤干步骤之前，采用一个或多个中才企的步骤，所述中才企的步骤为 l争置该合成液直至沉淀物下沉，纟寺上层溶液清凉之后，耳又上层溶液 检验其中是否有未沉淀的银离子。
在本发明的一种具体实施方式
中，纟容液中的银离子采用氯化物 溶液进^f于^r测。
优选地，溶液中的4艮离子采用10%HC1 、溶液进行才企测。
优选地，离心干燥步骤为离心物料至干，在80-90。C下干燥8 小时。
采用本发明的合成方法，可以使反应物以基本相等的摩尔比进 行反应，并且反应基本完全，从而避免了因磺胺嘧啶过量导致的浪 费和环境污染。
具体实施例方式
在本发明中，术语"三氟曱磺酸(盐)"是指三氟曱磺酸或三氟 曱磺酸盐。其中，在使用盐的情况下，优选为石成金属盐，例如钾盐、 钠盐、锂盐、铷盐。从成本角度考虑，伊C选为钾盐和钠盐。
在本发明中，先将石黄胺嘧啶转化为钠盐或钾盐，然后再在催化 剂的存在下与硝酸银反应，当磺胺嘧啶^皮转化成钠盐时，优选使用 钠盐催化剂，而当磺胺嘧咬一皮转化成钾盐时，优选使用钾盐催化剂。 但是，对于上述任一种情况，皆可以使用三氟曱磺酸，因为其可以 在反应条件下转化为相应的盐。
本发明中所使用的石黄胺嘧咬粉由山东健康药业有限公司揭_供。
本发明中所使用的硝酸银由北京化工技术有限公司提供。
本发明所使用的氢氧化钠由北京化工技术有限公司提供。
纯化水利用由苏州市创新气氛水处理有限公司制造的CS-工 业沖洗高纯水设备所生产。
本发明中使用三氟甲石黄酸钠作为催化剂是基于以下原理磺化 反应的可逆性在有机合成4页域中是十分有用的，i兌明三氟曱磺酸钠 与磺胺嘧咬粉之间容易结合且该结合键也容易打开；在本发明的反 应过程中，三氟甲基磺酸根负离子进攻》黄胺嘧啶分子中部的氮，发 生亲核取代，由于该三氟甲磺酸负离子容易离去，所以利于与氢氧 化钠的反应的进行，由此利于该合成过程的进行。
下面将参照附图
及以下实施例来描述本发明，但该实施例^又为 i兌明目的，并不应理解为限制本发明。实施例1
步骤l:硝酸银溶液的制备
在溶解罐中，将16.4 kg ( 96摩尔)；肖酸4艮溶解于135 kg纯化 水中，打开蒸汽阀，将硝酸4艮溶液加热至80°C,力口热时间为30min， 蒸汽压力控制在0.2Mpa内，代硝酸银溶液完全溶解之后关闭蒸气 阀，过滤，然后将过滤后的硝酸银滤液打入合成罐的高位槽I中备 用。
步骤2:磺胺嘧啶钠溶液的制备
将3.85 kg ( 96摩尔)氬氧化钠在溶解罐中加入200 kg纯化水， 使其充分溶解成氢氧化钠溶液；将24.0 kg ( 96摩尔)磺胺嘧啶粉 加入至上述氢氧化钠溶液中，同时添加三氟曱石黄酸钠，其用量基于 磺胺嘧咬粉的用量为0.1 % mol,充分搅勻，力o热至80。C，加热时 间为30min，直至磺胺嘧咬粉溶解位置，此时生成的-黄胺嘧，定钠溶 液的pH <直为6.8-7.5;趁热过滤生成的石黄胺。密，定钠溶液，^J夺滤液打 入合成罐的高位槽II中备用。
步骤3:合成
将石肖酸4艮溶液与磺胺嘧^定溶液钠溶液分别通过高^f立槽I和II的 输送管同时放入至合成罐中，边放滤液边搅:拌，直至两种滤液全部 混合均匀并成分沉淀为止(合成时间为30min)，反应温度为45°C。 此时，用5.5-9.0的精密试纸测定，pH^f直为7.0至7.5, l争置至沉淀 物下沉，上层溶液清亮之后，取上层溶液中4全是否还有未沉淀的银 离子，中检合格之后，利用滤干器进行滤干，滤液排入地漏。
7溶液中4艮离子的测定耳又上层溶液10ml用滤纸滤清后，置于 比色管中，力。lmllO。/。HCl，溶液无乳浊王见象则-说明已不存在4艮离 子。
步-骤4:洗涤离心
将滤干后的磺胺嘧咬4艮加入純化水，反复进行清洗三次。之后， 将磺胺嘧咬4艮》文入离心才几中脱水，甩干后用纯水'淋洗三次再甩干 (每次离心时间为20分钟)。
步骤5:干燥
将离心后的磺胺嘧咬4艮放入热循环烘箱中干燥，干燥温度为 80-90°C,时间8小时。
实施例2
按照与实施例1相同的方式制备磺胺嘧啶银，只是在生产磺胺 嘧啶钠的步骤中使用的三氟甲磺酸钠的用量是磺胺嘧咬粉的用量 0.3%mol,且在合成步骤中的反应温度为55°C。
实施例3
按照与实施例1相同的方式制备磺胺嘧啶银，只是在生产磺胺 嘧啶钠的步骤中使用的三氟曱磺酸钠的用量是磺胺嘧咬粉的用量 0.5%mol,且在合成步骤中的反应温度为49°C。
实施例4按照与实施例1相同的方式制备磺胺嘧啶银，只是在生产磺胺 嘧，定钠的步骤中使用的三氟甲磺酸钠的用量是石黄胺嘧咬粉的用量
0.8%mol,且在合成步骤中的反应温度为52°C。 实施例5
