专利名称：光化学异构化反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的方法
技术领域：
本发明属于有机光化学合成领域，特别是涉及用光化学异构化反应合成9_β， ο-α-去氢黄体酮缩酮的方法。
背景技术：
在天然9-α，10-β 5，7-双烯甾族化合物中引入反式_9_β ,10-α -的构型便成为合成孕激素类药物的重要中间体。天然的黄体酮为9-α，10_β的构型，且6，7位少一个双键，在消化吸收和代谢过程中易被破坏，临床应用需要注射。具有反式构型的合成的孕激素在消化吸收和代谢过程中稳定，有非常高的口服活性，且没有雄激素、雌激素、皮质 ΜΜΨΜΜ^ Μ ^Μ [H. Μ. Fatemi, C. Bourgain, P. Donosol, et al. Human Reproduction Vol. 22，No. 5pp. 1260-1263，2007. M. H. Omar, M. K. Mashita, P. S. Lim, M. A. Jamil, Journal of Steroid Biochemistry Molecular Biology 97^005)421-425]。以合成孕激素去氢
孕酮为例，与天然黄体酮的结构的差别如式(I)所示
9α,10β
黄体酮 (天然)
101 U J H
7 9β,10α
去氢孕酮 (人工合成)式(I)去氢孕酮与黄体酮的结构式自从具有反式构型的合成孕激素去氢孕酮诞生以来，由于其具有惊人高的口服活性，它的合成方法便得到了化学家的高度重视。合成孕激素一般有两条路线(广东化工， 2008年第4期第35卷总第180期，72-73页)，一条是从麦角固醇开始，通过光异构化引进反式构型(光留醇2)，通过多步改造侧链完成去氢孕酮的合成，如式(II)所示
权利要求
1.一种光化学异构化反应合成9- β，10- α -去氢黄体酮缩酮的方法，其特征是，所述的方法按如下步骤进行(1)将原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶于中等极性有机溶剂中，在室温下配成浓度为0. 5 1. 5wt %的溶液，加入与原料9- α，10- β -去氢黄体酮缩酮的摩尔比分别为 1 500 1 2，000的抗氧剂和有机碱，搅拌混合均勻，配成光化学反应液；将配成的光化学反应液，由内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器中的可透过波长短于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器的反应液的入口泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中，由惰性气体的进口向该内浸上行鼓泡式光化学反应器中通入惰性气体进行鼓泡；开启高压汞灯进行光化学反应，光化学反应液的温度控制在23 30°C之间，以光化学反应液被泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中的流速控制光照反应使原料9-α， 10- β -去氢黄体酮缩酮的光异化反应转化率在20 25 %之间，连续进行光照，直至光化学反应液通过该内浸上行鼓泡式光化学反应器被光照后全部转移至储罐中；(2)将步骤(1)储罐中的反应液，通过内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器中的可透过波长长于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器的反应液的入口泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中，由惰性气体的进口向该内浸上行鼓泡式光化学反应器中通入惰性气体进行鼓泡；开启高压汞灯进行光化学反应，光化学反应液的温度控制在23 30°C 之间，连续对泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中的反应液进行光照，直至反应液通过该内浸上行鼓泡式光化学反应器被光照后全部转移至可蒸馏的储罐中，生成目标化合物 9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮；(3)待步骤( 所述的反应液被光照后全部转移至可蒸馏的储罐中后终止步骤O)反应，将步骤( 经光照后得到的反应液减压蒸干，然后加入极性有机溶剂，在温度为20 300C的条件下配制成悬浮液，过滤，将得到的澄清的溶液置入5°C的冰箱中4 6小时后，得到所述的产物9-β，10-α -去氢黄体酮缩酮的针状结晶；所述的中等极性有机溶剂是乙酸乙酯、甲酸乙酯、四氢呋喃或二氧六环；所述的极性有机溶剂是乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇；所述的内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器是由两个结构相同的内浸上行鼓泡式光化学反应器，分别通过管路与一个公用的储罐相连通构成，且构成上述两个内浸上行鼓泡式光化学反应器的沉阱的滤光波长不同；其中一个内浸上行鼓泡式光化学反应器的沉阱可透过波长短于300nm的光，另一个内浸上行鼓泡式光化学反应器的沉阱可透过波长长于300nm的光；所述的内浸上行鼓泡式光化学反应器的结构是在一个夹套式的沉阱中装有500瓦或 1千瓦的高压汞灯，所述的沉阱直接浸入由高硼硅玻璃制成的光反应器中的反应液中，所述的夹套设置有冷却水的进出口 ；在所述的光反应器的下部连通一带有气液混合阀的管道， 在所述的气液混合阀上方的所述的管道上设置有惰性气体进口，在所述的气液混合阀下方的所述的管道上设置有反应液的入口。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是按原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的消耗计，所述的产物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的收率为35. 8 41.6%。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的产物9-β，10- α -去氢黄体酮缩酮的针状结晶，经过滤后，所得9-β，10-α -去氢黄体酮缩酮的针状结晶的纯度为99%以上。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的在温度为20 30°C的条件下配制成的悬浮液，其悬浮液的浓度为2 2. 5wt%。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的可透过波长短于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器的沉阱由石英玻璃制成。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的可透过波长长于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器的沉阱由可滤除波长短于300nm的光的玻璃制成。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的抗氧化剂是2，6-二叔丁基-对甲基苯酚或2，6- 二叔丁基-对甲氧基苯酚。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的有机碱是吡啶、三甲基吡啶或三乙胺。
全文摘要
本发明属于有机光化学合成领域，涉及用光化学异构化反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的方法。利用内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器，在惰性气体保护下，用中等极性溶剂配制原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶液，加入与原料摩尔比分别为1∶500～1∶2,000的抗氧剂和有机碱，在内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器中连续光照，控制反应液的温度和流速使原料总转化率为35.4～44.6％；蒸干溶剂后用极性溶剂配制成悬浮液，过滤回收未反应的原料；澄清液置入5℃的冰箱中4～6小时，析出物为9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的针状结晶，按原料消耗计，收率为35.8～41.6％。本发明提纯无需柱层析。
文档编号C07D317/72GK102558272SQ201010621400
公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月24日 优先权日2010年12月24日
发明者侯原军, 刘颙颙, 张宝文, 李超, 王雪松, 程学新 申请人:中国科学院理化技术研究所