专利名称：盐酸奎宁的制备方法
技术领域：
本发明特别涉及一种一盐酸奎宁和二盐酸奎宁的制备方法，属于分离纯化和衍生 物制备领域。
背景技术：
据世界卫生组织最新报告，疟疾是除艾滋病以外世界上有明显上升趋势的传染 病，它是热带和亚热带地区的一种传播性疾病，危害着二十亿人口的身体健康；恶性疟疾每 年造成4亿多人感染和约300万人(绝大多数为儿童)死亡，在非洲已成为危害人类生命 和健康的头号杀手。金鸡纳生物碱中的奎宁是人类最早发现和使用的抗疟疾药物，并在20世纪初期 即分离纯化出奎宁单体。尽管目前的抗疟药物有很多，但金鸡纳类生物碱仍然是最常见的 用量最大的抗疟药物。盐酸奎宁主要用于抗疟、杀菌等方面，用于治疗耐氯喹虫株所致的恶性疟，也可用 于治疗间日疟，其注射剂常用于重症患者；也用做多种杀菌抗虫药物的有效成份，在化学分 析中用于选择性电极的制备，在其它医药保健产品中也有应用。现有盐酸奎宁的制备方法比较复杂，这是由于对金鸡纳树皮提到的总碱进行分离 纯化直接得到奎宁很困难，而且将盐酸与金鸡纳树皮提到的总碱直接反应，其中的盐酸奎 宁也不易分离纯化。因此，现有技术中首先是根据奎宁的硫酸盐溶解度最小相对容易结晶 析出，先通过溶剂提取得到总生物碱，再加入适量的硫酸使总碱中的奎宁碱形成硫酸奎宁 沉淀出来后与其它生物碱分开，然后把硫酸奎宁溶解在乙醇中再加入氯化钡溶液，通过反 应产生硫酸钡和盐酸奎宁的混合溶液，过滤或离心除去硫酸钡后，再设法使盐酸奎宁结晶 出来；或者向奎宁的乙醇溶液中通入氯化氢气体，使生成盐酸奎宁。这些方法看似简单，但 实际上并不容易，使用有毒的氯化钡，氯化钡必须过量，形成的硫酸钡沉淀接近胶体，沉淀 和过滤较烦琐；在乙醇或甲醇中生成盐酸奎宁后，由于盐酸奎宁的固有物理化学性质，仅通 过浓缩结晶或加入水、有机溶剂过滤结晶等，往往难以得到合格的盐酸奎宁结晶。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种盐酸奎宁的制备方法。 该方法只用醇、盐酸和其他常见有机溶剂就简单的得到了合格的一盐酸奎宁和二盐酸奎 宁。本发明的目的通过下述技术方案实现一种盐酸奎宁的制备方法，包含以下步骤 将硫酸奎宁转化为奎宁后，将奎宁分散在分散剂中，再加入盐酸或通入氯化氢气体反应，然 后通过结晶的方法得到盐酸奎宁；所述硫酸奎宁转化为奎宁优选通过以下方法实现将硫酸奎宁和水按质量比 1 30 50混勻，接着用盐酸调节前述溶液的PH值为4 5，使硫酸奎宁溶解；然后加热 至60 70°C，在搅拌的条件下，用氢氧化钠溶液调pH值为9 10后搅拌至少lh，搅拌完毕，冷却，过滤得到沉淀物，用清水洗涤沉淀物至洗出的水溶液PH值为7 7. 5，将沉淀滤干 水后于60 70°C干燥3 4h，得到奎宁；所述的分散剂为能溶解奎宁的有机溶剂或是水与能溶解奎宁的有机溶剂形成的 溶剂；所述的有机溶剂优选为乙醇、甲醇或1-丙醇中的至少一种；所述分散剂的用量优选为其使用体积是奎宁质量的4 10倍；所述的盐酸优选使用市售的质量百分比浓度为36%的浓盐酸；所述反应的条件优选为于-10 40°C搅拌反应；所述结晶的方法优选为挥发分散剂得到结晶的方法、降低温度得到结晶的方法或 加入难溶性溶剂得到结晶的方法中的至少一种；所述的难溶性溶剂为对盐酸奎宁溶解性较小的溶剂；所述的难溶性溶剂优选为乙酸乙酯或丙酮；所述盐酸奎宁的制备方法，更优选包含以下步骤(1)将硫酸奎宁转化为奎宁后，在得到的奎宁中加入相当于奎宁质量4 10倍的 醇溶解，得到奎宁的醇溶液；如果奎宁溶液的颜色较深可以加入相当于奎宁质量2%的活 