专利名称：烷基氨基-取代的二氰基嘧啶和它们的氨基酸酯药物前体的制作方法
烷基氨基-取代的二氰基嘧啶和它们的氨基酸酯药物前体本申请涉及新的6-烷基氨基-取代的二氰基嘧啶，它们的氨基酸酯药物前体，它们的制备方法，它们对于治疗和/或预防疾病的应用和它们用于制备用于治疗和/或预防疾病，优选对于治疗和/或预防心血管疾病的药物的应用。腺苷，嘌呤核苷，存在于所有的细胞中并且通过大量生理和病理生理刺激释放。腺苷在腺苷5’ - 一磷酸(AMP)和S-腺苷高半胱氨酸降解期间作为中间体细胞内形成，但是可以由细胞释放，无论在哪种情况下它作为像激素一样的物质或者与特定受体结合的神经递质。在含氧量正常的条件下，在细胞间隙游离腺苷的浓度是非常低的。然而，在缺血性的或者缺氧的条件下，在受影响的器官中腺苷的细胞外的浓度急剧增加。因此，已知，例如， 腺苷抑制血小板凝聚并且增加给冠状动脉的血供给。此外，它对血压，对心率，对神经递质的释放和对淋巴细胞分化起作用。在脂肪细胞中，腺苷能够抑制脂解作用，因此降低血液中游离脂肪酸和甘油三脂的浓度。腺苷的这些作用的目的是增加受影响的器官的供氧和/或减少这些器官的新陈代谢以在缺血性的或者缺氧的条件下调整器官的新陈代谢到器官的血供给。腺苷的作用通过特定的受体调节。迄今为止，亚类Al，A2a, A2b和A3是已知的。 根据本发明，“腺苷-受体-选择性的配体”是选择性结合一种或多种腺苷受体的亚类的物质，因此模仿腺苷的作用(腺苷激动剂)或者阻滞它的作用(腺苷拮抗剂)。这些腺苷受体的作用通过信使cAMP细胞内调节。在腺苷与k2a或者A2b受体结合情况下，细胞内cAMP通过与膜结合的腺苷酸环化酶的活化增加，而腺苷与Al或者A3受体的结合通过腺苷酸环化酶的抑制导致细胞内cAMP浓度的降低。在心血管系统中，腺苷受体活化的主要结果是心动过缓，通过Al受体心消极的肌收缩力变化和保护以防缺血(“预处理”)，通过Ah和A2b受体血管的扩张和通过A2b受体成纤维细胞和平滑肌-细胞增殖的抑制。在Al激动剂情况下(优选通过Gi蛋白偶联)，观察到细胞内cAMP浓度的降低(优选腺苷酸环化酶通过毛喉素直接预刺激后)。相应地，Ah和A2b激动剂(优选通过Gs蛋白偶联)导致增加并且Ah和A2b拮抗剂在细胞中cAMP浓度的降低。在A2受体情况下，通过毛喉素腺苷酸环化酶的直接预刺激没有益处。在人身上，Al受体通过特殊的Al激动剂的活化产生依赖频率的心率的降低，对血压没有任何影响。选择性的Al激动剂因此可能尤其适于治疗心绞痛和心房纤颤。如果发生急性心肌梗塞，急性冠状动脉综合症，心力衰竭，旁路术，心脏导管检查和器官移植，尤其可以通过用特殊的Al激动剂活化这些Al受体利用Al受体在心脏中的心肌保护作用用于治疗和器官保护。通过腺苷或者特殊的A2b激动剂，A2b受体的活化通过血管的扩张导致血压的降低。血压的降低伴有心率的反射性增加。心率增加可以通过使用特殊的Al激动剂活化Al 受体降低。选择性的Al/A2b激动剂对于血管系统和心率的联合作用因此导致血压的系统性降低而没有相应的心率增加。例如，可以使用具有这种药理特征的双Al/A2b激动剂用于治疗人的高血压。在脂肪细胞中，Al和A2b受体的活化导致脂解作用的抑制。因此，Al和Al/A2b激动剂对于脂类代谢的选择性或者联合作用导致游离脂肪酸和甘油三脂的降低。反过来，在遭受新陈代谢综合症的患者中和在糖尿病患者中，降低的脂质导致更低的胰岛素抗性和改进的症状。以上提到的受体选择性可以通过物质对于用相应的cDNA稳定转染后，表达所讨论的受体亚类的细胞系的影响测定[参见出版物Μ. E. Olah, H. Ren，J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine Al adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis，，，7； Biol. Chem. 267 (1992), 10764-10770 页，其公开在此全部插入作为参考]。