专利名称：减少非离子x-射线造影剂制备中与氨基间苯二甲酸双酰胺相关的杂质的方法
技术领域：
总体而言，本发明涉及非离子X-射线造影剂的制备。本发明还涉及提高在非离子 X-射线造影剂的工业制备中的中间体5-氨基-N，N'-双(2，3_ 二羟基丙基)-间苯二甲 酰胺(或ABA)的纯度的方法。具体而言，本发明涉及在ABA碘化前从其中有效去除ABA — 甲酯和ABA 二聚物的方法。
背景技术：
非离子X-射线造影剂构成了非常重要的一类大批量生产的药物化合物。 5-[N-(2，3-二羟基丙基)-乙酰氨基]-N，N'-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间 苯二甲酰胺(“碘海醇(ioheXol)”)、N，N'-双(2，3_ 二羟基丙基)-5-[(2_羟基乙酰 基)-(2-羟基乙基)氨基]_2，4，6-三碘-苯-1，3-二甲酰胺(“碘佛醇(ioversol)")和 1，3-双(乙酰氨基)-N，N'-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基-氨基羰基)-2，4，6-三碘苯 基]-2-羟基丙烷(“碘克沙醇(iodixanol)”)是此类化合物的重要实例。它们含有一个 或两个三碘代苯环。碘海醇、碘佛醇和碘克沙醇的工业化生产涉及多步化学合成。最终药物必须符合 管理机构设定的严格的纯度标准。纯度是极其重要的，同时通过优化每个合成步骤减少生 产成本也是重要的。即使反应设计中很小的改进也可导致大规模生产中显著的节省。本改进涉及5-氨基-N，N'-双(2，3-二羟基丙基)_间苯二甲酰胺(也被称作氨 基间苯二甲酸双酰胺、AIPA双酰胺或ABA)。ABA是碘克沙醇和碘海醇的工业制备中的常见 中间体。例如，在制备碘克沙醇中典型的合成步骤之一是利用氯化碘碘化ABA以使ABA转 化为5-氨基-N，N'-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(化合物B)。参 见方案1 ；还参见美国专利第6，441，235号和第6，274，762号。本发明涉及在ABA的碘化 反应前去除ABA中的大量杂质。
权利要求
一种用于在碘克沙醇、碘海醇或碘佛醇的大规模合成中调整5 氨基 N，N′ 双(2，3 二羟基丙基) 间苯二甲酰胺(“ABA”)或ABA盐酸盐的方法，所述方法通过在水介质中在pH为约12 约13下水解ABA以使ABA一甲酯转化为ABA一元酸来进行，其中ABA在其碘化前基本上不含ABA一甲酯和ABA二聚物。
全文摘要
本发明涉及减少非离子X-射线造影剂制备中与氨基间苯二甲酸双酰胺相关的杂质的方法。总体而言，本发明涉及非离子X-射线造影剂碘海醇、碘佛醇和碘克沙醇的制备。本发明还涉及用于提高这些非离子X-射线造影剂的工业制备中的中间体5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺(或ABA)的纯度的方法。具体而言，其涉及在ABA的碘化反应前，通过在水介质中在pH为约12-约13下水解ABA以使ABA一甲酯转化为ABA一元酸，从而有效地从ABA中去除ABA一甲酯和ABA二聚物的方法。
文档编号C07C237/32GK101955444SQ20101024108
公开日2011年1月26日 申请日期2010年7月21日 优先权日2009年7月21日
发明者O·M·霍梅斯泰德, T·哈兰德 申请人:通用电气医疗集团股份有限公司