专利名称：新颖2-酰胺基噻二唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及2-酰胺基噻二唑衍生物、其制备方法及含有其的医药组合物。这些化合物为SlPl受体的有效促效剂(agonist)，因此，其适用于治疗、预防或抑制已知易由神经鞘胺醇-1-磷酸受体促效剂(SlPl)改善的疾病及病症，诸如自体免疫疾病、慢性免疫及发炎性疾病、移植排斥反应、恶性赘生性疾病、血管生成相关病症、疼痛、神经疾病、病毒及感染性疾病。
背景技术：
神经鞘胺醇-1磷酸(SlP)为表现出广泛范围的生物活性的多效性脂质介体，所述生物活性包括细胞增殖、存活、淋巴细胞归巢迁移(trafficking)、细胞骨架组织及形态发生。SlP由特异性激酶(称作神经鞘胺醇激酶1及2、对内源性神经鞘胺醇进行磷酸化所产生。SlP在生物流体及组织中的含量受到神经鞘胺醇激酶对其的合成与SlP解离酶对其的降解间的平衡紧密调节。该紧密控制为重要的，因为SlP过度产生已与各种病理病状有关， 诸如癌症、炎症、心肌梗塞或移植排斥反应中的血管生成及血管渗透性改变。基因缺失研究及反向药理学已提供以下证据S1P的大部分作用是经由5种G蛋白质偶联受体亚型(称作 SlPl 至 S1P5)介导的(Brinkmann，Pharmacology&therapeutics 115 :84-105, 2007) 0在发现该受体家族为FTY720的药理学目标后，对其的关注增加。该化合物为来源于真菌辛克莱棒束孢(Isaria sinclairii)的天然产物的合成类似物，并且在活体内表现出特殊的免疫调节潜力。当将FTY720施用至体内时，其引起淋巴球减少症， 这归因于淋巴细胞由血液中渗入淋巴结及派亚氏淋巴丛(Peyer' s patch)中。FTY720与神经鞘胺醇的紧密结构相似性以及磷酸化FTY720(FTY720P)在体内形成的发现促使推测 FTY720-P可充当SlP的模拟物。该推测经证明确实如此，且后来证明FTY-P与5种已知SlP 受体中的四种(即SlPU S1P3、S1P4及S1P5)结合。表达分析确认了 SlPl为在淋巴细胞上表达的主要SlP受体。此外，向正常小鼠转移SlPl缺陷型T细胞会引起所述细胞隔离于淋巴结中，如动物经芬戈莫德(fingolimod) 处理所出现的情况那样。这2个因素强有力地表明SlPl为参与FTY-P在体内的淋巴减少作用的主要受体(Baumruker 等人，Exp. Opin. Invest. Drugs 2007; 16 (3) :283-289)。FTY720 目前处于复发-缓解型多发性硬化症治疗的第III期试验中。预计所述药物通过使病原性淋巴细胞滞留于淋巴结中，从而阻止其侵入中枢神经系统(CNS)而起作用。鉴于其生理学作用，最近已揭露了若干SlPl促效剂以用于治疗或预防自体免疫疾病，如多发性硬化症(W02008000419、W02008021532)、类风湿性关节炎或克罗恩氏病 (Crohn' s disease) (W02007091501)；慢性免疫及发炎性疾病，诸如哮喘；移植排斥反应 (W0 199400943)；癌症(W02003097(^8)；淋巴恶性疾病(W02007143081)；血管生成相关病症；疼痛(W02004110421、W02007089715)；神经疾病，诸如神经退化(W0200502555;3)或痴呆 (W02005058295)；心血管疾病(W02004010987)。自体免疫疾病包括(但不限于)类风湿性关节炎、多发性硬化症、发炎性肠病(诸如克罗恩氏病)及溃疡性结肠炎、牛皮癣性关节炎、甲状腺炎(诸如桥本氏甲状腺炎(Hashimoto' s thyroiditis))、第I型糖尿病、全身性红斑狼疮及休格连氏症候群 (Sj Ogrn'S syndrome)。排斥反应由移植器官产生，所述器官例如为肾、肝、心脏、肺、胰腺、角膜及皮肤；移植物抗宿主疾病由干细胞移植引起。可预防或治疗的免疫及发炎性疾病包括(但不限于)哮喘、C0PD、呼吸窘迫症候群、急性或慢性胰腺炎及肝炎、慢性类肉瘤病、接触性皮炎、异位性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、白塞症候群(Behcet syndrome)、发炎性眼部病状(诸如结膜炎及葡萄膜炎)。可预防或治疗的恶性赘生性疾病包括(但不限于)实体癌、肿瘤转移及淋巴恶性疾病。可预防或治疗的血管生成相关病症包括(但不限于)血管瘤、眼新血管生成、黄斑变性或糖尿病性视网膜病。可预防或治疗的疼痛(包括神经疼)包括(但不限于)预防或治疗慢性疼痛，其中慢性疼痛选自慢性肌肉疾病(诸如背痛)、月经期间疼痛、骨关节炎期间疼痛、类风湿性关节炎期间疼痛、胃肠炎症期间疼痛、心肌炎症期间疼痛、多发性硬化症期间疼痛、神经炎期间疼痛、AIDS期间疼痛、化学治疗期间疼痛、肿瘤疼痛、神经疼(例如切除术后神经痛、三叉神经痛、偏头痛或疱疹后神经痛)。可预防或治疗的心血管疾病包括(但不限于)慢性心脏衰竭、充血性心脏衰竭、 心律不整或快速性心律失常、不稳定性心绞痛、急性心肌梗塞、或者心脏手术或改善心脏能效或心输出量的并发症。可预防或治疗的神经疾病(包括神经退化、痴呆或脑退化)包括(但不限于) 神经病症，包括帕金森氏症(Parkinson ‘ s desease)、似帕金森氏症(Parkinsonian disorder)、亨丁顿氏舞蹈症(Huntington' s disease)、阿兹海默氏症(Alzheimer ‘ s disease)、肌萎缩性侧索硬化、脊髓缺血、缺血性中风、脊髓损伤、癌症相关脑损伤及癌症相关脊髓损伤、香-德症候群(Shy-Drager syndrome)、进行性核上麻痹、路易体疾病(Lewy body disease)、中风、脑梗塞、多发梗塞性痴呆及老年性痴呆。可预防或治疗的病毒性疾病包括(但不限于)HIV感染、C型肝炎及细胞巨大病毒感染。可预防或治疗的感染性疾病包括(但不限于)病原性真菌疾病。目前已发现某些2-酰胺基噻二唑为新颖及有效的SlPl促效剂，因此其可用于治疗或预防这些疾病。
发明内容因此，本发明涉及式(I)表示的新颖2-酰胺基噻二唑衍生物或其医药学上可接受的盐或N-氧化物
权利要求
1.一种式(I)表示的化合物，或其医药学上可接受的盐或N-氧化物，
式(I)，其中 R1表示8元至10元的双环含N杂芳基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、羟基羰基、CV4 烷基、C1^4卤烷基、CV4烷氧基及C3_4环烷基的取代基取代；吡啶基，其被一个或多个选自卤素原子、羟基、羟基羰基、Cy烷基、Cy卤烷基、C"烷氧基、C3_4环烷基及-NR' R"基团的取代基取代，其中R'表示氢原子或Cy烷基且R"表示氢原子或任选地被羟基取代的Cy烷基；吡啶酮基，其被一个或多个选自卤素原子、CV4烷基及Cy卤烷基的取代基取代；或下式表示的基团
