专利名称：放射化学治疗用的化学组成物的制作方法
放射化学治疗用的化学组成物
技术领域：
本发明是有关于一种放射化学治疗用的化学组成物，特别是有关于一种关于放射化学、核子造影、放射核种治疗及化学合成的领域且放射化学治疗用的化学组成物。
背景技术：
诸如电脑断层摄影术(computed tomography, CT)及磁共振造影(MRI)的诊断造影技术提供关于疾病部位的解剖学资讯。尽管此等模态通常用于监测肿瘤尺寸的变化，但其不能评估细胞或肿瘤中发生的功能性变化。因此，由于分子造影技术的进步，诸如正电子发射断层摄影术(PET)及单光子发射电脑断层摄影术(SPECT)的功能造影技术已经历了蓬勃发展。已开发用于诊断及治疗的新颖分子造影标靶以在未经外科探查身体的情况下观测疾病状态及病理过程。详言的，标靶放射性药物提供非侵袭性评估疾病的病理生理学的有希望的能力° Schillaci, 0.及 Simonetti, G. , Cancer Biother. Radiopharm. 19 1-10(2004) ；Paulino 等人，kmin. Nucl. Med. 33 :238-43 Q003)。然而，适用于临床用途的放射性药物已受到限制，其已引起具有改良敏感性、特异性、信号与背景的比及生物分布的新颖放射性药物的新近发展。Srivastava, S. C，Semin. Nucl. Med. 26 =119-31 (1996)； Gatley 等人，Acta. Radiol. Supp 1. 374 :7-11 (1990) ；Mason, N. S. R Mathis, C. Α.， NeuroimagingCl in. N.Am. 13,671-87(2003)。PET为非侵袭性医学造影技术，其可产生人类及动物生理功能的高解析度影像。其临床应用包括肿瘤学、心脏病学及神经病学。PET造影在侦测疾病中以及在治疗计划及治疗回访(follow-up)阶段中分别可极为有效。PET造影的医学重要性是归因于多种放射性示踪剂的可用性，所述等放射性示踪剂包含回旋加速器产生的放射性同位素11C、13N、150 及 18F。放射性同位素经常是通过回旋加速器或通过发生器基合成方案产生。回旋加速器为大型昂贵系统，且因此，许多医学造影设备必须自相距很远的回旋加速器设备获得其放射性同位素。合成放射性药物且接着将其传递至医学造影设备所花的时间使得所用放射性同位素有必要具有比在其他情况下可能为理想值的半衰期略长的半衰期。尽管FDG-PET为用于代谢造影的有效标记，但受限可达性及高成本已促使造影研究扩大PET的诊断能力。目前，研究者可使用基于母-子(P/D)核种配对的发生器，其中相对较长寿命的母同位素(自回旋加速器获得)衰变为较适于造影的短寿命子同位素。母同位素可运输至临床场所且充当子同位素可易于自其溶离的源。此类型的发生器一般较小且相对便宜且因此在医学造影设备的现场使用的情况下费用更易于承受。通常所用的回旋加速器产生的放射核种(亦即11C、13N、150及18F)为共价连接至靶向分子且不需要使用螯合部分。此与发生器产生的通常为放射性金属的放射核种形成对比，且通过存在用于放射性标记的螯合剂来使用配位化学。将结合放射性金属且与生物分子共轭的螯合剂称为双官能螯合剂(BFCA)。诸如氮、氧、硫及磷的富电子的原子构成大部分BFCA的配位部分。用于放射性金属螯合的常见BFCA包括DTPA、胼基烟碱酰胺(HYNIC)、巯基乙酰基三甘胺酸(MAG3)、四氮杂化合物(亦即1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7， 10-四乙酸[D0TA]及巨环衍生物)及乙烯二半胱胺酸(EC)。各BFCA具有用于金属螯合的推电子原子的不同组合。谨慎设计BFCA对生物分子的选择及共轭以产生最小结构变化以避免干扰配位体的靶向活性。BFCA服务两个主要目的1)配位放射性金属及幻提供可经官能基修饰以连接至靶向生物分子的分子主链。BFCA与生物分子的共轭将改变生物分子的物理及生物学特征。诸如DTPA的BFCA将急剧增大生物分子的亲水特征且产生增加的肾排泄。另一方面， 可修饰巨环(例如四氮杂螯合剂)以获得允许与亲脂性及亲水性配位体均共轭且能够螯合多种放射核种的合适药物动力学。闪烁摄影术(scintigraphic)肿瘤诊断、预后、计划及监测癌症治疗的改良是与开发更具肿瘤特异性的放射性药物紧密相连。将分子标靶应用于癌症造影、治疗及预防为分子造影研究的主要焦点。