专利名称：阿戈美拉汀i型晶体的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及阿戈美拉汀I型晶体的制备方法。
背景技术：
阿戈美拉汀(Agomelatine)是法国施维雅公司首个研制且是唯一 的褪黑素1， 2(MT1MT2)受体的激动剂，同时也是五羟色胺2c(5HT2c)受体的拮抗剂。主要用于治疗抑郁 症的发作。其独特的作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物如选择性5-羟色胺再摄取抑 制剂(SSRI)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)完全不同SSRI和SNRI类 抗抑郁药是通过增加5-羟色胺浓度来实现抗抑郁疗效的，但这也带来了诸多的副作用，如 体重改变，性功能障碍，撤药综合征等。而阿戈美拉汀的药物分子结构直接与神经突触后膜 的五羟色胺2c(5HT2c)受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间隙的5-羟色胺 浓度。这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有效地发挥其抗抑郁疗效的同时，最大 限度地避免了药物副作用的发生。 阿戈美拉汀的另外一个独特作用靶点表现在褪黑素受体方面。MT1MT2受体密集分 布在人类的视交叉上核，这一神经核团主要控制人类的睡眠节律。阿戈美拉汀是MT1MT2受 体的激动剂。通过对MT1MT2受体的激动作用，阿戈美拉汀很好地改善了患者的睡眠质量， 同时提高了患者日间的觉醒状态。睡眠状态的好坏与抑郁症的转归有着互为因果的关系。 据报道，80%的抑郁症患者均不同程度地存在着睡眠障碍的问题。睡眠质量的改善直接促 进了抑郁症患者整体临床状况的改善。大量的临床研究已经证实阿戈美拉汀有着理想的 长短期疗效，该药起效迅速，而且显著降低抑郁患者的复发复燃率；安全性显著优于SSRI、 SNRI类药物，在缓解抑郁症核心症状的同时，显著改善了患者的睡眠质量，提高了晨间觉醒 状态。毫无疑问，阿戈美拉汀的问世为医生和患者在治疗抑郁症药物的选择方面带来了新 的选择途径。 阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名称为N-[2_(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰
胺，其结构式如下
目前，关于治疗抑郁症药物阿戈美拉汀同质多晶的文献描述主要包括在欧洲专 利说明书EP0447285中已经描述了阿戈美拉汀、其制备及其治疗用途；中国专利申请号 200510071611.6中记载了阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物，它采用乙醇 重结晶的方法制备阿戈美拉汀II晶体；其中的阿戈美拉汀I晶体已由Tinant等人(Acta Cryst， 1994，C50，907-910.)进行了详细的描述。申请号200610108396. 7记载了阿戈美拉
3汀III晶体的制备方法，它是在ll(TC下加热阿戈美拉直至完全融化，然后缓慢冷却直至结 晶。申请号200610108394. 8中记载了阿戈美拉汀的新晶形IV、它的制备方法和包含它的 药物组合物。申请号200610108395. 2中记载了阿戈美拉汀的新晶形V、它的制备方法和包 含它的药物组合物，它是对阿戈美拉汀进行所谓的"高能"机械研磨，制备成阿戈美拉汀的 新晶形V。申请号200810174918.2中记载了阿戈美拉汀的新晶形VI、它的制备方法和包 含它的药物组合物，它是将阿戈美拉汀在异丙醚溶液中加热，快速冷却至0°C ，然后真空过 滤或阿戈美拉汀水/乙醇混合物(50/50)体积/体积中结晶24小时。尽管上述专利描述 了不同晶型阿戈美拉汀的制备方法，但上述文献方法介绍的阿戈美拉汀I晶体存在工艺稳 定性、重复性差的缺点，很难适合大规模的工业化生产。本发明人开发出了不同于现有文献 的制备阿戈美拉汀I晶体的新方法，并获得成功。
发明内容