其中Ra表示氢原子或Ch烷基， Rb表示氢原子、卤素原子或Cy烷基， Rd表示氢原子、C1^4烷基或C3_4环烷基，Rc表示羟基；任选地被一个或多个选自羟基、C1^3烷氧基、羟基羰基、CV4烷氧羰基及NHR4基团的取代基取代的CV4烷氧基，其中R4表示氢原子；或Rc为任选地被羟基羰基取代的C2-4酰基或CV4烷基；或Rc表示-(CH2) (0_4) -L-R5,其中L表示-C (0) 0-、-C (0) NH-、-S (0) 2NH-、-NH-, -CONHS (0) 2_ 或下式表示的基团
其中η及m独立地为1至2的整数，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的C^4 烧基；R2表示单环或双环C5,芳基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、Cy烷基、Cy烷氧基及苯基的取代基取代，其中所述烷基任选地被一个或多个卤素原子取代；包含一个或多个选自N、S及0的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、C1^4烷基及CV4烷氧基的取代基取代，其中所述Cy烷基任选地被一个或多个卤素原子取代；二氢苯并二氧杂环己二烯基或苯甲基，其任选地被一个或多个选自卤素原子的取代基取代； 且R3表示直链或支链CV6烷基、C3_6环烷基-CV4烷基、CV4烷氧基-Ch烷基、二烷基氨基-Cy烷基或苯基-C 1-4焼基；限制条件为当Rc表示甲氧基或乙氧基时，则Rb或Rd中的一者不可为氢原子； 另一限制条件为所述式⑴表示的化合物不为N-甲基-N-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1， 3，4_噻二唑-2-基)烟碱酰胺及N-甲基-N-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)异烟碱酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的直链或支链Cy烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1表示咪唑并[l，2-a]吡啶基；被一个或多个选自卤素原子、Cy烷基及CV4烷氧基的取代基取代的吡啶基；被氯原子取代的吡啶酮基； 或下式表示的基团
其中Ra表示氢原子或甲基，Rb表示氢原子、卤素原子或Cy烷基，Rd表示氢原子或Cy烷基，Rc表示羟基；任选地被一个或多个选自羟基或CV3烷氧基的取代基取代的CV4烷氧基； 或Rc表示-(CH2) (Q_2)-L-R5，其中L表示-C (0) NH-、-NH-或下式表示的基团
烧基。
4.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1表示被一个或两个选自卤素原子、 CV4烷基及CV4烷氧基的取代基取代的吡啶基；或下式表示的基团
其中Ra表示氢原子， Rb表示氢原子或Cy烷基， Rd表示氢原子或Cy烷基，Rc表示羟基；任选地被一个或多个选自羟基的取代基取代的CV4烷氧基；或Rc表示-(CH2) (Q_2)-L-R5，其中L表示-C (0) NH-、-NH-或下式表示的基团
其中η及m独立地为1至2的整数，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的C^4焼基。
5.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1表示被一个或两个选自氯原子、甲基及甲氧基的取代基取代的吡啶基；或下式表示的基团
其中Ra表示氢原子， Rd表示氢原子或甲基， Rb表示氢原子或甲基，Rc表示羟基；任选地被一个或多个选自羟基的取代基取代的CV4烷氧基；或Rc表示-(CH2) (M)-L-R5,其中L表示-C(0)NH-、-NH-或下式表示的基团
其中η及m的值皆为1，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的C"烷基。
6.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2表示被选自卤素原子、CV4烷基及 (V4烷氧基的一个取代基取代的苯基，其中所述烷基任选地被一个或多个卤素原子取代；或 R2表示被卤素原子取代的单环含N5元至10元杂芳基。
7.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2表示被选自氟原子、氯原子、甲基、 三氟甲基或甲氧基的一个取代基取代的苯基；或R2表示被氟原子取代的吡啶基。
8.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2表示被选自氟原子、氯原子或甲氧基的一个取代基取代的苯基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3表示直链C3_6烷基或C3_4环烷 Si -C1-2 ο
10.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3表示丙基、丁基或环丙基甲基。
11.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3表示丁基或环丙基甲基。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R1表示被一个或两个选自氯原子、 甲基及甲氧基的取代基取代的吡啶基；或下式表示的基团
其中Ra表示氢原子， Rb表示氢原子或甲基， Rd表示氢原子或甲基，Rc表示羟基；任选地被一个或多个选自羟基的取代基取代的CV4烷氧基；或Rc表示-(CH2) (M)-L-R5,其中L表示-C(0)NH-、-NH-或下式表示的基团
其中η及m的值皆为1，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的Cy烷基； R2表示被选自氟原子、氯原子及甲氧基的一个取代基取代的苯基； 且R3表示丁基或环丙基甲基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示下式表示的基团