通过开发新颖的经放射性标记配位体、抗体及治疗剂，正在使 PET及SPECT用于肿瘤表征的用途得以增强。因此，通过开发及表征新颖放射性示踪剂，分子核子医学正改良用于监测肿瘤对治疗的反应、鉴别诊断及预测治疗反应的方法学。类似地，治疗性核子医学已得益于发现及验证新颖分子标靶。识别与特定疾病相关的特定分子已使得开发出携带治疗性放射核种以作为有效负载(payload)的标靶生物分子。此使得放射能特异性传递至所需部位，同时使非标靶器官免除不必要的辐射剂量。 90Y为发射β射线的放射性同位素，其已在临床上用于放射核种治疗。此方法的主要关注点为与90Υ相关的肾毒性且已在所述领域中引起向使用不同治疗性放射核种转移。又， 尽管已以不同90Υ分子进行广泛临床及临床前研究，但存在一主要缺点其为纯β发射体且因此必须使用111 作为用于造影、生物分布及评估剂量测定的〃匹配对(matching pair)“代用品。使用此技术作出许多假定，因此大量注意力已针对于亦具有较精确剂量测定计算的造影能力的治疗性放射核种的实际应用。将此等放射核种并入于能够放射性金属螯合的标靶生物分子中可提供将辐射选择性传递至特定部位以达成诊断或治疗性目的的机会。通过将新颖放射性标记策略提供给标靶组织以用于造影，本发明克服关于PET造影在无邻近回旋加速器的场所中可用性的限制、缺乏标靶放射核种治疗及先前技术的其他缺点。本发明提供可以各种放射性及非放射性金属来标记且具有组织特异性配位体的通用药物共轭物，以及制造经放射性标记配位体及将其用以造影及治疗组织特异性疾病的方法。 故，有必要提供一种放射化学治疗用的化学组成物，以解决现有技术所存在的问题。
发明内容本发明的主要目的在于提供一种放射化学治疗用的化学组成物，其是关于放射化学、核子造影、放射核种治疗、药物开发及化学合成的领域。更特定言的，其是关于用于放射性标记标靶配位体的策略。其另外是关于使用彼等经放射性标记配位体用于造影、放射核种治疗及组织特异性疾病造影的方法。为达成本发明的前述目的，本发明提供一种放射化学治疗用的化学组成物，其特
5征在于所述放射化学治疗用的化学组成物存在包含与治疗性或诊断性配位体共轭且视情
况与金属螯合的TA2S衍生物的组成物，其中所述TA2S衍生物具有通式
权利要求
1. 一种放射化学治疗用的化学组成物，其特征在于所述化学组成物包含与治疗性或诊断性配位体共轭且视情况与金属螯合的TA2S衍生物，其中所述TA2S衍生物具有通式
2.如权利要求1所述的放射化学治疗用的化学组成物，其特征在于-.A1、A2, A3及A4各为-(CH2-CH2)-基团且具有以下结构
3.如权利要求1所述的放射化学治疗用的化学组成物，其特征在于-.A1、A2, A3及A4各为-(CH2-CH2)-基团且具有以下结构
4.如权利要求1所述的放射化学治疗用的化学组成物，其特征在于所述配位体是选自由以下各物组成的群增生靶向配位体、血管生成靶向配位体、肿瘤细胞雕亡靶向配位体、疾病受体靶向配位体、以药物为基础的配位体、微生物制剂、葡萄糖仿效剂、低氧靶向剂、细胞间基质靶向配位体及其任何组合。
5.如权利要求1所述的放射化学治疗用的化学组成物，其特征在于所述D02S衍生物另外包含至少一个连接子，其中所述至少一个连接子形成使所述D02S衍生物与所述靶向A3rk ρ-] ^CH2C(O)-R11R1 I-1 ^CH2C(O)-R11I-jN N-I配位体共轭的连接。
6.如权利要求1所述的放射化学治疗用的化学组成物，其特征在于所述至少一个连接子是选自由以下各物组成的群乙二胺、胺基丙醇、二伸乙基三胺、天冬胺酸、聚天冬胺酸、麸胺酸、聚麸胺酸、离胺酸、聚乙二醇及其任何组合。
7.如权利要求1所述的放射化学治疗用的化学组成物，其特征在于所述D02S衍生物是与金属物质螯合。
8.如权利要求7所述的放射化学治疗用的化学组成物，其特征在于所述金属物质为铜、钴、钼、铁、砷、铼或锗。
9.如权利要求8所述的放射化学治疗用的化学组成物，其特征在于所述金属种类为放射核种。
全文摘要
本发明公开一种放射化学治疗用的化学组成物，其应用于放射化学、核子造影、放射核种治疗及化学合成的领域，并包含与治疗性或诊断性配位体共轭且视情况与金属螯合的TA2S衍生物。
文档编号C07D257/02GK102233140SQ20101017303
公开日2011年11月9日 申请日期2010年5月7日 优先权日2010年5月7日
发明者尤文正 申请人:尤文正