专利名称：利培酮晶型的转换方法
技术领域：
本发明涉及利培酮药物多晶型的制备，特别是涉及一种利培酮晶型的转换方法，
具体为基于机械粉碎方法制备利培酮I晶型的工艺方法。
背景技术：
利培酮(Risperidone)其化学名为3_(2-(4-(6_氟_1， 2_苯并异噁唑_3_基)哌啶-l-基)乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并(l，2-a)嘧啶-4-酮，为非传统抗精神病药物，化学结构如下
N一O 美国专利US20020115672和US20020115673公开了利培酮A晶型和利培酮B晶型(本申请中对应称之为I晶型和II晶型)及其制备方法，其中I晶型更稳定，更宜于药用(参见US20020193386A1)。上述美国专利和其它文献报道的单一晶型利培酮的制备是将混合晶型的利培酮用有机溶剂，例如异丙醇，乙腈，DMF等加热溶解，然后根据溶液冷却速度的不同分别得到I晶型和II晶型(I型和II型X衍射图谱见附图1、2)。从图1中我们可以看出晶型I的29角特征峰在14.08° 、18.32° 、18.76° 、19.64° 、21.12° 、23.04°和28.84° 。从图2中我们可以看出，晶型II的2 e角特征峰在13. 64° 、17.32° 、18.16° 、21.60° 、27.44° 。用有机溶剂转晶型的方法存在操作繁琐，难以得到较纯的单一晶型，要使用大量的有机溶剂，成本高，给劳动保护带来一定的困难，且对环境有不利的影响等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利培酮晶型的转换方法，可以克服已有技术的不足，用机械粉碎给予能量方法，便可将混合晶型转换成I晶型，本方法操作简单，对环境友好，可用于大规模制备利培酮I晶型产品。
本发明提供的一种利培酮晶型的转换方法包括的步骤 将混合晶型的利培酮的混合晶物放入研钵中人工研磨粉碎或粉碎机中进行机械粉碎，将物料粉碎至60-300目，通过过筛控制物料细度，粉碎过程可以是间歇的也可以是连续的，得到利培酮I晶型产品。混合晶型的利培酮的混合晶物为I晶型和II晶型等组成的混合物。 所述的混合晶物中还可以包括III晶型(对应利培酮C晶型)或V晶型(对应利培酮E晶型). 所述的粉碎过程中物料温度为-20-120°C 。所述的粉碎机可以是冲击式粉碎机，球 磨粉碎机或流能磨。 所述的冲击式粉碎机和球磨粉碎机的转速为1000-80000转/分钟。优选 2000-6000转/分钟。所述的流能磨加料压力0. 2-2. 0Mpa，粉碎压力0. 2_2. 0Mpa，电机功率2_50kw。
所述的粉碎机是粉碎和筛网一体机也可以是粉碎和筛网分置的。
所述的过筛为100-140目(对应粒径为50-109 ii m)。 本发明提供的利培酮晶型的转换工艺方法是将混合晶型的利培酮的混合晶物用 机械粉碎的方法粉碎，机械粉碎可以是研钵手工研磨粉碎，也可以是使用机械粉碎机粉碎， 粉碎过程可以是间歇的也可以是连续的。粉碎后，用指定目数的筛网过筛，筛网目数为 60-300目，优选100-140目。即得到利培酮I晶型产品。本发明解决了现有方法中操作繁 琐，很难得到单一晶型的缺陷；并且避免了使用大量的溶剂，从而避免了劳动保护的困难和 对环境不利的影响，降低了成本和对环境友好。由于利培酮I晶型更稳定，更宜于药用，这 就工业大规模生产创造了条件，具有显著的经济效益和社会经济效益。
图1、利培酮I晶型的粉末X射线衍射图谱。 图2、利培酮II晶型的粉末X射线衍射图谱。 图3、利培酮混合晶型的粉末X射线衍射图谱。 图4、利培酮混合晶型的粉末X射线衍射图谱。 图5、实施例1得到的利培酮I晶型粉末X射线衍射图谱。 图6、实施例2得到的利培酮I晶型粉末X射线衍射图谱。 图7、实施例3得到的利培酮I晶型粉末X射线衍射图谱。 图8、实施例4得到的利培酮I晶型粉末X射线衍射图谱。 图9、实施例5得到的利培酮I晶型粉末X射线衍射图谱。 图10、实施例6得到的利培酮I晶型粉末X射线衍射图谱。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它 以任何方式限制本发明的范围。 下面实施例中使用的混合晶型的利培酮是按US20020115673所报道的方法合成 得到的利培酮A晶型和利培酮B晶型的混合物，对应称之为利培酮I晶型和利培酮II晶型， 其X-粉末衍射图谱见图3、4。
实施例1 室温下，将混合晶型的利培酮5克放入用直径10厘米的研钵中，连续研磨20分 钟，过100目筛，末筛过粗颗粒的重新研磨，如此反复，直至全部筛过。得利培酮4.52克， 收率90.4%。 X-粉末衍射2 9角特征峰在14.08° 、18.34° 、18.84° 、19.66° 、21.18° 、 23.08°和28.90° ，为I晶型产品。图谱见图5。