本发明是通过采用亲水性有机溶剂和水对阿戈美拉汀粗品进行重结晶，发现了质 量优良、重现性好的阿戈美拉汀I型晶体制备方法。采用本发明方法制备的阿戈美拉汀I 型晶体，HPLC归一法纯度可达99X以上，更适合大规模的工业化生产。为实现上述目的本 发明提供如下的技术方案 本发明所述的阿戈美拉汀I型晶体制备方法，它是将阿戈美拉汀粗品溶于亲水性 有机溶剂中，过滤，然后在搅拌下滴入水中，析出固体，干燥。 本发明所述的亲水性有机溶剂加入量没有特别的要求，以可以溶解阿戈美拉汀粗 品为准(根据需要有时可适当加热)。所述的亲水性有机溶剂包括醇类、酰胺类、酮类、腈 类或二醇衍生物类等等。其中的醇类为甲醇、乙醇、无水乙醇、异丙醇或乙二醇；酰胺类为二 甲基甲酰胺DMF(HC0N(CH3)》、二甲基乙酰胺DMAC(CH3C0N(CH3)2)六甲基磷酰胺HMP ;酮类为 丙酮或2-丁酮；腈类为乙腈或丁二睛；二醇衍生物类为乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚或乙 二醇单丁醚。所述的亲水性有机溶剂还包括了四氢呋喃、二甲亚砜、N甲基吡咯烷酮或1，4 二氧六环等。 本发明的一个制备方法中，亲水性有机溶剂与水的重量份数比为1 : 2-50 ;另一 个制备方法中，亲水性有机溶剂与水的重量份数比为l : 5-50。还一个制备方法中，亲水性
有机溶剂与水的重量份数比为i : 10-40。还一个制备方法中，亲水性有机溶剂与水的重量
份数比为1 : 20-40。 本发明所述的滤液在搅拌下滴入到水中时，对温度没有特别的要求， 一般0-10(TC 均可以，优选5-60°C。 本发明所述的滴入到水中，其中的水可以是普通常水、药用纯化水、注射用水、去 离子水或蒸馏水，优选使用蒸馏水。 本发明一个典型的实施例是将阿戈美拉汀粗品加入无水乙醇中溶解，过滤，滤液 缓慢滴入搅拌的蒸馏水中(约无水乙醇的20倍)。滴加完毕，室温搅拌，过滤，滤饼用蒸馏 水洗，真空干燥10h，得含量大于99%阿戈美拉汀I型晶体。 本发明另一个典型的实施例是将阿戈美拉汀粗品加入到二甲基亚砜中溶解，过 滤，滤液缓慢滴入搅拌的蒸馏水中(约二甲基亚砜的30倍)。滴加完毕，室温搅拌，过滤，滤 饼用蒸馏水洗，真空干燥15h，得含量大于99X阿戈美拉汀I型晶体。
本发明再一个典型的实施例，将阿戈美拉汀粗品加入到四氢呋喃中溶解，过滤，滤 液缓慢滴入搅拌的蒸馏水中(相当于四氢呋喃的50倍)。滴加完毕，室温搅拌，过滤，滤饼 用蒸馏水洗，真空干燥20h，得含量大于99X阿戈美拉汀I型晶体。 本发明再一个典型的实施例，将阿戈美拉汀粗品加入到二甲基甲酰胺(DMF)中， 室温溶解，过滤，滤液缓慢滴入搅拌的蒸馏水中(约DMF的20倍)。滴加完毕，室温搅拌，过 滤，滤饼用去离子水洗，真空干燥20h，得含量大于99X阿戈美拉汀I型晶体。
图1，图l-a为阿戈美拉汀I型晶体X-射线粉末衍射图谱。
具体实施例方式
以下实施例用来帮助理解本发明，并且不用于也不应被解释为以任何方式对所列 出的权利要求中发明的限制。其中阿戈美拉汀化合物粗品的制备方法，参考EP0447285专 利制备。 参考实施例1 : (7-甲氧基-1， 2， 3， 4-四氢-1-萘烯基)-乙酸乙酯的制备 将85g7-甲氧基-l-四氢萘酮和75g活化锌粉加入至反应瓶中，然后加入100ml 甲苯和2粒单质碘晶体，搅拌、加热至回流状态。开始缓慢滴加129ml溴乙酸乙酯与100ml 甲苯的混合溶液，加热、保持反应液处于回流状态。滴加完毕，继续回流10分钟，停止反应。
反应液冷却至25°C ，搅拌下加入1500ml冰水和200ml盐酸，搅拌10分钟后，分层， 水层再用甲苯250mlX2萃取，合并有机相，加入70g无水硫酸钠干燥。次日，过滤，滤液中加 入80g &05，搅拌、加热回流，反应3小时。反应完毕，降温至25t:，过滤，滤液减压蒸干得 100g浅棕色油状物，含量90% (HPLC)，折纯收率75. 8% 。
参考实施例2 : (7-甲氧基-1-萘基)_乙酸乙酯的制备 将17. 6g单质硫和90g (7-甲氧基_1， 2， 3， 4_四氢+萘烯基)-乙酸乙酯加至反 应瓶中，搅拌加热至215t:，反应IO小时。 反应完毕，自然冷却至6(TC，加入500ml乙酸乙酯，混合物搅拌30min。过滤，用
100ml乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸干得92克棕色油状物，含量为82. 4% (HPLC)，
折纯收率85%。
参考实施例3 : 7_甲氧基-1-萘基乙酸的制备 将40g氢氧化钠溶解在1000ml水中，加入1000ml 95%乙醇，混合均匀。然后 将508(7-甲氧基-l-萘基)-乙酸乙酯加入到上述混合溶液中，室温搅拌3小时。停止 反应，减压蒸去乙醇，得棕红色液体，经乙酸乙酯300ml X 2洗涤后，在水层中加入95%乙 醇30ml，搅拌下，滴加浓盐酸调节ra为2，析出大量浅棕色固体。过滤，干燥得产品32g， mpl54-156。C， HPLC测定含量为98. 48%，收率72%。
