专利名称：拆分异喹啉衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及一种能拆分四氢罂粟碱外消旋体(I)的新方法，尤其涉及一种利用光 学活性芳基丙酸拆分四氢罂粟碱外消旋体(I)的方法。
背景技术：
化合物(士)-1-[(3，4_ 二甲氧基苯基)甲基1-1，2，3，4_四氢-6，7_ 二甲氧基-异 喹啉，即四氢罂粟碱或(R，S)-THP，结构式如下 其可以在药物化合物合成中作为一种中间体使用，例如包括一种公知的用于麻醉
和各种肌无力的肌肉迟缓剂苯磺酸阿曲库铵，结构式如下 市售的阿曲库铵是一种混合物，其公知的药效最高的单一异构体1R，1’ R，2R，2R’
中优选的是顺式阿曲库铵，结构式如下 例如如美国专利US5453510(巴勒斯维尔康姆)所述，顺式阿曲库铵可以通过分 离阿曲库铵的顺式和反式1R，1R’异构体混合物来获得，而异构体是由(R)-四氢罂粟碱或 (R)-THP，结构式如下
与1，5"戊二醇丙烯酸双脂反应获得。文献中已经公开了多种制备(R)-THP(Ia)的方法，其中优选的一些方法是基于与 光学活性酸反应来拆分(R，S)-THP (I)，然后分离所获得的非对映异构体混合物，最后获得 (R) -THP 或(S) -THP (Ia 或 Ib)。例如，CN101037411(南京大学)公开了一种相对复杂的(R，S)-THP (I)拆分法，包 括用L-氨基酸来沉淀(S)-THP(Ib)异构体混合物，所获得的富含(R)-THP(Ia)的母液再 用另一拆分剂，如乙酰基_苯氧基丙酸或D-氨基酸等拆分。CN1634892 (徐州恩华药业集 团有限责任公司)公开了用N-乙酰基-D-氨基酸(非天然)拆分外消旋体混合物来制备 (R) -THP (Ia)，其拆分剂价格昂贵，不易获得。J. Chem. Soc. Trans. (1898)，73，902-905 论文中公开了用(+)_ 乙酰基 _ 溴樟脑磺 酸拆分THP(I)，其中的拆分剂并不适于工业应用，因为它不稳定，有刺激性且非常昂贵，该 论文还公开了用酒石酸进行拆分的不成功的尝试。美国专利US5453510 (巴勒斯维尔康姆)公开了用盐化的N-乙酰基-L-亮氨酸来 拆分(R，S)-THP (I)该方法使溶液中一直含有异构体(R)-THP (Ia)，于是不得不增加繁琐 的步骤来回收该异构体。US6015903(巴斯夫)公开了利用⑴或(_) 2_ (2，4_ 二氯苯氧基)-丙酸作为拆分 剂拆分出(R，S)-THP (I)，从而获得了与(R)-THP(Ia)相当的(+)-THP，产生一种约90-99% 的对映体过量(e.e.)。然而，该方法并没有显示出能够特别适用于作为制备药物合成的中 间体所需的特别活性，并且由于其拆分剂是一种农药，因此其过程和最终产物可能均具有 毒性，甚至是残留物也会有毒。EP181055(维尔康姆)公开了利用(+) _ 二苯甲酰酒石酸来拆分5’ -甲氧基劳丹 素，而EP866394(克诺尔)公开了一种相似的利用D-甲苯甲酰酒石酸来分离四氢二苯异喹 啉非对应异构体这两种方法都使用了一种不同于(R，S)-THP(I)的底物和含有非天然的 拆分剂，这些都难于制备，价格昂贵。 W02007/091753(重昆当制药有限公司)公开了利用(S)-或(R)-苯甘氨酸拆分 (R，S)-THP (I)，其能获得良好的对映体过量(e. e.)，但是需要在低温(l-20/-30°C )下冷却 进行结晶。文献中公开的这些方法通常都使用了等摩尔量的拆分剂。现在我们出人意料地发 明了一种拆分(R，S)-THP(I)的方法，它非常简单，具有工业应用的前景，该方法通过应用 廉价且便于使用的拆分剂就可以在获得室温下获得(R)-THP (Ia)，并且还具有高e.e.和非 常高的产量，因此本方法尤其适用于制药领域，其摩尔总量低于那些文献中的报道。发明概述因此，本发明的目的是提供一种利用光学活性芳基丙酸，或选择性地用另一种光学活性酸与活性芳基丙酸混合物在一种适宜的溶剂系统中来拆分(R，S)-THP(I)的方法。
发明内容
