专利名称：反胺苯环醇与nsaid的共晶的制作方法
技术领域：
本发明涉及反胺苯环醇(曲马朵，tramadol)与NSAID(非甾体消炎药)的共晶、 其制备方法及其作为药物或在药物制剂中的用途，更特别地是在治疗疼痛中的用途。
背景技术：
疼痛是一种复杂的反应，其从功能上被分为感觉(sensory)、自主(autonomic)、 运动(motor)和情感(affective)成份。感觉方面包括有关刺激部位和刺激强度的信息， 而适应性成份被认为是内源性疼痛调整的活动和逃避反应的运动计划。情感成份似乎包括评价疼痛不适感、刺激威胁和由疼痛刺激的记忆和环境引起的负面情绪。
一般地，疼痛状态可以分为慢性疼痛和急性疼痛。慢性疼痛包括神经性疼痛和慢性炎性疼痛如关节炎，或不明原因的疼痛如纤维肌痛。急性疼痛通常发生在非神经组织损伤之后，例如由外科手术或炎症引起的组织损伤，或偏头痛。
已知许多药物可用于治疗或处理疼痛。阿片类药物(opioid)经常用作用于疼痛的止疼剂。吗啡衍生物适用于治疗人类的中度疼痛至急性疼痛。该止痛作用是通过作用于吗啡受体，优选μ-受体而实现的。在吗啡衍生物当中，可以提及的有吗啡、可待因、哌替
、右方宠丙氧芬美沙SM (dextropropoxyphenemethadone)、Ienefopan 等。
其中的一种吗啡衍生物是反胺苯环醇，其在口服给药时表现出非常好的效果，并且还以生理可接受盐的形式而广泛销售，特别是盐酸盐形式。反胺苯环醇的化学名称为 2_( 二甲氨基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇，其结构式如下
权利要求
1.一种包含游离碱或生理学可接受盐形式的反胺苯环醇和至少一种NSAID的共晶。
2.根据权利要求1所述的包含游离碱或生理学可接受盐形式的反胺苯环醇和至少一种NSAID的共晶，其中，所述NSAID或所述NSAID中的至少一种具有选自由以下组成的组中的至少一种官能团醚、硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、 硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、硫氰酸酯、氰胺、肟、腈、重氮基、有机卤化物、硝基、S-杂环、噻吩、η-杂环、吡咯、ο-杂环、呋喃、环氧化物、过氧化物、羟肟酸、咪唑、和吡啶；优选地，其中所述NSAID具有选自由醇、硫醇、酯、羧酸、伯胺、仲胺、叔胺组成的组中的至少一种官能团。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的共晶，其中，所述NSAID以这样的方式选择，以使得与单独的反胺苯环醇，或者与反胺苯环醇和作为一种/多种活性剂的相应NSAID的混合物相比 所述共晶的溶解度增加；和/或 所述共晶的剂量反应增加；和/或 所述共晶的效力增加；和/或眷所述共晶的溶出度增加；和/或 所述共晶的生物利用度增加；和/或眷所述共晶的稳定性增加；和/或 所述共晶的吸湿性减小；和/或 所述共晶的形式多样性减少；和/或 所述共晶的形态被调整。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的共晶，其中，所述NSAID选自 -乙酰水杨酸；-三氟柳；-HTB (2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸)；-二氟尼柳；-甲氯芬那酸；-甲芬那酸；-尼氟酸；-氟芬那酸；-双氯芬酸；-氯那唑酸；-阿西美辛；-吲哚美辛；-托美丁；-舒林酸；-依托度酸；-Keterolac ；-氟比洛芬；-(RS)-氟比洛芬 -艾氟洛芬； -布洛芬； -(RS)-布洛芬； -s-(+)-布洛芬； -酮洛芬；_(外消旋)_酮洛芬; -R-(-)_酮洛芬; -柏莫洛芬； -培比洛芬； -替诺柳； -醋纽拉酸； -吡拉唑酸； -Xinoprofen ； -氟罗布芬； -阿尼罗酸； -唑利洛芬； -溴芬酸； -培美酸； -右培美酸； -宾达利； -氯马扎利； -萘普生； -(S)-萘普生； -(R)-萘普生; -噻洛芬酸； -酮咯酸； _芬布芬； -非诺洛芬·， -氟罗布芬；或 -奥沙普秦；或 -塞来昔布； -依托考昔； -鲁米考昔； -帕瑞考昔； -罗非昔布； -伐地考昔，或 -西米考昔。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的共晶，其中，所述NSAID是萘普生，其对映体或盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的共晶，其中，所述NSAID是(S)-萘普生或 (R)-萘普生。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的共晶，其中，所述反胺苯环醇是(-)_反胺苯环醇或(+)_反胺苯环醇。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的共晶，选自 包含游离碱或生理学可接受盐形式的(-)-反胺苯环醇和(S)-萘普生的共晶； 包含游离碱或生理学可接受盐形式的(+)_反胺苯环醇和(R)-萘普生的共晶； 共晶的对映体混合物，所述共晶为包含游离碱或生理学可接受盐形式的(-)_反胺苯环醇和(S)-萘普生的共晶，以及包含游离碱或生理学可接受盐形式的(+)_反胺苯环醇和(R)-萘普生的共晶； 上述共晶中的任一种均为溶剂化物共晶，优选为醇溶剂化物共晶，最优选为甲醇溶剂化物共晶。