其中Ra表示氢原子， Rb表示氢原子或Cy烷基， Rd表示氢原子或Cy烷基，Rc表示任选地被一个或多个选自羟基或-NH2基团的取代基取代的Ch烷氧基；或Rc 表示-(CH2) (M)-L-R5,其中L表示下式表示的基团
其中η及m的值皆为2，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的烷基；R2表示被一个或两个选自氟原子或氯原子的取代基取代的苯基；且R3表示丁基或环丙基甲基。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示-咪唑并[l，2-a]吡啶基；-被一个或两个选自氯原子、甲基及甲氧基的取代基取代的吡啶基； -任选地被氯原子或甲基取代的吡啶酮基；或 -下式表示的基团
其中Ra表示氢原子或甲基， Rb表示氢原子、氯原子或甲基， Rd表示氢原子或甲基，Rc表示羟基；任选地被一个或多个选自羟基、甲氧基、羟基羰基、Cy烷氧羰基及-NH2 基团的取代基取代的Cy烷氧基；或Rc表示-(CH2) (CH2)-L-R5,其中L表示-C0(0)-、-C(O) NH-,-S (O)2NH-^-NH-或下式表示的基团
其中η及m独立地为1或2的整数，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的直链或支链Cu烷基； R2表示任选地被一个或两个选自氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、CV4烷氧基及苯基的取代基取代的苯基或萘基；任选地被氟原子取代的吡啶基； 二氢苯并二氧杂环己二烯基或苯甲基；且R3表示直链或支链CV5烷基、环丙基甲基、甲氧基丙基、二乙基氨基丙基或苯基乙基。
15.如权利要求1所述的化合物，其为下列化合物中的一者及其医药学上可接受的盐及N-氧化物N- {5- [4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -N- 丁基-3-甲氧基-苯甲酰N- {5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -N- 丁基-2-萘甲酰胺 N- {5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -N- 丁基联苯-4-甲酰胺 N- {5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -4- 丁氧基-N- 丁基苯甲酰胺 N- {5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -N- 丁基苯甲酰胺 3-(4-(5-(N-丁基-3-甲氧基苯甲酰胺基)_1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)丙酸 N- 丁基-2-氯-N- [5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺N- 丁基-2-氯-N- [5- (4-羟基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺 N- 丁基-2-氟-N- [5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺N- 丁基-2-氟-N- [5- (4-羟基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺 N- 丁基-N- [5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺 N-丁基-3-甲氧基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺N- 丁基-N-[5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1-萘甲酰胺 N- 丁基-2，6- 二氯-N- (5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺N- 丁基-N- [5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]_2_ (三氟甲基) 苯甲酰胺N-丁基·-N-.[5-(4-甲氧基_-3,5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑--2-基]-2-苯基乙酰胺N-丁基-N--[5--(4-甲氧基-3,5-—二甲基苯基)-1，3，·4-噻:二唑-2-基]-2-萘甲酰胺N-丁基-N--[5--(4-甲氧基·-3,5-二甲基苯基)-1，3“ι-噻二二唑--2-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-甲酰胺N-丁基-2-甲氧基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺N- 丁基-3-氟-N-[5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺N- 丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4_噻二唑-2-基]烟碱酰胺 N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]口比啶_2_甲酰胺N-丁基-6-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4_噻二唑-2-基]吡啶-2-甲酰胺N- 丁基-N-[5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-甲基苯甲酰胺2-氯-N- [5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N甲基苯甲酰胺 N-丁基-2-氯-N-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺 N- 丁基-2-氯-N-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，3，4_噻二唑-2-基]苯甲酰胺 