专利名称：通过超滤从脱盐和脱溶剂的二聚反应混合物中回收未反应的中间体的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及工业化制备碘克沙醇(iodixanol) (1，3_双(乙酰氨基)_N， N'-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘代苯基]-2-羟基丙烷)，一种 非离子型X-射线造影剂。其还涉及从脱盐和脱溶剂的(desolventized) 二聚反应混合物中 回收中间体5-乙酰氨基-N，N，-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代间苯二酰胺(“化 合物A”)的方法。特别是，本发明在碘克沙醇结晶之前应用超滤以回收非结晶体化合物A， 其中渗透物中含以重量计少于相对于碘克沙醇的约8%的化合物A。
背景技术：
碘克沙醇是化学药物1，3_双(乙酰氨基)_N，N'-双[3，5-双(2，3-二羟基 丙基氨基羰基)-2，4，6_三碘代苯基]-2-羟基丙烷)的非专利名)。碘克沙醇以商品名 Visipaque 上市，是一种在诊断性X-射线方法中最多使用的诊断剂之一。其由挪威 lindesnes的GE Healthcare大量生产。碘克沙醇的制备需要生产化学药物(称为初级生 产)，随后将其配制成药物产品(称为次级生产(secondary production)).碘克沙醇的初 级生产包括多步骤化学合成和彻底纯化(thorough purification)过程。重要的是，初级 生产应有效率并经济，以及提供符合法规的规范(regulatoryspecification)，诸如由美国 药典所规定的那些规范的药物。此外，次级生产的成本和效率取决于初级生产的合成和纯 化过程。因此，需要对碘克沙醇的初级生产的每一步骤进行优化。碘克沙醇的工业化合成包括对中间体5-乙酰氨基-N，N’ -双(2，3-二羟基丙 基)-2，4，6-三碘代间苯二酰胺(“化合物A”)的二聚化，作为如示于下面流程1的最终合
成步骤。OH
H7
ΗΟ^Λ^,Ν^Ο
OH
HO
OH
ICl
化缺B流程1化合物A至碘克沙醇的二聚化导致约55-60%的起始原料的转化。大部分未反应 的化合物A随后被从反应溶液中移开和通过加入盐酸回收，加入盐酸使中性化合物A从反 应溶液中沉淀。参见美国专利号6，974，882。尽管最初移开和回收化合物Α，但是相当量的 化合物Α，相对于碘克沙醇的约14-18%，留在反应溶液中。这就存在对回收这种额外化合 物A的经济有效的工业化方法的需求。发明简述本发明提供用于回收在碘克沙醇合成中的关键中间体的方法。其还涉及使残余的 非结晶体化合物A在碘克沙醇的结晶过程启动前再循环。特别地，本发明涉及以下序贯步 骤(1)减少在含化合物A和碘克沙醇的二聚反应混合物中的盐和溶剂含量，以使化合物A 以非结晶形式沉淀；(2)使步骤(1)的混合物通过超滤膜；(3)回收在步骤(2)的渗余物中 的非结晶体化合物Α，以便再用于后续的二聚反应，以制备碘克沙醇；和(4)从步骤(2)的 渗透物中使碘克沙醇结晶，其中渗透物中的化合物A的重量少于相对于碘克沙醇重量的约 8%。适宜的超滤系统可包括管形、螺旋形或中空的纤维基系统。本方法代表最优的工业化过程。特别是，化合物A的浪费最少，不需增加过多的时 间或招致实际成本的增加。此外，碘克沙醇溶液在其结晶之前含足够少的化合物Α，以使最 终的碘克沙醇产物满足法规要求。发明详述在酸猝灭从化合物A至碘克沙醇的二聚反应和通过沉淀开始回收未反应的化合 物A之后，约14-18%的化合物Α(以相对于碘克沙醇的重量计)仍然溶解于溶液中。溶解 的化合物A与在溶液中碘克沙醇产物一起，可被加料至下一过程步骤而无需任何单独的回收化合物A的步骤。然而，该方法存在着几个问题。首先，未回收的化合物A代表碘克沙醇的初级生产中有价值的中间体的损失。化 合物A的这种浪费是明显的，因为其在碘克沙醇制备中是最后的中间体，并且因为其含碘 (该化学合成中最贵重的试剂)。化合物A的任何损失均增加碘克沙醇的初级生产的总成 本。再者，化合物A可在后续的二聚反应中再利用，以制备碘克沙醇。换言之，含有碘 克沙醇的溶液中的额外化合物A可在新的二聚反应中转化为碘克沙醇。这样，未回收的化 合物A降低了碘克沙醇的有效产出率。最后，发明人已经发现，在加料至碘克沙醇的后续结晶步骤中的高含量(high content)的化合物A，使得其难以获得所需纯度的碘克沙醇最终产物。为了解决这些问题，已经发现一种回收额外的可溶性化合物A的可行且有效率的 方法。特别地，减少二聚反应混合物的盐含量造成化合物A的溶解度降低，其导致化合物A 的沉淀。另外，溶剂的量与盐含量一起减少，由于其在水中的溶解度差，又引起化合物A的 沉淀。发明人已经发现，在盐和溶剂减少过程期间沉淀的化合物A大部分为非结晶体。 然而，常规的过滤技术，诸如加压或真空过滤，由于多种因素，例如增加成本和时间、与现行 的碘克沙醇初级生产操作的兼容性以及碘克沙醇的损失，并不适合于化合物A的工业化规 模的回收。