物质对于这种细胞系的影响可以通过细胞内信使cAMP的生化测定监控 [参见出版物 K. N. Klotz，J. Hessling, J. Hegler，C. Owman，B. Kul 1，B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes-characterization of stably transfected receptors in CHO cells",Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998)，1-9 页，其公开在此全部插入作为参考]。现有技术已知的“腺苷-受体-特定的”配体主要是基于天然腺苷的的衍生物 [S. -A. PoulsenfPR. J. Quinn,"Adenosine receptors :New opportunities for future drugs", Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998)，619—641 页]。然而，现有技术已知的这些腺苷配体中的大多数具有它们的作用不是真正受体-特定的，它们的活性少于天然腺苷的活性，口服后它们仅仅具有非常弱的活性或者对中枢神经系统(CNS)不需要的副作用的缺点[A. K. Dhalla 等，Curr. Topics in Med. Chem. 2003,3,369-385 ；Ε. Elzein, J. Zablocki,￡r/7. Opin. Invest. Drugs 2008，17 (12)，1901-1910]。因此，它们主要仅仅用于实验目的。仍然在临床发展中的该类型的化合物至今仅仅适于静脉内应用。药物前体是体内在一个或多个步骤中在实际的活性成分释放前体内进行酶和/ 或化学生物转化的活性成分的衍生物。为了改进基础性的活性成分的性质的特征通常使用药物前体残余物[P. Ettmayer等，7； Med. Chem. 47, 2393 (2004)] 0为了获得最佳的效果的特征，关于药物前体残余物的设计和想要的释放机理这一点有必要非常精确地用单独的活性成分，适应症，作用位置和给药途径协调。服用作为药物前体的大量药物，与基础性的活性成分相比该药物前体显示改进的生物利用率，例如通过改进物理化学特征，具体地说溶解性，主动或者被动吸收性质或者组织特异性的分布改进。可以提到的来自广泛的关于药物前体的文献的例子是H. Bundgaard (编辑)，Design of Prodrugs =Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B. V. ，1985。例如，可以在 K. Beaumont Curr. Drug Me tab. 4, 461-485 (2003)中找到基于羧酸酯的药物前体衍生物和这种化合物的可能的性质的评论。 已知的还有用于治疗眼疱疹传染病的无环鸟苷的二肽药物前体(B. S. Anand等，O/rr. Eye Res. 逃，第3_4，151-163(2003))，其与寡肽转运蛋白相互作用于角膜，因此增加了无环鸟苷在眼中的生物利用率。WO 01/25210, WO 02/070484, WO 02/070485, WO 03/053441, WO 2008/028590, WO 2009/100827,WO 2009/015776和WO 2009/112155公开了作为腺苷受体配体用于治疗心血管疾病的取代的3，5-二氰基-6-氨基吡啶。WO 2009/015811和WO 2009/015812描述了
3，5- 二氰基-6-氨基吡啶的氨基酸酯药物前体。本发明的目的是提供新的化合物，其作为有效的和选择性的腺苷Al受体的激动剂或者作为选择性的Al和A2b受体的双激动剂，具有相同的或者改进物理化学和/或药物代谢动力学性质和有利的治疗和/或药理活性特征，并且其，就其本身而论，适于治疗和/ 或预防疾病，特别是适于治疗和/或预防心血管疾病，和适于鉴别在水，生理性介质和有机溶剂中具有改进的溶解度和/或口服后改进的生物利用率并且同时服用后允许在患者身体内控制释放活性成分的新化合物的合适的氨基酸酯药物前体。此外，通过改进静脉内的可服用性，它可以开拓该活性成分其它的应用治疗范围。本发明提供了以下式(I)化合物
权利要求
1.下式(I)化合物