参考实施例4 :7-甲氧基-1-萘基乙酰胺的制备 将50g 7-甲氧基-l-萘基乙酸加入750ml的二氯甲烷中，加热溶解，保持回流状 态下缓慢滴加二氯亚砜，滴加完毕后反应回流2h。
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反应完毕，将反应液减压蒸干得棕红色油状物，外用冰水冷却固化。将所得固体
用500ml乙酸乙酯溶解，外用冰盐水冷却，缓慢滴加47. 2ml浓氨水，析出大量淡黄色固
体，过滤、干燥得粗品49. 8g。用747ml 95%乙醇、37. 3g活性炭进行重结晶，得精品46g，
mp201-202t:，收率92. 4%。 参考实施例5 : 7-甲氧基-1-萘基乙腈的制备 将30g7-甲氧基-l-萘基乙酰胺、120ml THF和35. 7g三乙胺加入到反应瓶中，搅拌，外用冰盐浴冷却，缓慢滴加三氟醋酐。滴毕，继续搅拌15min，然后撤去冰浴，室温搅拌2h。反应完毕，将反应液蒸干，加入200ml水，搅拌0. 5小时后，过滤，干燥得粗品28g，用280ml异丙醚、1. 4g活性炭重结晶，得精品22克，mp82_84°C，收率80%。
参考实施例6 :2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备 将56g7甲氧基-l-萘基乙腈、120ml氨水、332ml 95X乙醇、20g Raney-Ni加到高压釜中，抽真空后通入H2，反复操作3次。通入H2，保持300个大气压、6(TC的条件，搅拌反应12小时。反应完毕，室温放置下过夜。次日，抽真空，通入^气，打开高压釜，将反应液滤除催化剂，滤液减压蒸发至干得浅绿色油状物56g， HPLC测定含量为96. 95%，折纯收率为95%。 参考实施例7 : N-[2_(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺(阿戈美拉汀)的制备
将40g 2-(7-甲氧基-l-萘基)乙胺溶解在250ml吡啶中，加热至4(TC全部溶清。冰浴冷却搅拌下，缓慢滴加21. 9g乙酰氯。滴毕，撤去冰浴，室温搅拌30分钟。然后把反应液倒入300ml冰水中，同时剧烈搅拌，析出大量白色沉淀，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用水200mlX2洗涤，得粗品48g(所得粗品用于下面的制备实施例)。 力NMR(400MHZ， CDC13) : S 7. 77-7. 15 (m 6H， ) ； S5.61(s，lH， ) ； S3.99(s，3H，)；S 3. 62 (m， 2H， ) ； S 3. 25 (t， 2H， ) ； S 1. 95 (s， 3H，)与文献报道 一 致(J. Med. Chem， 1994，37(20)，3231-3239。
制备实施例
实施例1 将2g阿戈美拉汀相品加入到10ml无水乙醇中溶解，过滤，滤液于室温下，缓慢滴入搅拌的200ml蒸馏水中。滴加完毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥10h。收率88. 5%，含量99.4%，其单晶数据与文献所描述的I型数据相一致(ActaCryst，1994， C50， 907-910.) ;X-射线粉末衍射图谱见图1。
实施例2 将2g阿戈美拉汀粗品加入到5ml 二甲基亚砜中溶解，过滤，滤液缓慢滴入搅拌的200ml蒸馏水中。滴加完毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥10h。收率87. 5%，含量99. 7%。 X-射线粉末衍射图谱见图1。
实施例3 将2g阿戈美拉汀粗品加入到15ml四氢呋喃中溶解，过滤，在搅拌下，滤液缓慢滴入500ml的蒸馏水中。滴加完毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥10h。收率86.0%，含量99.6%。 X-射线粉末衍射图谱见图1。
实施例4 将2g阿戈美拉汀粗品加入到20ml丙酮中溶解，过滤，滤液缓慢滴入搅拌的400ml、l(TC蒸馏水中。滴加完毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥10h。收率88.0%，含量99%。 X-射线粉末衍射图谱见图1。