另一方面，在脱盐和脱溶剂期间沉淀的额外的化合物A可通过最少地增加时间和 成本的超滤有效地移除。再有，可将超滤饼与来自之前盐酸沉淀步骤的沉淀的化合物A合 并。合并来自两个分开的回收步骤的化合物A，使碘克沙醇的初级生产过程中的净得率增 加，并使生产的经济性得到相当改善。对该方法的另一个改进是，在经历碘克沙醇结晶的生产溶液中的化合物A的含 量，降低至在超滤渗透物中的残余化合物A不妨碍后续的碘克沙醇结晶的水平。在某些实 施方案中，在加料的结晶中的化合物A的水平在相对于碘克沙醇的约4和约之间。 已经发现，留在超滤后含碘克沙醇的渗透物溶液中的这种相当小量的化合物A，可在碘克沙 醇的结晶过程中被移除，而无需花费昂贵和耗时的再处理步骤。对该过程的再一个改进是，主要产物碘克沙醇的损失在超滤期间保持最小。已经 发现，碘克沙醇在水中的溶解度足够高，以致其在回收额外的化合物A的该过程期间不沉淀。通过下列实施例进一步说明本发明，所述实施例不视为将本发明限定于此处所述 的具体方法的范围内。
实施例实施例1使含约340kg碘克沙醇和丰富量(substantial amount)的化合物A (相对于碘克 沙醇的约14-18w/w% )和碘海醇(iohexol)(相对于碘克沙醇的6-8w/w% )的反应混合物 经历纳米过滤。不停地加水促进渗滤，随后减少容积。得到最终的盐浓度为相对于碘克沙 醇的约0. 60w/w% (2. Okg NaCl在340kg碘克沙醇中)。在此阶段，反应介质是水性的，其
5PH在约4和6之间。由于减少的盐和有机溶剂含量，化合物A沉淀在纳米过滤膜的渗余物 这边。有机溶剂是2-甲氧乙醇。于室温、pH在约5和7. 5之间时，通过使用Palli^p PS400振动膜系统超滤，将 沉淀的化合物A从生产溶液中移去。在超滤步骤末不停地加水以促进渗滤，以彻底冲洗在 渗余物侧任何残留的碘克沙醇。当几乎是纯水流经超滤器，通过渗透物的密度检测少于 1. 005kg/L时，终止渗滤步骤。将最后部分的渗透物导入不同的液流而不是主要的生产溶 液，以便后来再用于早期步骤中，以避免结晶之前产物混合物的稀释。在主要滤液中的化合 物A的含量为相对于碘克沙醇含量的约4至约7% (w/w)。使滤液经历结晶和后续的纯化 步骤，以获得必需的纯度。实施例2使含约340kg碘克沙醇和丰富量的化合物A(相对于碘克沙醇的约14-18w/w% ) 和碘海醇(相对于碘克沙醇的6-8w/w%)的反应混合物经历纳米过滤。不停地加水以促进 渗滤，随后减少容积。得到最终的盐浓度为相对于碘克沙醇的约0. 60w/w% (2. Okg NaCl在 340kg碘克沙醇中)。在此阶段，反应介质是水性的，pH在约4和6之间。由于减少的盐和 有机溶剂含量，化合物A沉淀在纳米过滤膜的渗余物这边。有机溶剂是甲醇。于室温下，pH在约5和7. 5之间时，通过使用Pallsiip PS400振动膜系统超滤， 将沉淀的化合物A从生产溶液中移去。在超滤步骤末不停地加水以促进渗滤，以彻底冲洗 在渗余物侧的任何残留的碘克沙醇。当几乎是纯水流经超滤器，通过渗透物的密度检测少 于1. 005kg/L时，终止渗滤步骤。将最后部分的渗透物导入不同的液流而不是主要的生产 溶液，以便后来再用于早期步骤中，以避免结晶之前产物混合物的稀释。在主要滤液中的化 合物A的含量为相对于碘克沙醇含量的约4至约7% (w/w) 0使滤液经历结晶和后续的纯 化步骤，以获得必需的纯度。以上讨论和/或引用的所有专利、杂志、公开和其它文件通过参考结合于本文。
权利要求
一种用于在化合物A二聚为碘克沙醇的二聚反应混合物脱盐和脱溶剂后，回收5 乙酰氨基 N，N’ 双(2，3 二羟基丙基) 2，4，6 三碘代间苯二酰胺(“化合物A”)的方法，其包括以下序贯步骤(1)减少在含化合物A和碘克沙醇的二聚反应混合物中的盐和溶剂的含量，以使化合物A以非结晶形式沉淀；(2)使步骤(1)的混合物通过超滤膜；(3)回收在步骤(2)的渗余物中的非结晶体化合物A，以便再用于后续的二聚反应中，以制备碘克沙醇；和(4)使碘克沙醇从步骤(2)的渗透物中结晶，其中渗透物中化合物A的重量含量少于相对于碘克沙醇的重量的约8％。
全文摘要
本发明一般涉及工业化制备碘克沙醇(1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘代苯基]-2-羟基丙烷)，一种非离子型X-射线造影剂。本发明还涉及从脱盐和脱溶剂二聚反应混合物中回收中间体5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代间苯二酰胺(“化合物A”)的方法。特别是，本发明应用超滤以回收非结晶体化合物A，以降低碘克沙醇生产的总成本，增加碘克沙醇的得率，并且便利实施后续的纯化过程以符合碘克沙醇的法规纯度要求。
文档编号C07C231/24GK101962329SQ201010241089
公开日2011年2月2日 申请日期2010年7月21日 优先权日2009年7月21日
发明者O·E·英沃斯塔德, O·M·霍梅斯泰德 申请人:通用电气医疗集团股份有限公司