2.权利要求1的式(I)化合物，其中 R1代表氢，甲基或者乙基， R2代表(C1-C3)-烷基，环丙基或者环丁基，其中(C1-C3)-烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，环丙基和环丁基的取代基取代， 或者R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成可以包含选自N，0和S的进一步的杂原子的 4-到6-元杂环，其中4-到6-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代， R3代表氢或者下式基团
3.权利要求1或者2的式(I)化合物，其中 R1代表氢，甲基或者乙基， R2代表甲基，乙基或者正-丙基，其中甲基，乙基和正-丙基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基和甲氧基的或者R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基或者哌啶基环， 其中氮杂环丁烷基和哌啶基环可以被甲氧基取代基取代， R3代表氢，和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
4.权利要求1或者2的式(I)化合物，其中R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基或者哌啶基环， 其中氮杂环丁烷基和哌啶基环可以被甲氧基取代基取代， R3代表下式基团
5.制备如在权利要求1-3中定义的式(I)化合物的方法，其中R3代表氢，特征在于下取代基取代，式(II)化合物
6.制备如在权利要求1，2和4中定义的式(I)化合物的方法，其中R3代表下式
7.如在权利要求1-4任何一项中定义的用于治疗和/或预防疾病的式(I)化合物。
8.如在权利要求1-4任何一项中定义的用于治疗和/或预防高血压，冠心病，急性冠状动脉综合征，心绞痛，心力衰竭，心肌梗死和心房纤颤的方法的式(I)化合物。
9.如在权利要求1-4任何一项中定义的用于治疗和/或预防糖尿病，新陈代谢综合征和血脂异常的方法的式(I)化合物。
10.如在权利要求1-4任何一项中定义的用于制备用于治疗和/或预防高血压，冠心病，急性冠状动脉综合征，心绞痛，心力衰竭，心肌梗死和心房纤颤的药物的式(I)化合物。
11.药物，其包含如在权利要求1-4任何一项中定义的与惰性的、无毒的、药理学合适的助剂结合的式(I)化合物。
12.药物，其包含如在权利要求1-4任何一项中定义的与一种或多种选自改进脂类代谢的活性成分，抗糖尿药，抗高血压药和抗血栓形成药的进一步的活性成分结合的式(I)化合物。
13.权利要求11或者12的药物，其用于治疗和/或预防高血压，冠心病，急性冠状动脉综合征，心绞痛，心力衰竭，心肌梗死和心房纤颤。
14.权利要求11或者12的药物，其用于治疗和/或预防糖尿病，新陈代谢综合征和血脂异常。
15.使用有效量的至少一种如在权利要求1-4任何一项中定义的式(I)化合物或者如在权利要求11-13任何一项中定义的药物治疗和/或预防人和动物的高血压，冠心病，急性冠状动脉综合征，心绞痛，心力衰竭，心肌梗死和心房纤颤的方法。
16.使用有效量的至少一种如在权利要求1-4任何一项中定义的式(I)化合物或者如在权利要求11，12和14任何一项中定义的药物治疗和/或预防人和动物的糖尿病，新陈代谢综合征和血脂异常的方法。
全文摘要
本申请涉及新的6-烷基氨基-取代的二氰基吡啶，它们的氨基酸酯药物前体，它们的制备方法，它们对于治疗和/或预防疾病的应用和它们对于制备治疗和/或预防疾病，优选治疗和/或预防心血管疾病的药物的应用。
文档编号C07K5/037GK102388040SQ201080014887
公开日2012年3月21日 申请日期2010年1月19日 优先权日2009年1月29日
发明者瓦卡洛波洛斯 A., 阿尔布雷赫特-屈珀 B., 梅博姆 D., 聚斯梅尔 F., 莱兴 H-G., 克尔德尼希 J., 齐默曼 K., 内尔 P., 克伦茨 U. 申请人:拜耳制药股份公司