9.根据权利要求5所述的共晶，其中，所述反胺苯环醇和萘普生之间的分子比为 1 2。
10.根据权利要求9所述的的共晶，包含游离碱或生理学可接受盐形式的(-)_反胺苯环醇和(S)-萘普生或包含游离碱或生理学可接受盐形式的(+)_反胺苯环醇和(R)-萘普生，或者这些共晶的对映体混合物，其特征在于，其粉末X-射线衍射图在4. 3、8. 7、9. 5、 10. 2,10. 6,11. 3,12. 1,12. 7,13. 2,13. 7,14. 3,14. 6,14. 8,15. 5,15. 7,16. 0,16. 2,17. 0、 17. 4,17. 9,18. 1,18. 7,19. 1,19. 4,19. 7,20. 1,20. 5,20. 8,21. 1,21. 4、21· 6 和 21. 8 ]处具有峰[2Θ]，其中所述2Θ值是利用铜辐射(CuKal1.54060A)获得的。
11.根据权利要求9所述的的共晶，包含游离碱或生理学可接受盐形式的(-)_反胺苯环醇和(S)-萘普生或包含游离碱或生理学可接受盐形式的(+)_反胺苯环醇和(R)-萘普生，或者这些共晶的对映体混合物，其特征在于，其具有如下大小的单斜晶胞a = 9.512(2) A b = 40.5736(11) A C= 10.323(4) Aα = 90°β = 96. 29(1) °Y = 90°。
12.根据权利要求9所述的共晶，包含游离碱或生理学可接受盐形式的(-)_反胺苯环醇和(S)-萘普生或包含游离碱或生理学可接受盐形式的(+)_反胺苯环醇和(R)-萘普生， 或者这些共晶的对映体混合物，其特征在于，对应于熔点的吸热尖峰出现在82°C至84°C。
13.根据权利要求9所述的共晶，以包含游离碱或生理学可接受盐形式的(+)-反胺苯环醇和(R)-萘普生的甲醇溶剂化物的形式，其特征在于，其粉末X-射线衍射图在 4. 1,6. 6,9. 0,9. 2,10. 4,11. 0,11. 5,12. 3,12. 5,12. 7,13. 0,13. 2,13. 8,14. 9,15. 4,16. 2、 17. 2,17. 6,18. 1,18. 5,19. 1,19. 3,19. 6,19. 9,20. 1,20. 4,20. 9,21. 0,21. 5,22. 0,22. 3 和 22.6[° ]处具有峰[2Θ]，其中所述2Θ值是利用铜辐射(CuKal1.54060A)获得的。
14.根据权利要求1至4中任一项所述的共晶，其中，所述NSAID是塞来昔布或其盐。
15.根据权利要求14所述的共晶，选自 包含游离碱或生理学可接受盐形式的(外消旋)_反胺苯环醇和塞来昔布的共晶； 包含游离碱或生理学可接受盐形式的(+)_反胺苯环醇和塞来昔布的共晶； 包含游离碱或生理学可接受盐形式的(-)_反胺苯环醇和塞来昔布的共晶；或优选 包含(外消旋)_盐酸反胺苯环醇和塞来昔布的共晶。
16.用于制备根据权利要求1所述的共晶的方法，包括以下步骤(a)将NSAID溶解或悬浮在溶剂中；可选地将所述溶液或悬浮液加热至高于室温且低于所述溶液或悬浮液沸点的温度；(b)与步骤(a)—起，或在步骤(a)之后，或在步骤(a)之前，将游离碱或盐形式的反胺苯环醇溶解在溶剂中，可选地通过已在步骤(a)中将反胺苯环醇与所述NSAID溶解在一起而与步骤(a)合并(c)可选地将步骤(b)的溶液加入到步骤(a)的溶液中并使它们混合；(d)可选地将溶剂添加到步骤(a)、(b)或(c)的溶液中并使它们混合；(e)将步骤(a)、(b)、(c)或(d)的混合溶液/悬浮液冷却至室温或室温以下；(f)可选地蒸发部分所述溶剂或所有所述溶剂；和(g)滤出所得共晶。
17.一种药物组合物，其特征在于，其包含生理学可接受介质中的治疗有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的共晶。
18.根据权利要求1至13中任一项所述的共晶用于治疗疼痛的用途，所述疼痛优选急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、重度疼痛至中度疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛或癌症疼痛， 包括糖尿病性神经病或糖尿病性周围神经病和骨关节炎、纤维肌痛；类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、冻结肩或坐骨神经痛。
全文摘要
本发明涉及反胺苯环醇和选自NSAID的共晶前体的共晶、其制备方法及其作为药物或在药物制剂中的用途，尤其是用于治疗疼痛的用途。在一种优选实施方式中，该共晶是(-)-反胺苯环醇和(S)-萘普生(1∶2)的共晶；(+)-反胺苯环醇和(R)-萘普生(1∶2)的共晶或(外消旋)-盐酸反胺苯环醇-塞来昔布(1∶1)的共晶。
文档编号C07C59/64GK102186465SQ20098014105
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月16日 优先权日2008年10月17日
发明者赫尔穆特·海因里希·布施曼, 索拉 卡兰戴尔 利易斯·, 布赫雷尔茨 乔迪·比奈特, 贝特朗 乔迪·卡尔斯·西隆, 萨拉曼 卡洛斯·拉蒙·布拉塔, 尼古拉斯·特松 申请人:埃斯蒂文博士实验室股份有限公司