性炭脱色，过滤除去活性炭；(2)在奎宁的醇溶液中加入与奎宁相同摩尔质量的盐酸或氯化氢搅拌，浓缩至有 固体物析出时止，然后加入相当于奎宁质量6 10倍的难溶性溶剂于加热回流条件下溶 解，迅速倾出，放置结晶，过滤干燥后得到一盐酸奎宁；(3)在奎宁的醇溶液中加入相当于奎宁摩尔数两倍的盐酸或氯化氢搅拌，浓缩至 有固体物析出时加入相当于奎宁质量6 10倍的难溶性溶剂于加热回流条件下溶解，迅速 倾出，放置结晶，过滤干燥后得到二盐酸奎宁；所述的醇优选为乙醇、甲醇或1-丙醇中的至少一种；所述的难溶性溶剂优选为乙酸乙酯或丙酮；所述的加热回流的温度优选为65 75°C ；所述盐酸奎宁的结晶获得后剩余的母液可以回收(除水后)套用于下一批产品的生产。本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果(1)本发明通过对硫酸奎宁的较简单的处理，简便地实现了从硫酸奎宁到一盐酸 奎宁和二盐酸奎宁的转变；(2)本发明只使用常见的酸碱和毒性小、价格便宜的常用溶剂，不使用毒性大的化 学试剂，收率高，可以达到或接近理论收率(110 115%以奎宁碱计算)，对环境友好；(3)本发明整个制备工艺操作简单方便，成本低，利于放大生产。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。实施例1(1)奎宁的制备将硫酸奎宁和水按质量比1 40混勻，接着用lmol/L的稀盐酸 调节前述溶液的PH值为4，使硫酸奎宁溶解；然后加热至60°C，在搅拌的条件下，用质量百 4分比为5%的氢氧化钠溶液调溶液的pH值为10后搅拌至少lh，搅拌完毕，冷却，过滤出沉 淀物奎宁，用水洗沉淀物至洗出水溶液的PH值为7，滤干水后的奎宁于60°C干燥4h，得到奎宁。(2) 一盐酸奎宁的制备称取3. 24g奎宁于IOOmL圆底烧瓶中，加入22mL甲醇室 温搅拌溶解，慢慢滴加质量百分比浓度为36%的浓盐酸约0.91mL，密闭情况下搅拌反应 20min。减压浓缩到瓶中固体物完全析出时止，向瓶中加入32ml乙酸乙酯，于65 70°C回流 加热溶解后，放置于4 8°C冷冻结晶，待结晶完全后，迅速抽滤，60 70°C烘箱中干燥，得 到3. 90克一盐酸奎宁(分子式C2tlH24N2O2,HCl ·2Η20)，得率为120%。所得的一盐酸奎宁为 白色、丝光状的闪光针状晶体，在热空气中发生风化，无臭，有强烈苦味，Ig可溶于16mL的 水，或ImL乙醇，或约7mL的甘油，或约ImL的氯仿，极难溶于乙醚；将1克一盐酸奎宁溶解 于除去二氧化碳的20mL水中，溶液的pH是6.0 6.8 ；旋光度[Cl]f5=-245° -258° (200mg 溶于0. IM盐酸IOmL)。(3) 二盐酸奎宁的制备称取3. 24g奎宁于IOOmL圆底烧瓶中，加入22mL甲醇 室温搅拌溶解，慢慢滴加质量百分比浓度为36%的浓盐酸约1.8mL，密闭情况下搅拌反应 20min。减压浓缩至瓶中固体物全部析出时停止浓缩，加入30ml乙酸乙酯，于65 75°C 加热回流使完全溶解后，置于4 8°C冷冻结晶，待结晶完全后，迅速抽滤，60 70°C烘 箱中干燥，得到3. 92克二盐酸奎宁(分子式C2tlH24N2O2 · 2HC1)，得率121%，所得二盐酸奎 宁为白色固体粉末，极易溶于水，溶于乙醇；3 % (w/v)溶液的pH值为2. 0 3. 0 ；旋光度 [a] f5 =-223。 -229。(3% (w/v)的 ο· IM 盐酸溶液)。