本发明所提供的方法是在一种适宜的溶剂系统中，利用一种光学活性芳基丙酸作 为拆分剂来拆分(R，S)-THP(I)。所述的光学活性芳基丙酸可以单独使用，也可以与无机酸 或另一种光学活性酸混合后使用。本发明所述的拆分方法包括以下步骤a)在一种适宜的溶剂系统中，将一种光学活性芳基丙酸，或者是光学活性芳基丙 酸与另一种光学活性酸的混合物，或者是光学活性芳基丙酸与一种无机酸的混合物与(R， S)-THP (I)混合，b)沉淀(R) -THP的非对映异构体化合物，使之从混合物中分离出来，c)从分离获得的非对映异构体中回收(R) -THP (Ia)，或选择性地d)从母液中回收(S)-THP(Ib)。在本发明中，术语芳基丙酸指一种丙酸衍生物，其α或β位被一个选择性的苯基 或萘基所取代。本发明所述方法中作为拆分剂使用的光学活性芳基丙酸在具体实施例中可以是 那些药用可接受的芳基丙酸，如(S)-甲氧萘丙酸、(S)-异丁苯丙酸、(S)-氟联苯丙酸和 (S)-托品酸。较优选的光学活性芳基丙酸是(S)-甲氧萘丙酸或(+)_⑶-2-(6_甲氧基 萘-2-YL)丙酸，它是-种公知的消炎药(Merck Index no. 6504，ed. 1996)，结构式如下， 下文中将称之为(S)-甲氧萘丙酸(II)。本发明所述的拆分方法的具体实施例中，所述的光学活性芳基丙酸可以选择性 地和光学活性酸混合使用，其中所使用的光学活性酸是(R)-扁桃酸、(S)-O-乙酰扁桃酸、 L-苯乳酸、(R)-和(S)-甲氧基苯乳酸、(S)-苯基丙酸、(R)-和(S)-托品酸；其中优选 (R)-扁桃酸。当拆分酸是与一种无机酸混合使用时，优选的无机酸为卤化氢水溶液，硫磺酸和 磷酸，其中尤其优选盐酸。本发明的步骤a)是在含有合适溶剂系统且具有合适浓度的溶液中混合(R， S)-THP和所述的拆分剂。(R，S)-THP(I)可以作为自由基团直接使用，也可以根据传统的方法，预先盐化后 再使用，例如使用盐酸THP (I)。相似地，所述的光学活性芳基丙酸和选择性光学活性酸也都可以作为自由酸直接 使用，也可以根据传统的方法，先盐化后再使用，最常使用的是它们的钠盐。起始的(R，S)_THP⑴可以是一种外消旋混合物，其中所述的对映体过量比(R) (S)约为1 1，也可以是另一种混合物，该混合物中两种对映体的当量不等，优选是 一种富含(R)异构体的混合物，这样就可以制备一种高对映体过量的(R)-THP(Ia)。所述的溶剂系统通常是酮、低碳醇、芳香烃或它们的混合物，也可以是它们的水溶液。本发明的拆分方法中使用的溶剂在具体实施例中可以是丙酮、甲基乙基酮(MEK)、 甲基异丁酮(MIBK)、甲醇、乙醇、异丙醇(IPA)和甲苯。优选的溶剂是丙酮和乙醇。当溶剂系统中含有水时，水的含量通常低于20% (ν/ν) 0所使用的溶剂与起始(R，S)-THP(I)的体积或重量比通常为2 1-15 1，优选 15 I0在本发明所述的方法中，所述的光学活性芳基丙酸与(R，S)-THP(I)的当量比通 常为通常 0.3 1-1 1，优选 0.35 1-0.8 1，最优选 0.40 1-0.65 1。如果在光学活性芳基丙酸之外还使用了另一种光学活性酸或无机酸，那么整个 混合物与(R，S)-THP(I)的当量比1 1，光学活性芳基丙酸与另一种酸的当量比通常为 8:2-1: 1，优选为 7 3。本发明所述的拆分方法中，温度并不是一个重要的决定因素，它通常可以是 O0C -80°C。但是，需要强调的是在优选的方法中，温度为20°C -30°C，尤其优选的温度是 25 °C。如本发明的一个优选实施例所述，利用(S)-甲氧萘丙酸(II)或者(S)-甲氧萘丙 酸(II)和盐酸的混合物作为拆分剂来拆分(R，S)-THP(I)0因此，本发明还有一个目的是提供一种拆分方法，其包括下述步骤a’)在一种适宜的溶剂系统中，将(S)-甲氧萘丙酸(II)，或者是(S)-甲氧萘丙酸 (II)与另一种光学活性酸的混合物，或者是(S)-甲氧萘丙酸(II)与一种无机酸的混合物 与(R，S)-THP (I)混合，b’ )沉淀非对映异构体化合物(R) -THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIa)，使之从混合物 中分离出来，c’ )从分离获得的非对映异构体(IIIa)中回收(R) _THP (Ia)，或选择性地d，)从母液中回收(S)-THP(Ib)。