4-{5_[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲酸甲酯 4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酸N-丁基-2-氯-N-{5-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-3，5_ 二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰胺N- 丁基-2-氯-N-[5-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1，3，4_噻二唑-2-基]苯甲酰胺N- 丁基-2-氯-N-{5-[442-甲氧基乙氧基)-3，5- 二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰胺2-氯-N- [5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N- 甲氧基乙基)苯甲酰胺2-氯-N-乙基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基-苯氧基) 乙酸叔丁酯(4- {5-[ 丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -2，6- 二甲基苯氧基)乙酸2-氯-N- [5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N- (3-甲基丁基) 苯甲酰胺2-氯-N-[3-( 二乙基氨基)丙基]-N-[5-(4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺N- 丁基-2-氯-N-[5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1，3，4_噻二唑-2-基]苯甲酰胺 N- 丁基-2-氯-N-[5- (6-氯-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基] 苯甲酰胺N- 丁基-N- [5- (2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺 N- 丁基-N-[5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1，3，4_噻二唑-2-基]_2_氟苯甲酰胺2-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-丙基苯甲酰胺 N- 丁基-2-氟-N-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4_噻二唑-2-基]苯甲酰胺N- 丁基-2-氟-N-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1，3，4_噻二唑-2-基]苯甲酰胺 N-(环丙基甲基)-2-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基] 苯甲酰胺3-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基-苯基)丙酸N- 丁基-2-氟-N- (5- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺 N-丁基-2-氟-N-(5-(咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺N-丁基-2-氟-N-(5-(咪唑并[l，2-a]吡啶_7_基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺3-(4-(5-(N-丁基-2-氯苯甲酰胺基)-1，3，4_噻二唑-2-基)苯甲酰胺基)丙酸 3-(4-(5-(N-丁基-2-氯苯甲酰胺基)-1，3，4_噻二唑-2-基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯 N- 丁基-N- (5- (4-胺甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-氯苯甲酰胺 1-(4-(5-(Ν-丁基-2-氟苯甲酰胺基)-1，3，4_噻二唑-2-基)苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(R) -N- 丁基-N- (5- (4- (2，3- 二羟基丙氧基)-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-氟苯甲酰胺2-氟-N- (5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-苯乙基苯甲酰胺2-(4-(5-(N-丁基-2-氟苯甲酰胺基)-1，3，4_噻二唑-2-基)苯甲酰胺基)乙酸 N-丁基-2-氟-N-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺N44-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)-β-丙胺酸 N-丁基-2-氟-N-[5-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基] 苯甲酰胺N- 丁基-2-氟-N-[5- (6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺3-(4-{5-[乙基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯基)丙酸N- 丁基-N-[5- (4- {[(2S)-2, 3- 二羟基丙基]氧基} -3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)哌啶-4-甲酸1-(4-{5_[丁基O-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸N-(环丙基甲基)-N- [5- (4- {[ (2R) -2，3- 二羟基丙基]氧基} _3，5- 二甲基苯基)-1， 