按照与实施例1相同的方式制备磺胺嘧啶银，只是在生产磺胺 嘧啶钠的步骤中使用的三氟甲磺酸钠的用量是石黄胺嘧咬粉的用量 0.6% mol，且在合成步骤中的反应温度为49°C。
实施例6
按照与实施例1相同的方式制备磺胺嘧啶银，只是在生产磺胺 嘧啶钠的步骤中使用的三氟曱磺酸钠的用量是磺胺嘧咬粉的用量 l%mol，且在合成步骤中的反应温度为45°C。
比较例1
按照与实施例1相同的方式制备磺胺嘧啶银，只是在生产磺胺 嘧啶钠的步骤中未使用催化剂，且在合成步骤中的反应温度为常温 25。C。
比较例2
按照与实施例1相同的方式制备磺胺嘧啶银，只是硝酸银的用 量为15kg,氢氧化钠的使用量为3.75 kg，且在生产磺胺嘧啶钠的 步骤中未使用催化剂，在合成步骤中的反应温度为常温25°C。
结果膽
对所得的产品进行pH值测试并检测其纯度以及产率，结果列 于表1中。其中使用的pH计为酸度计(型号PHS-4cT,购自上海精密仪器 仪表有限公司)；
纯度测定根据中国药典2005版三部(附录IVA)进行测定；
其中，产物的产率是相对于磺胺嘧啶粉的用量计算的。
表l
产物产量 (kg)产物产率 (%)产物纯度 (%)产物溶-液 pH值
实施例139.2397.398.57.10
实施例239.3997.798.57.23
实施例339.8598.898.87.18
实施例439.5898.298.497.32
实施例539.8498.898.87.19
实施例639.2797.498.57,43
比较例138.6395.896.97.47
比较例235.1687.295.97.50
结论在合适的温度下，可制备出纯度更高的产品，在优选温 度48至52。C下可以使产品的纯度达到98.5至98.8%，产率可达到 97.3%以上，即，产率提高了将近10%，不^f又非常有利于医药用途， 而且节约了成本，更具经济安文益。
以上所述 <又为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发 明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。 凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进 等，均应包含在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种合成药用磺胺嘧啶银的方法，其特征在于，在作为催化剂的三氟甲磺酸(盐)存在下，使硝酸银溶液与磺胺嘧啶钠溶液以等摩尔比在45-55℃的温度进行反应。
2. 根据权利要求1所述的方法, 三氟曱石黄酸钠或三氟曱石黄酸。
3. 根据权利要求1所述的方法， 嘧啶粉的0.1% -1% mol。
4. 根据权利要求3所述的方法, 口密口定并分的0.3% -0.8% mol。
5. 根据权利要求4所述的方法， 口密"定4分的0.5% -0.6% mol。其中，所述三氟甲^黄酸(盐)为 其中，所述催化剂的用量为^黄胺 其中，所述催化剂的用量为磺胺 其中，所述催化剂的用量为磺胺
6. 根据权利要求1所述的合成药用磺胺嘧啶银的方法，其中，反 应温度伊C选为48-52°C。
7. 根据权利要求1所述的方法，其中，在合成反应30分钟之后， 滤干步骤之前，采用一个或多个中检的步骤，所述中检的步骤 为静置该合成液直至沉淀物下沉，待上层溶液清凉之后，耳又 上层溶液4企-险其中是否有未沉淀的4艮离子。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中，溶液中的银离子采用氯化 物;容'液进4于4企测。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中，溶液中的银离子采用10% HC1 ;容液进^f亍^r测。
10. 根据权利要求1所述的方法，其中，离心干燥步骤为离心物料 至干，在80-90。C下干燥8小时。
全文摘要
本发明提供了一种合成药用磺胺嘧啶银的方法，即通过硝酸银溶液与磺胺嘧啶钠溶液在反应罐中以边进料溶液边搅拌的形式反应，然后静置、滤干、再离心干燥而得到磺胺嘧啶银产品，其中，硝酸银与磺胺嘧啶钠的合成反应温度为45-55℃，并且在利用磺胺嘧啶粉与氢氧化钠制备磺胺嘧啶钠的过程中使用三氟甲磺酸(盐)催化剂。
文档编号C07D239/69GK101613323SQ20091016210
公开日2009年12月30日 申请日期2009年8月4日 优先权日2009年8月4日
发明者帅放文, 王向峰, 章家伟 申请人:湖南尔康制药有限公司