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实施例2 将混合晶型的利培酮200g放入FW177型中草药粉碎机中，功率1200W,转速24000r/min，开启开关，粉碎2分钟后关闭开关，停止1分钟。如此反复10次。控制物料温度不超过12(TC。将粉后的利培酮放入120目筛网过筛，得利培酮187g，收率93.5X。 X-粉末衍射2 e角特征峰在14.08° 、18.30° 、18.76° 、19.60° 、21.14° 、23.02°和28.86° ，为I晶型产品。图谱见附图6。
实施例3 将混合晶型的利培酮200g放入的FW177型中草粉碎机中，功率1200W，转速24000r/min，开启开关，粉碎10分钟后关闭开关。物料温度小于120°C。将粉后的利培酮放入120目筛网过筛，得利培酮188g，收率94X。 X-粉末衍射29角特征峰在14.00° 、18.24° 、18.80° 、19.56° 、21.12° 、23.00°和28.86° ，为I晶型产品。图谱见附图7。
实施例4 将混合晶型的利培酮5kg放入的装有100目筛网的SF-180高速万能粉碎机的加料漏斗中，功率2200W，转速4000r/min，开启开关，物料温度不超过120°C 。收集粉碎并过筛的利培酮，得利培酮4.78kg，收率95.6X。 X-粉末衍射29角特征峰在14.10。 、18.36° 、18.76° 、19.66° 、21.18° 、23.08°和28. 94° ，为I晶型产品。图谱见附图8。
实施例5 将混合晶型的利培酮5kg放入的装有300目筛网的SF-180高速万能粉碎机的加料漏斗中，功率2200W，转速4000r/min，开启开关，物料温度不超过120°C 。收集粉碎并过筛的利培酮，得利培酮4.73kg，收率94.6X。 X-粉末衍射2 9角特征峰在14. 14° 、18.40° 、18.86° 、19.72° 、21.24° 、23.12°和28.94° ，为I晶型产品。图谱见图9。
实施例6 将混合晶型的利培酮5kg放入的装有300目筛网的QS100型气流粉碎机的加料漏斗中，功率15kw，粉碎压力0. 6Mpa，进料压力0. 6Mpa，物料温度不超过120°C。收集粉碎并过筛的利培酮，得利培酮4.63kg，收率92.6X。 X-粉末衍射29角特征峰在14. 10° 、18.38° 、18.82° 、19.66° 、21.22° 、23.10°和28.90° ，为I晶型产品。图谱见图10。
权利要求
一种利培酮晶型的转换方法，其特征在于它包括的步骤将混合晶型的利培酮的物料放入研钵中人工研磨粉碎或粉碎机中进行机械粉碎，再过筛控制物料通过60-300目，粉碎过程可以是间歇的也可以是连续的，得到利培酮I晶型产品。
2. 根据权利要求1所述的利培酮晶型的转换方法，其特征在于所述的混合晶型的利培 酮为I晶型和II晶型组成的混合物。
3. 根据权利要求1或2所述的利培酮晶型的转换方法，其特征在于所述的过筛筛网为 100-140目。
4. 根据权利要求1或2所述的利培酮晶型的转换方法，其特征在于所述的粉碎机中粉 碎过程中物料温度为-20-120°C。
5. 根据权利要求1所述的利培酮晶型的转换方法，其特征在于所述的粉碎机是冲击式 粉碎机，球磨粉碎机或流能磨。
6. 根据权利要求5所述的利培酮晶型的转换方法，其特征在于所述的冲击式粉碎机或 球磨粉碎机的转速为1000-80000转/分钟。
7 根据权利要求6所述的利培酮晶型的转换方法，其特征在于所述的冲击式粉碎机或 球磨粉碎机的转速为2000-6000转/分钟。
8. 根据权利要求5所述的利培酮晶型的转换方法，其特征在于所述的流能磨加料压力 0. 2-2. OMpa，粉碎压力0. 2_2. 0Mpa，电机功率2_50kw。
9. 根据权利要求1所述的利培酮晶型的转换方法，其特征在于所述的粉碎机是粉碎和 筛网 一体机，也可以是粉碎和筛网分置的。
全文摘要
本发明涉及一种利培酮晶型的转换方法。将混合晶型的利培的混合晶物放入研钵中人工研磨粉碎或粉碎机中进行机械粉碎，将物料粉碎到一定的细度，通过过筛控制物料细度，粉碎过程可以是间歇的也可以是连续的，得到利培酮I晶型产品。利培酮混合晶物主要为I晶型和II晶型等组成的混合物。本发明解决了现有方法中操作繁琐，很难得到单一晶型的缺陷；并且避免了使用大量的溶剂，从而避免了劳动保护的困难和对环境不利的影响，降低了成本和对环境友好。由于利培酮I晶型更稳定，更宜于药用，这就工业大规模生产创造了条件，具有显著的经济效益和社会经济效益。
文档编号C07D471/04GK101704814SQ20091022869
公开日2010年5月12日 申请日期2009年11月25日 优先权日2009年11月25日
发明者刘伍山, 姜磊, 孙云霞, 柴金 申请人:天津市亨必达化学合成物有限公司;天津药物研究院药业有限责任公司