利用(S)-甲氧萘丙酸拆分(R，S)-THP的过程如下图所示图 1 在含有合适溶剂系统的溶液中混合(R，S)-THP (I)和(S)-甲氧萘丙酸(II)，于是 就产生了一种非对映异构化合物(R)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIa)和(S)-THP ⑶-甲 氧萘丙酸(IIIb)的混合物，通常随后会沉淀化合物(R)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(Ilia)，于 是母液中富集了化合物(S)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIb)和(S)-THP对映体(Ib)0所述的化合物(R)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIa)和(S)-THP · (S)-甲氧萘丙酸 (IIIb)是本发明的另一个目的。本发明所述的获得(R)-THP(Ia)的方法比文献中公开的其它那些拆分方法更优 秀，由于本方法是直接沉淀含有所需异构体的化合物(R)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIa)，因 此其后续的回收方法相当简易，同时产量还得到了提高。于是沉淀非对映异构体化合物(R) -THP ·⑶-甲氧萘丙酸(IIIa)，使之从混合物 中分离出来，优选过滤出来，然后选择性地进行干燥并用于回收(R)-THP(Ia)或用于一次 或多次结晶，使化合物进一步纯化，其中优选从丙酮或乙醇中分离出非对映异构体化合物。本方法随后的步骤C’ )为根据本领域普通技术人员公知的方法，从分离物中回收 (R)-THP (Ia)，并选择性地结晶化合物(R)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIa)，通常是在适宜的 水和不溶于水的有机溶剂两相系统中，用碱处理化合物(IIIa)，然后从有机相中分离，通常 是使用蒸发法来分离(R)-THP(la)。本发明的方法，包括优选的能获得高对映体过量和产量(R)-THP(Ia)的方法，均可以用于从母液中分离出(S)-THP(Ib)。例如，蒸发母液，向余渣中加入甲苯，然后再加入氢 氧化钠水溶液(与THP的当量比为1-2)。分层后，用水洗去有机相以去除残留的碱，再浓缩 剩余物，即获得一种富含(S)-THP(Ib)的残留物。如另一个优选实施例所述，如本领域的普通技术人员所公知的那样，根据本发明 方法制备的(R)-THP(Ia)或选择性地(S)-THP(Ib)通常是盐化的，优选是盐酸化的，从而使 所获得的结晶化合物更便于运输和保藏。在一个优选实施例中，(RjS)-THP(I)在室温下溶于其10倍体积的丙酮中，然后向 溶液中加入0. 4当量的⑶-甲氧萘丙酸(II)，室温下搅拌10-16小时，过滤并用丙酮冲洗， 在40°C下干燥。化合物悬浮在甲苯/水中(3-4倍体积，1 1混合)，再加入1. 1当量的NaOH并 持续搅拌。分层后，用1倍体积的甲苯卒取水相，剩下的有机相用水冲洗，真空浓缩，于是获 得的(R)-THP(Ia)具有很高的对映体过量。在另一个尤其优选的实施例中，(R，S)-THP(I)在室温下溶于其15倍体积的丙酮 中，然后向溶液中加入0. 7当量的(S)-甲氧萘丙酸(II)和0. 3当量的HCl，25-35°C下持续 搅拌16小时，过滤并用1倍体积的乙醇冲洗，40°C下干燥。由本发明制得的(R)-THP可以在顺式阿曲库铵的制备过程中作为中间体使用。本 发明的另一个目的是提供一种制备顺式阿曲库铵的方法，包括利用一种光学活性芳基丙 酸，或者光学活性芳基丙酸与另一种光学活性酸或无机酸的混合物来拆分制备(R)-THP。下面将用具体实施方式
结合附图
来说明本发明所述的方法，本文中的这些说明不 能用于限制本发明的保护范围。
具体实施例方式分析(R)-和(S)-THP测定HPLC 柱 chirace OD 4. 6x250mm ；洗提液己烷 / 异丙 醇 85/15 ；流速1. 5ml/min ；UV 检测仪 λ :231nm，T :25°C。实施例1 用盐酸(R，S)-THP制备(R，S)-THP (I)自由基将外消旋(R，S)-THPHCl(53g，根据 Arch. Pharm. 1934，272，236-41 中的实例制备) 与甲苯(2-4倍体积)、水(3-5倍体积)、30% NaOH溶液(2当量)混合，室温下持续搅拌15 分钟。分层后用甲苯(1-1. 5倍体积)萃取水相。