专利名称：作为选择性雄激素受体调节剂(sarms)的吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吲哚衍生物、含它们的药用组合物和它们在治疗由雄激素受体介 导的疾病和病症中的应用。更具体地说，本发明的化合物用于治疗前列腺癌、良性前列腺增 生(BPH)、多毛症、秃发、神经性食欲缺乏、乳腺癌、痤疮、AIDS、恶病质，作为男性避孕药和/ 或作为男性性功能增强剂。
背景技术：
雄激素是动物合成代谢的类固醇激素，它控制肌肉和骨骼质量、生殖系统的成熟、 第二性征的发展和保持雄(男)性的生育能力。在女人中，睾酮在大多数靶组织中被转化 为雌激素，但是雄激素自身可在正常女性生理中，例如，在大脑中起重要作用。在血清中发 现的主要雄激素为睾酮，这是在组织诸如睾丸和垂体中有效的化合物。在前列腺和皮肤中， 睾酮通过5 α-还原酶的作用被转化为二氢睾酮(DHT)。DHT为比睾酮更具效能的雄激素， 因为它与雄激素受体结合得更牢。象所有的类固醇激素一样，雄激素与靶组织细胞内的特异性受体，在此为雄激素 受体结合。它为核受体转录因子家族成员。雄激素与受体的结合激活它并使之与邻近于靶 基因的DNA结合位点结合。从此它与共同激活蛋白(coactivator proteins)和碱基转录 因子互相作用以调节基因的表达。因此，经由它的受体，雄激素导致细胞中的基因表达发生 变化。这些变化最后在细胞的代谢产出、分化或增殖方面产生靶组织的生理学上可见的结果。虽然，雄激素受体功能调节剂已经用于临床有些时候了，类固醇(Basaria， S. ， ffahlstrom, J.T. ， Dobs, Α. S. ， J.Clin Endocrinol Metab (2001),86, pp5108-5117 ； Shahidi，NT. ,Clin Therapeutics, (2001)，23，ppl355_1390)和非类固醇(Newling,D. W.， Br. J. Urol. ,1996,77(6), pp 776-784)化合物具有与它们的药理学参数相关的显著的缺 点，包括男子女性型乳房、乳房触痛和肝毒性。另外，在接受使用香豆素的抗凝治疗的患者 中，已观察到药物-药物间的相互作用。最后，对于苯胺过敏的患者可被非类固醇抗雄激素 剂的代谢所危害。雄激素受体的非类固醇激动剂和拮抗剂用于治疗多种病症和疾病。更具体地说， 雄激素受体激动剂可被用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生、女性多毛症、秃发、神经性食 欲缺乏、乳腺癌和痤疮。雄激素受体拮抗剂可被用于男性避孕、增强男性性功能，以及用于 治疗癌症、AIDS、恶病质和其它病症。
虽然如此，对小分子的、雄激素受体的非类固醇拮抗剂仍有需求。申请人现在描述 作为雄激素受体调节剂的新的一系列吲哚衍生物。发明简述本发明涉及式(I)化合物X 选自 CKSfPNR1;R1选自氢、低级烷基、氟化的低级烷基、-SO2-(低级烷基)、-SO2-苯基、-SO2-甲 苯基、-(CH2)-(氟化的低级烷基)、-(低级烷基)-CN、-(低级烷基)-C(0)-0-(低级烷 基)、-(低级烷基)-ο-(低级烷基)和-(低级烷基)-S (0) 0_2-(低级烷基)；R4选自氢、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基和氰基；其中低级烷基、低级链 烯基或低级炔基在末端碳原子上被-Si (低级烷基)3任选取代；a为0-4的整数；R5选自卤素、羟基、羧基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧 基、商素取代的低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨 基、-C(0)-(低级烷基)、-c(0)_(低级烷氧基)、-C(O)-N(Ra)P -S(O)0_2-(低级烷 基)、-SO2-N(Ra)2、-N(Ra)-C (0)-(低级烷基)、-N(Ra)-C (0)-(卤素取代的低级烷基)和芳 基；其中每个Ra独立选自氢或低级烷基；其中芳基被一个或多个独立选自卤素、羟基、羧基、低级烷基、卤素取代的低级烷 基、低级烷氧基、商素取代的低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基或二(低级烷基) 