3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺1-(4-{5-[丁基(吡啶-3-基羰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸1-(4-{5-[乙基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰基)-β-丙胺酸N-(环丙基甲基)-N-[5- (4- {[ (2S) -2，3- 二羟基丙基]氧基} _3，5- 二甲基苯基)-1， 3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺144-{5-[(2_氟苯甲酰基)(丙基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(3R)-3-K4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲酰基)氨基]-丁酸(3S)-3-[(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲酰基)氨基]-丁酸N- {5- W-(氨基甲基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -N- 丁基-2-氟苯甲酰胺 1-[2-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯基)乙基]氮杂环丁烷-3-甲酸144-{5-[(环丙基甲基)(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸144-{5-[(2-氟苯甲酰基)(3-甲基丁基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸144-{5-[(2_氟苯甲酰基)(甲基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸1-(4- {5-[ 丁基氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -3-甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸4-[(4-{5_[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲酰基)氨基]丁酸144-{5-[(2-氟苯甲酰基)(2-甲氧基乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)_氮杂环丁烷-3-甲酸1-(4-{5_[丁基(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸1-(4-{5_[丁基(2，6_ 二氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸N44-{5-[丁基(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)-β_丙胺酸 Ν44-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)甘胺酸 1-(4-{5_[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯1-[4_(5-{ 丁基[(2-氟苯基)乙酰基]氨基}-1，3，4_噻二唑-2-基)苯甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸144-{5-[(环丙基甲基)(2-甲基苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)_氮杂环丁烷-3-甲酸144-{5-[(环丙基甲基)(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸144-{5-[(环丙基甲基)(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸1-(4-{5_[苯甲酰基(丁基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸1-(4- {5-[ 丁基氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -2-甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸1-(4-{5_[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸1-(4-{5-[乙基(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸1-(4-{5-[乙基甲氧基苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸1-{5-[(2-氯苯甲酰基)(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-吡咯啶-3-甲酸1-(4-{5-[苯甲酰基(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸1-(4-{5_[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)吡咯啶_3_甲酸1-(4-{5-[丁基(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸1-[4_(5-{ 丁基[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-1，3，4_噻二唑-2-基)-3-甲基苯甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸1-(4-{5-[乙基(3-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸1-[4_(5-{ 丁基[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-1，3，4_噻二唑-2-基)-3-甲基苯甲基]-吡咯啶-3-甲酸1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸N- {5- [4- (2-氨基乙氧基)-3，5- 