剩下的有机相用两倍体积的水冲洗，然后 在70°C下真空浓缩，获得油状残留物(R，S)-THP (I) (50g)。实施例2 M (S)-甲氧萘丙酸(II)制备(R, S)-THP(I)化合物室温下，将例1制得的(R，S) -THP (50g)溶解到丙酮(10倍体积)中。然后加入商 用或根据US4009197制备的(S)-甲氧萘丙酸(II) (13. 4g ；0. 4eq.)，于是产生结晶沉淀。室 温下持续搅拌悬浮液10-16小时，过滤后用丙酮(1倍体积)冲洗，40°C干燥。得到化合物 (R)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIa) (30g ；e. e. 96. 2% )。实施例3 纯化合物(R)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIa)将实施例2制得的化合物(R)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIa) (30g)溶解到丙酮 中(6倍体积)中，然后进行回流。持续1小时不停地搅拌并回流，然后将混合物在室温 下冷却。用布式漏斗过滤出沉淀，再用丙酮(1倍体积)冲洗，40°C下干燥。得到化合物 (R)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIa) (24g ；e. e. 98. 8% )。
1H-WrOOOMHz, DMS0)ppm 7. 8-6. 8 (m，11H) ；3. 8-3. 4 (2s，15H) ；3. 2-3. 0 (m，4H)； 2. 8-2. 6 (m, 2H) ；2. 6-2. 5 (m, 2H) ；1. 4 (d, 3H)。^MMAsA (R)-THP · (S)-甲氧,萘丙酸(IIla)化合物中回收(R)-THP(Ia)将实施例3制得的化合物(R)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIa) (14g)与甲苯(3-4倍 体积)、水(3-4倍体积)和30% NaOH溶液(1. 1当量)在室温下混合，持续搅拌15分钟。 分层后用甲苯(1倍体积)萃取水相。剩下的有机相用两倍体积的水冲洗，然后真空浓缩， 得到油状残留物(R)-THP(Ia) (8. 6g ；e. e. 99. 8% )0实施例5 制备盐酸(R)-THP向实施例4制得的残留物(R)-THP(Ia) (8. 6g)中加入无水乙醇(6倍体积)。然后 在室温下再向其中加入37%的盐酸溶液(2. 48g 1.5当量)。加入后即持续搅拌溶液，10 分钟后化合物开始沉淀。室温下持续1小时后，用布式漏斗过滤出沉淀，再用乙醇(1倍体 积)冲洗，70°C下真空干燥。得到盐酸(R)-THP (7g ；e. e. 99. 8% ) 实施例6-9 用(S)-甲氧者丙酸(II)紐(R，S)-THP(I)监(R)-THP(Ia)接下来的实施例将继续采用与实施例1-4相同的方法，利用(S)-甲氧萘丙酸(II) 拆分(R，S)-THP (I)来制备(R)-THP (Ia)，其结果见表1。^MM ο iMM^H M^thp · (S)-甲氧,萘丙酸(ilia)将实施例6制得的化合物(R)-THP · (S)"甲氧萘丙酸(IIIa), e. e. = 40%根据 情况进行回收，其结果见表1。表 1 ^MM 11-21 用(S)-甲氧者丙酸(II) m (R，S)-THP(I) m (R)-THP(Ia)
10
接下来的实施例将继续采用与实施例1-4相同的方法，利用(S)-甲氧萘丙酸(II) 拆分(R，S)-THP (I)制备(R)-THP(Ia)，其结果见表2。表2 实施例22-36 用(S)-甲氧萘丙酸(II)和(R)-扁桃酸拆分(R，S)-THP(I)制备 (R) -THP(Ia)接下来的实施例将继续采用与实施例1-4相同的方法，利用(S)-甲氧萘丙酸(II) 和(R)-扁桃酸的混合物拆分(R，S)-THP (I)来制备(R)-THP(Ia)，其结果见表3。表3 实施#|[ 37-53 用(S)-甲氧,萘丙酸(II)和盐酸拆分(R, S)-THP(I)制各 (R) -THP(Ia)接下来的实施例将继续采用与实施例1-4相同的方法，利用(S)-甲氧萘丙酸(II) 和盐酸的混合物拆分(R，S)-THP (I)制备(R)-THP (Ia)，获得的结果见表4。