实施例2(1)奎宁的制备将硫酸奎宁和水按质量比1 45混勻，接着用lmol/L的稀盐酸 调节前述溶液的PH值为4，使硫酸奎宁溶解；然后加热至60°C，在搅拌的条件下，用质量百 分比为5%的氢氧化钠溶液调溶液的pH值为10后搅拌至少lh，搅拌完毕，冷却，过滤出沉 淀物奎宁，用水洗涤沉淀物至PH值为8，沉淀物奎宁过滤后于65°C干燥4h，得到奎宁。(2) 一盐酸奎宁的制备称取3. 24g奎宁于IOOmL圆底烧瓶中，加入18mL乙醇醇 室温搅拌溶解，慢慢滴加质量百分比浓度为36%的浓盐酸约0. 91mL，密闭情况下搅拌反应 25min。减压浓缩到瓶中刚出现固体物时止，向瓶中加入25ml丙酮，于70 75°C加热溶解 后，放置于室温结晶，待结晶完全后，抽滤，70°C烘箱中干燥，得到3. 83克一盐酸奎宁(分子 式C2tlH24N2O2，HCl · 2H20)，得率118%。所得的一盐酸奎宁为白色、丝光状的闪光针状晶体， 在热空气中发生风化，无臭，有强烈苦味，Ig可溶于16mL的水，或ImL乙醇，或约7mL的甘 油，或约ImL的氯仿，极难溶于乙醚；将1克一盐酸奎宁溶解于除去二氧化碳的20mL水中， 溶液的 PH 是 6. 0 6. 8 ；旋光度[CX] 3 =-245° -258° (200mg 溶于 0. IM 盐酸 IOmL)。(3) 二盐酸奎宁的制备称取3. 24g奎宁于IOOmL圆底烧瓶中，加入18mL乙醇 室温搅拌溶解，慢慢滴加质量百分比浓度为36%的浓盐酸约1.8mL，密闭情况下搅拌反应 30min。减压浓缩至瓶中固体物全部析出时停止浓缩，加入28ml丙酮，于65 70度加热回 流至完全溶解，室温放置结晶，待结晶完全后，抽滤，60 70°C烘箱中干燥，得到3. 90克二 盐酸奎宁(分子式C2tlH24N2O2. 2HC1)，得率120%。所得的二盐酸奎宁为白色固体粉末，极易 溶于水，溶于乙醇；3% (w/v)溶液的pH值为2.0 3.0 ；旋光度[α]芸=-223° -229° (3% (w/v)的0. IM盐酸溶液)。
实施例3(1)奎宁的制备将硫酸奎宁和水按质量比1 50混勻，接着用lmol/L的稀盐酸 调节前述溶液的PH值为4，使硫酸奎宁溶解；然后加热至60°C，在搅拌的条件下，用质量百 分比为5%的氢氧化钠溶液调溶液的pH值为10后搅拌至少lh，搅拌完毕，冷却，过滤出沉 淀物奎宁，用水洗涤沉淀物至滤出的水溶液PH值为7. 5，过滤出的沉淀物奎宁后于70°C干 燥3h，得到奎宁。(2) 一盐酸奎宁的制备称取3. 24g奎宁于IOOmL圆底烧瓶中，加入24mLl_丙醇 室温搅拌溶解，慢慢滴加质量百分比浓度为36%的浓盐酸约0. 9mL，密闭情况下搅拌反应 30min。在旋转蒸发仪上减压浓缩回收溶剂至固体物完全析出时，加入30ml丙酮，于70 75°C加热回流至析出物完全溶解，趁热倒出到烧杯中，结晶析出，待结晶完全后，迅速抽滤， 60 70°C烘箱中干燥，得到3. 93克一盐酸奎宁，得率121%。所得的一盐酸奎宁为白色、 丝光状的闪光针状晶体，在热空气中发生风化。无臭，有强烈苦味，Ig可溶于16mL的水，或 ImL乙醇，或约7mL的甘油，或约ImL的氯仿，极难溶于乙醚；将1克一盐酸奎宁溶解于除去 二氧化碳的20mL水中，溶液的pH是6. 0 6. 8 ；旋光度
权利要求