二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -N- 丁基-2-氟苯甲酰胺1-(4-{5_[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6_ 二甲基苯甲基)_氮杂环丁烷-3-甲酸N- 丁基-N-{5-[442，3- 二羟基丙氧基)-3，5_ 二甲基苯基]_1，3，4_噻二唑-2-基}-2_甲基苯甲酰胺1-{5-[(3-氯-2-氟苯甲酰基)(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)哌啶-4-甲酸1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸N-丁基-3-氯-N-{5-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-3，5_ 二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2-氟苯甲酰胺1-{5-[(3-氯-2-氟苯甲酰基)(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)-哌啶-4-甲酸N- {5- [4- (3-氨基-2-羟基丙氧基)-3，5- 二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -N- 丁基-2-氟苯甲酰胺1-{5-[(3-氯-2-氟苯甲酰基)(环丙基甲基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)哌啶-4-甲酸1-(4-{5-[ 丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4_噻二唑-2-基}-2，6- 二甲基-苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸1-(4- {5-[ 丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -2，6- 二甲基苯甲基)哌啶-4-甲酸1-(4- {5-[ 丁基氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -2，6- 二甲基-苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-哌啶-4-甲酸1-(4-{5_[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6_ 二甲基苯甲基)_哌啶-4-甲酸。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其用于治疗人体或动物体。
17.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其用于治疗易由神经鞘胺醇-1-磷酸受体(SlPl)促效剂改善的病理病状或疾病。
18.如权利要求17所述的化合物，其中所述病理病状或疾病选自自体免疫疾病、慢性免疫及发炎性疾病、移植排斥反应、恶性赘生性疾病、血管生成相关病症、疼痛、神经疾病、 病毒及感染性疾病。
19.如权利要求18所述的化合物，其中所述病理病状或疾病选自多发性硬化症、移植排斥反应、全身性红斑狼疮、哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎及克罗恩氏病。
20.一种医药组合物，其包含如权利要求1至15中任一项所述的化合物，以及医药学上可接受的稀释剂或载剂。
21.一种如权利要求1至15中任一项所述的化合物的用途，其用于制造用于治疗如权利要求17至19中所述的病理病状或疾病的药物。
22.—种治疗罹患如权利要求17至19中所述的病理病状或疾病的个体的方法，其包括向所述个体施用有效量的如权利要求1至15中任一项所述的化合物。
23.一种组合产品，其包含(i)如权利要求1至15中任一项所述的化合物；及(ii)选自以下物质的其它化合物a)β干扰素，诸如倍泰龙、艾万尼或利比b)免疫调节剂，诸如乙酸格拉替雷c)DNA合成及修复抑制剂，诸如米托蒽醌d)抗α4整合素抗体，诸如那他珠单抗(Tysabri)e)α 4整合素拮抗剂，诸如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、法瑞格特及 TMC-2003f)二氢叶酸还原酶抑制剂，诸如甲胺喋呤或CH-1504g)糖皮质激素，诸如强的松或甲基泼尼松龙h)DHODH抑制剂，诸如特立氟胺i)反丁烯二酸酯，诸如BG-12j)免疫调节剂，诸如拉喹莫德k)抗CD20单株抗体，诸如利妥昔单抗、奥克丽珠单抗、奥法木单抗或TRU-0151)抗⑶52，诸如阿来组单抗m)抗⑶25，诸如达利珠单抗η)抗CD88，诸如艾库组单抗或培克珠单抗ο)钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如环孢霉素A或他克莫司P) IMPDH抑制剂，诸如霉酚酸酯q)大麻碱受体促效剂，诸如萨替维r)趋化因子CCRl拮抗剂，诸如MLN-3897或PS-031291s)趋化因子CCR2拮抗剂，诸如INCB-8696t)干扰素α，诸如萨米法龙MPU) NF- κ B活化抑制剂，诸如FAE及MLN-0415ν) JAK 抑制剂，诸如 CP-690550 或 INCB018424w) Syk抑制剂，诸如R-112χ) PKC 抑制剂，诸如 NVP-AEB071y)磷酸二酯酶IV抑制剂，诸如GRC-4039ζ) Ρ38抑制剂，诸如ARRY-797aa)MEK 抑制剂，诸如 ARRY_1^886 或 ARRY-438162。
全文摘要
本发明揭露了具有式(I)表示的化学结构的新颖2-酰胺基噻二唑衍生物或其医药学上可接受的盐或N-氧化物，其被用作S1P1受体的促效剂
文档编号C07D285/135GK102186847SQ200980140990
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月13日 优先权日2008年10月14日
发明者佩德罗·曼纽尔·格里玛·波韦达, 努利亚·阿吉拉·伊斯基耶多, 玛尔塔·米尔·塞佩达, 曼纽尔·洛佩斯·马丁内茨 申请人:奥米罗有限公司