表 4 t施例 54:用(S)-异T3S丙酸和盐酸拆分(R, S)-THP(I)艦(R)-THP(Ia) 接下来的实施例将继续采用与实施例1-4相同的方法，将(S)-异丁苯丙酸和盐 酸(当量比为0.7 0.3)的混合物溶于乙醇(15倍体积)中，来拆分(R，S)-THP(I)制备 (R) -THP (Ia) (e. e. 94. 90 %，产量 47 % )。
权利要求
一种在合适溶剂系统中拆分(R，S) THP(I)的方法，其特征在于其中使用的拆分剂是一种光学活性芳基丙酸，或者是光学活性芳基丙酸与另一种光学活性酸的混合物，或者是光学活性芳基丙酸与一种无机酸的混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于包括以下步骤a)在一种适宜的溶剂系统中，将一种光学活性芳基丙酸，或者光学活性芳基丙酸与另 一种光学活性酸的混合物，或者光学活性芳基丙酸与一种无机酸的混合物与(R，S) -THP (I) 混合，b)沉淀(R)-THP的非对映异构体化合物，使之从混合物中分离出来，c)从分离获得的非对映异构体中回收(R)-THP(Ia)，或选择性地d)从母液中回收(S)-THP(Ib)。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的光学活性芳基丙酸是(S)-甲氧萘 丙酸、(S)-异丁苯丙酸、(s)-氟联苯丙酸或(s)-托品酸。
4.如权利要求1或2或3所述的一种方法，其特征在于所述的光学活性芳基丙酸是 (S)_甲氧萘丙酸。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于包括以下步骤a')在一种适宜的溶剂系统中，将(S)-甲氧萘丙酸(II)与(R，S)-THP(I)混合，b’ )沉淀非对映异构体化合物(R)-THP (S)-甲氧萘丙酸(Ilia)，使之从混合物中分 罔出来，c’ )从分离获得的非对映异构体(Ilia)中回收(R)-THP(Ia)。
6.如上述任一权利要求所述的一种方法，其特征在于所述的另一种光学活性酸是 (R)-扁桃酸、(S)-0-乙酰扁桃酸、L-苯乳酸、(R)-或⑶-甲氧基苯乳酸、(S)-苯基丙酸、 (R)_或(S)-托品酸；其中优选(R)_扁桃酸。
7.如权利要求1-5中任一所述的方法，其特征在于所述的无机酸为卤化氢水溶液，硫 磺酸或磷酸，其中优选盐酸。
8.如上述任一权利要求所述的方法，其特征在于所述的溶剂系统是酮、低碳醇、芳香烃 或它们的混合物，或者是它们的水溶液。
9.如上述任一权利要求所述的方法，其特征在于所述的溶剂是丙酮、甲基乙基酮、甲基 异丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇，甲苯或是它们的混合物。
10.如上述任一权利要求所述的方法，其特征在于所使用的溶剂与起始(R，S)-THP(I) 之间的体积或重量比为2 1-15 1。
11.如上述任一权利要求所述的方法，其特征在于所使用的光学活性芳基丙酸与(R， S)-THP(I)的当量比为 0.3 1-1 1，优选0.35 1-0.8 1，最优选0.40 1-0.65 1。
12.如上述任一权利要求所述的方法，其特征在于在回收(R)-THP(Ia)之前，先将所分 离得到的非对映异构体化合物进行一次或多次的结晶，从而进一步纯化该非对映异构体化 合物。
13.如上述任一权利要求所述的方法，其特征在于所述的方法还包括将(R)-THP(Ia) 或(S)-THP(Ib)盐化，优选盐酸化。
14.化合物(R)-THP (S)-甲氧萘丙酸和(S)-THP (S)_甲氧萘丙酸。
15.一种制备顺式阿曲库铵的方法，其特征在于包括利用一种光学活性芳基丙酸，或者是光学活性芳基丙酸与另一种光学活性酸的混合物，或者是光学活性芳基丙酸与一种无机 酸的混合物作为拆分剂来制备(R)-THP。
全文摘要
本发明公开了一种利用光学活性芳基丙酸来拆分四氢罂粟碱外消旋体的方法。
文档编号C07D217/20GK101896462SQ200980101399
公开日2010年11月24日 申请日期2009年2月25日 优先权日2008年2月28日
发明者安吉洛·金泰尔, 安杰拉·特渥兹, 弗兰卡·塞戈纳利尼 申请人:瑞蔻达蒂工业化学制药股份公司