一种盐酸奎宁的制备方法，其特征在于包含以下步骤将硫酸奎宁转化为奎宁后，将奎宁分散在分散剂中，再加入盐酸或通入氯化氢气体反应，然后通过结晶的方法得到盐酸奎宁。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述硫酸奎宁转化为奎宁是通过以 下方法实现的将硫酸奎宁和水按质量比1 30 50混勻，接着用盐酸调节前述溶液的pH 值为4 5，使硫酸奎宁溶解；然后加热至60 70°C，在搅拌的条件下，用氢氧化钠溶液调 PH值为9 10后搅拌至少lh，搅拌完毕，冷却，过滤得到沉淀物，用清水洗涤沉淀物至洗出 的水溶液PH值为7 7. 5，将沉淀滤干水后于60 70°C干燥3 4h，得到奎宁。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的分散剂为能溶解奎宁的有机 溶剂或是水与能溶解奎宁的有机溶剂形成的溶剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙醇、甲醇或 1-丙醇中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述分散剂的使用体积是奎宁质量 的4 10倍。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述结晶的方法为挥发分散剂得到 结晶的方法、降低温度得到结晶的方法或加入难溶性溶剂得到结晶的方法中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的难溶性溶剂为乙酸乙酯或丙酮。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于将硫酸奎宁转化为奎宁后制备奎宁 的更具体步骤为(1)在得到的奎宁中加入相当于奎宁质量4 10倍的醇溶解，得到奎宁的醇溶液；(2)往奎宁的醇溶液中加入与奎宁相同摩尔质量的盐酸或氯化氢搅拌，浓缩至有固体 物析出时止，然后加入相当于奎宁质量6 10倍的难溶性溶剂于加热回流条件下溶解，迅 速倾出，放置结晶，过滤干燥后得到一盐酸奎宁；(3)在奎宁的醇溶液中加入相当于奎宁摩尔数两倍的盐酸或氯化氢搅拌，浓缩至有固 体物析出时加入相当于奎宁质量6 10倍的难溶性溶剂于加热回流条件下溶解，迅速倾 出，放置结晶，过滤干燥后得到二盐酸奎宁。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述奎宁醇溶液的颜色 较深可以加入相当于奎宁质量2%的活性炭脱色，过滤除去活性炭。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的醇为乙醇、甲醇或1-丙醇中 的至少一种；所述的难溶性溶剂为三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯或丙酮； 所述的加热回流的温度为70 75°C。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸奎宁的制备方法。本发明是将硫酸奎宁转化为奎宁后，将奎宁分散在分散剂中，再加入盐酸或通入氯化氢气体反应，然后通过结晶的方法得到盐酸奎宁。本发明只使用常见的酸碱和毒性小、价格便宜的常用溶剂，不使用毒性大的化学试剂，收率高，可以达到或接近理论收率，以奎宁计算，可达110～115％，而且该方法对环境友好。本发明整个制备工艺操作简单方便，成本低，利于放大生产。
文档编号C07D453/04GK101948468SQ20101025971
公开日2011年1月19日 申请日期2010年8月20日 优先权日2010年8月20日
发明者吴毅武, 姜华, 蒲含林, 陈蓉蓉 申请人:暨南大学