氨基的取代基任选取代；b为0-1的整数；c为0-1的整数；R7选自氢、低级烷基和-Si (低级烷基)3 ；R2选自氢、低级烷基、卤素取代的低级烷基和-(CH2) H-Z-R6 ；R3选自低级烷基、卤素取代的低级烷基和-(CH2)1^-Z-R6 ；其中每个Z 独立选自-S(O)Q_2-、-0-、-O-C(O)-、-NH-和-N(低级烷基)_ ；其中每个R6独立选自低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级链烯基、芳基、芳烷基、 联苯基、环烷基、环烷基-(低级烷基)、杂芳基和杂芳基_(低级烷基)；其中环烷基、芳基或杂芳基，不论单独或者作为取代基的一部分，被一个或多个独 立选自卤素、羟基、羧基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低 级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、4(0)^-(低级烷基)和-SO2-N(Ra)2的取代基任选取 代；条件是当Z为0、NH或N(低级烷基)时，则R6不是低级链烯基；进一步的条件是当R2为甲基时，则R3不是甲基；
^-(CH2), R3
进一步的条件是当X为NR1，R1为氢或低级烷基，b为1，c为0，R4为氢，R7为氢，a 为0 (R5不存在)和R2为CF3时，则R3不是CF3 ；进一步的条件是当X为NH，R4为甲基，b为0，c为0，R7为氢，a为0 (R5不存在) 和R2为甲基时，则R3不是CF3;进一步的条件是当X为NR1，R1为氢或低级烷基，R4为氢或甲基，b为0，c为0， R7为氧，a为0(R5不存在)和R2为氢或甲基时，则R3不是-(CH2)—Ν(Ra)-(低级烷基) 或-(CH2)「N (Ra)-(苄基)；进一步的条件是当X为NH，R4为氢，b为1，c为0，R7为氢，a为0 (R5不存在)和 R2为氢时，则R3不是-(CH2) -NH-(低级烷基)；进一步的条件是当X为NH，R4为氢，a为0 (R5不存在)，R7为氢，b为0，c为 和 R2 为 CF3 时，则 R3 不是-CH2-O-C (0) -CH3 ；进一步的条件是当X为NH，R4为氢，a为0(R5不存在)，R7为氢，b为1，c为1和 R2 为氢时，则 R3 不是-CH2-O-C(0) -CH3 ；进一步的条件是当X为NRlJ1为氢或甲基，R4为氢或甲基，b为0，c为0，a为0(R5 不存在)，R7为氢和R2为氢时，则R3不是-CH2-O-低级烷基或-CH2-O-苄基；进一步的条件是当X为0，R4为氢，b为0，c为0，R7为氢和R2为氢时，则R3不 是CH2-O-苯基，其中苯基被一个至两个独立选自低级烷基、羟基取代的低级烷基、羧基 和-C (0)-(低级烷氧基)的取代基任选取代；或其药学上可接受的盐。本发明还涉及式(II)化合物
权利要求
1.药用组合物，所述药用组合物包含药学上可接受的载体和2- -乙硫基-1-羟 基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-IH-吲哚-5-腈的(-)对映体或其药学上可接受的盐。
2.药用组合物，所述药用组合物包含2- -乙烷磺酰基-1-羟基-1-甲基-乙 基)-6-三氟甲基-IH-吲哚-5-腈的(-)对映体或其药学上可接受的盐。
3.药用组合物，所述药用组合物包含2- -乙硫基-1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲 基-6-三氟甲基-IH-吲哚-5-腈的(-)对映体或其药学上可接受的盐。
4.药用组合物，所述药用组合物包含2- -乙烷磺酰基-1-羟基-1-甲基-乙 基)-3-甲基-6-三氟甲基-IH-吲哚-5-腈的(-)对映体或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩衍生物、含它们的药用组合物以及它们在治疗由雄激素受体介导的疾病和病症中的应用。
文档编号C07D209/12GK102091068SQ20101062062
公开日2011年6月15日 申请日期2005年4月1日 优先权日2004年5月3日
发明者J·C·兰特, J·J·菲奥尔德利索, W·蒋, X·张, Z·隋 申请人:詹森药业有限公司