专利名称：格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的格尔德霉素类衍生物，其制备方法以及用于制备细胞杀伤活性的细胞杀伤剂、细胞增殖抑制剂及抗肿瘤药物的用途。
背景技术：
格尔德霉素最早于1970年从链霉菌产物中发现[C. DeBoer, et al.； Geldanamycin, a new antibiotic J.Antibiot. ,1970,23(9), 442-447],其后，从微生物产物中或通过人工合成陆续发现了许多同类化合物并发现该类化合物具有多种生物活性。如文献[M. Muroi, et al. ；The structures of macbecin I and II: Tetrahedron,1981,37, pp. 1123-1131]> 文献[R. C. Schnur，et al. ；Inhibition of the oncogene product pl85erbB 2 in vitro and in vivo by geldanamycin and dihydrogeldanamycin derivatives J.Med.Chem. ,1995,38,3806-3812]> 文献[M. Bendin, et al. ；Geldanamycin, an inhibitor of the chaperone activity of HS90, inducesMAPK-independent cell cycle arrest Int.J. Cancer,2004,109, 643-652]、文献[Z.-Q. Tian et al. ；Synthesis and biological activities of novel 17-aminoge ldanamyc in derivatives Bioorg. Med. Chem. , 2004,12, 5317-5329]以及文献 [J. -Y. L. Brazidec, et al. ；Synthesis and biological evaluation of a new class of geldanamycin derivatives as potent inhibitors of Hsp90 J.Med. Chem. ,2004,47, 3865-3873]等都曾记载了天然或人工合成的格尔德霉素类化合物及其生物活性。该类化合物的生物活性多与热休克蛋白90有关。热休克蛋白90是细胞内最活跃的一种分子伴侣， 许多信号传导途径均依赖于热休克蛋白90，并且，它在肿瘤细胞中的表达比正常细胞高出 2 10倍，在肿瘤细胞生长和存活中可能起重要的调节作用。格尔德霉素类化合物能与热休克蛋白90特异性结合并抑制其功能，导致多种癌基因产物和细胞周期调控蛋白的降解， 从而显示抗癌等多种生物活性，因此，该类化合物受到了癌症研究者的极大关注和深入研究。其中，17-烯丙胺-17-脱甲氧格尔德霉素(17-AAG)在美国则正在进行治疗肿瘤的II 期临床试验。本发明的格尔德霉素衍生物属于安莎霉素类抗生素，从结构上看，从迄今已有记载的所有格尔德霉素类化合物中，尚未看到具有与本发明化合物相同的结构的同类化合物。
发明内容
本发明旨在提供一种具有细胞杀伤活性、细胞增殖抑制活性及抗肿瘤活性的格尔德霉素衍生物。具体地，本发明的一个方面涉及化合物，其选自式I 式IV所示化合物，或其药学上可接受的盐，
权利要求
1.化合物，其选自式I 式IV所示化合物，或其药学上可接受的盐，OMeMeO/,ΙΠ其中R6为HX1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基，R7为萘基或取代的萘基，所述取代基为单取代或多取代的H、氟、氯、溴或C1-C6直链或支链烷基；其中Rl为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基或C1-C6脂肪烃氧基，R2、R3各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基；OXO NH9O其中R4为HX1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基，R5为取代或未被取代的苯基，其中所述取代基为氟、氯或溴；ΜθΟ/
2.权利要求I的化合物，其中Rl为H、C1-C6烷基、C1-C6单烯基、C1-C6单炔基或C1-C6 烷氧基，优选为Rl为H、C1-C6烷基、C1-C6单炔基或C1-C6甲氧基；R2、R3各自独立地为H或C1-C6烷基；R4为H、C1-C6烷基或C1-C6单烯基；R5为取代或未被取代的苯基，所述取代基为单取代或二取代的氟、氯或溴，所述单取代优选为对位或间位取代，所述二取代优选为对位和间位取代；R6为H、C1-C6烷基或C1-C6单烯基；R7为萘基或取代的萘基，所述取代基为单取代或多取代的H、氟、氯或溴,优选为单取代或多取代的H ；R8为H、C1-C6烷基或C1-C6单烯基；R9为H或C1-C6烷基；RlO为苯基。
3.权利要求2的化合物，其中Rl为H、C1-C3烷基、C1-C3单烯基、C1-C3单炔基或C1-C3 烷氧基，优选为Rl为H、C1-C3烷基、C1-C3单炔基或C1-C3甲氧基；R2、R3各自独立地为H或C1-C3烷基；R4为H、C1-C3烷基或C1-C3单烯基；R6为H、C1-C3烷基或C1-C3单烯基；R7为萘基或取代的萘基，所述取代基为单取代的H、氟、氯或溴,优选为单取代的H ；R8为H、C1-C3烷基或C1-C3单烯基；R9 ^ H ^ C1-C3 烷基。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其选自下述式(I)-(IO)所示化合物，或者其药学上可接受的盐
5.药物组合物，其中至少含有权利要求1-4任一项所述化合物或者其药学上可接受的盐中的一种作为有效成分。
6.权利要求5的药物组合物，其中还含有药学上允许的赋形剂和/或其它肿瘤治疗药物。
7.细胞生长抑制剂，其中至少含有权利要求1-4任一项所述化合物或者其药学上可接受的盐中的一种作为有效成分。
8.细胞增殖抑制剂，其中至少含有权利要求1-4任一项所述化合物或者其药学上可接受的盐中的一种作为有效成分。
9.权利要求1-4任一项所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
10.权利要求1-4任一项所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于细胞杀伤的杀伤剂中的用途。
11.权利要求1-4任一项所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备细胞增殖抑制剂中的用途。
12.权利要求1-4任一项所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于抑制细胞周期的生物探针中的用途。
13.权利要求1-4任一项所述化合物的制备方法，其包括以下步骤将格尔德霉素与乙二胺类化合物在加入有机溶剂例如二氯甲烷的条件下进行反应，反应结束后除去有机溶剂，进行分离纯化，得到目标产物。
全文摘要
本发明涉及一类新的格尔德霉素类衍生物、制备该类化合物的方法，以及该类化合物用于制备细胞杀伤活性的细胞杀伤剂、细胞增殖抑制剂及抗肿瘤药物的用途。
文档编号C07D225/06GK102603635SQ20111002361
公开日2012年7月25日 申请日期2011年1月21日 优先权日2011年1月21日
发明者冯陈国, 林国强 申请人:上海任洲生化科技有限公司, 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司