实施例5 将2g阿戈美拉汀粗品加入到10ml异丙醇中，室温溶解，过滤，滤液缓慢滴入搅拌的400ml的蒸馏水中。滴加完毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥10h。收率90.0%，含量99.4%。 X-射线粉末衍射图谱见图1。
实施例6 将2g阿戈美拉汀粗品加入到10ml乙二醇中溶解，过滤，滤液缓慢滴入搅拌的200ml蒸馏水中。滴加完毕，搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥10h。收率89.0%，含量99.0%。 X-射线粉末衍射图谱见图1。
实施例7 将2g阿戈美拉汀粗品加入到5ml乙二醇单丁醚中溶解，过滤，滤液缓慢滴入搅拌的250ml蒸馏水中。滴加完毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥15h。收率90%，含量99. 2%。 X-射线粉末衍射图谱见图1。
实施例8 将2g阿戈美拉汀粗品加入到5ml 二甲基甲酰胺(DMF)中溶解，过滤，滤液缓慢滴入搅拌的400ml、6(TC蒸馏水中。滴加完毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥10h。收率87.5%，含量99.3%。 X-射线粉末衍射图谱见图1。
实施例9 将2g阿戈美拉汀粗品加入到8ml N甲基吡咯烷酮中溶解，过滤，滤液缓慢滴入搅拌的500ml药用水中。滴加完毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥15h。收率86. 2%，含量99. 1%。 X-射线粉末衍射图谱见图1。
实施例10 将2g阿戈美拉汀粗品加入到25ml N甲基吡咯烷酮中溶解，过滤，滤液缓慢滴入搅拌的500ml去离子水中。滴加完毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥15h。收率87.2%，含量99.5%。 X-射线粉末衍射图谱见图1 。
实施例11 将20g阿戈美拉汀粗品加入到200ml四氢呋喃中溶解，过滤，滤液缓慢滴入搅拌的蒸馏水中1000ml。滴加完毕，室温搅拌，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥20h，得含量大于99. 6%，收率88. 0%阿戈美拉汀I型晶体，X-射线粉末衍射图谱见图1。
权利要求
阿戈美拉汀I型晶体的制备方法，其特征在于它是将阿戈美拉汀粗品溶于亲水性有机溶剂中，过滤，然后在搅拌下滴入水中，析出固体，干燥。
2. 权利要求1所述的制备方法，其中亲水性有机溶剂包括醇类、酰胺类、酮类、腈类或二醇衍生物类。
3. 权利要求2所述的制备方法，其中醇类为甲醇、乙醇、无水乙醇、异丙醇或乙二醇；酰胺类为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；酮类为丙酮或2-丁酮；腈类为乙腈 或丁二睛；二醇衍生物类为乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚或乙二醇单丁醚。
4. 权利要求1所述的制备方法，其中亲水性有机溶剂还包括四氢呋喃、二甲亚砜、N甲 基吡咯烷酮或1，4二氧六环。
5. 权利要求l所述的制备方法，其中亲水性有机溶剂与水的重量份数比为l : 2-50。
6. 权利要求5所述的制备方法，其中亲水性有机溶剂与水的重量份数比为1 : 5-50。
7. 权利要求6所述的制备方法，其中亲水性有机溶剂与水的重量份数比为1 : 10-40。
8. 权利要求7所述的制备方法，其中亲水性有机溶剂与水的重量份数比为1 : 20-40。
全文摘要
本发明公开了一种抗抑郁药物阿戈美拉汀I型晶体的制备方法。它是将阿戈美拉汀粗品溶于亲水性有机溶剂中，过滤，滤液在搅拌下滴入水中，析出固体，干燥。其中亲水性有机溶剂与水的重量份数比为1∶2-50。本发明制备的阿戈美拉汀I型晶体其质量优良、重现性好，HPLC归一法纯度可达99％以上，更适合大规模的工业化生产。
文档编号C07C231/24GK101704763SQ20091022868
公开日2010年5月12日 申请日期2009年11月25日 优先权日2009年11月25日
发明者朱建强, 赵健 申请人:天津泰普药品科技发展有限公司