专利名称：一种4-溴甲基喹啉-2(h)酮的改进合成方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物的制备方法，尤其涉及N-取代苯氧烷胺类心血管和抗胃溃疡药物的重要中间体4-溴甲基喹啉-2 (H)酮的改进合成方法。
背景技术：
4-溴甲基喹啉-2⑶-酮，结构式由下式⑴所示，外观为类白色颗状固体，是合成N-苯氧烷胺类心血管药物及抗胃溃疡药物的重要的医药中间体。如抗胃肠溃疡新药瑞巴瓦特，为促进胃部表皮因子生长类药物，能加快溃疡的愈合，隔离胃酸及胃蛋白酶，从而抵抗各种原因引起对胃粘膜侵蚀，达到保护和修复胃及十二指肠目的，且胃肠道溃疡复发率低，对慢性胃溃疡有明显的效果。随着这些药物在国内的相继开发，生产上市，原料药中间体4-溴甲基喹啉-2(H)-酮具有很大的市场空间。
CH2Br
人
H
(I)4-溴甲基喹啉-2(H)-酮的合成方法有多种，按原料来源、成本、制备工艺条件等情况，现有技术中主要采取乙酰乙酰苯胺，经溴化，环合两步反应制取的工艺
O O
又又 Il
Η S2 CH3HN 入C 入 CH2Br
I^j -—^H2H2SO4 χ
U人。.但是上述路线存在的缺点一是由于溴化的反应温度高，造成溶剂氯仿的消耗多，生产收率低，生产成本高；二是环合得反应温高浓硫酸的用量也比较大，浪费原材料消耗，生产的收率不高，整个过程三废的排放总量大，更增加了三废的处理费用，提高了产品的制备成本。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提出一种4-溴甲基喹啉-2 (H)酮的改进合成方法，降低溴化的反应温度，减少氯仿的损失，提高产品的收率，降低环合中浓硫酸的使用量，降低生产成本，提高生产的安全性。本发明的技术方案是一种4-溴甲基喹啉-2(H)酮的改进合成方法，由乙酰乙酰苯胺在氯仿中溴化反应得溴化乙酰乙酰苯，然后在浓硫酸中环合制得，其特征在于在所述的溴化反应中，控制温度不超过30°C缓慢加入溶解溴素的氯仿溶液，加完20-30°C搅拌2_3h，缓慢升温至60-65°C，搅拌，保温O. 5-lh。在本发明一个较佳实施例中，还包括在所述的环合反应中，将浓硫酸用冷冻降温至5-10°C，分批加入溴代乙酰乙酰苯胺，保持加料温度低于20°C，加完后升温至250C -30°C，保温反应 2-3h。在本发明一个较佳实施例中，所述的溴化反应中，乙酰乙酰苯胺(kg)溴素(kg)氯仿(L) = I : I : 3-4。
在本发明一个较佳实施例中，所述的环合反应中，控制溴化溴化乙酰乙酰苯与浓硫酸的质量比为I : 4-5。在本发明一个较佳实施例中，所述的溴化反应还包括保温反应结束后，降温至0-50C，烘干，溴化粗品产物用95%乙醇重结晶得溴化乙酰乙酰苯。在本发明一个较佳实施例中，所述的溴化粗品产物用95%乙醇重结晶中，溴化粗品产物与95%的乙醇的比例为溴乙酰苯胺(kg) 95%乙醇(L) = I : 4-5。在本发明一个较佳实施例中，所述的环合反应还包括将反应液抽入预先配好的冰水中，保持温度不超过40°C，搅拌1-1. 5h，离心，将离心后的产物用弱碱溶液洗涤PH = 6-7，烘干，环合粗品产物用乙醇重结晶得4-溴甲基喹啉-2(H)酮。在本发明一个较佳实施例中，所述的弱碱溶液为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾,三乙胺中的在一种。在本发明一个较佳实施例中，所述的环合粗品产物用乙醇重结晶中，环合粗品产与乙醇的比例为溴乙酰苯胺(kg)乙醇(L) = I : 9-10。与现有技术相比，本发明的有益效果在于降低了溴化的反应温度，减少了氯仿的损失，降低环合反应中浓硫酸的使用量和反应的温度，提高生产的安全性，提高产品的总收率,减少了整个过程三废的排放量,降低生产成本,符合环保清洁的生产要求。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步阐述。实施例I溴代反应向反应锅中加入126L的氯仿，加入50kg乙酰乙酰苯胺，搅拌，控制温度不超过30°C缓慢滴加溶解50kg溴素的24L的氯仿溶液，加完20-30°C搅拌2h后缓慢升温至60°C，赶走体系中溴化氢气体，保温O. 5h，降温至0-5°C，保温lh，离心除去氯仿溶剂，产品用少量氯仿淋湿后用水洗至中性，得溴化物粗品产品65kg，60°C烘干，粗品加入260L的乙醇重结晶，回流溶解后，降温0-5°C，保持5-6小时，离心洗漆，得精制的白色片状固体溴代乙酰乙酰苯胺56. 39kg，熔点130-133°C (分解)，含量99. 12% (高效液相色谱法测定)，收率78%。环合反应向无水反应装置中加入225. 56kg浓H2SO4，冷却降至5_10°C，分五批加Λ 56. 39kg精制溴乙酰乙酰苯胺，保持加料温度低于20°C，加完后升温至25-30°C，保温反应2h，结束反应后，将环合液抽入预先配好的1127kg冰水中，保持温度不超过40°C，抽加结束，搅拌lh，离心，将离心后的产物用碳酸钠溶液洗涤PH = 6-7，80°C烘干，得粗品57. 54kg。环合物粗品加入575. 40L乙醇中回流lh，冷却0_5°C，离心烘干得类白色粉状固体47. 18kg，熔点255-258。。(分解)，含量99. 5% (高效液相色谱法测定)，收率90%。实施例2溴代反应向反应锅中加入308L的氯仿，加入IOOkg乙酰乙酰苯胺，搅拌，控制温度不超过30°C缓慢滴加溶解IOOkg溴素的48L的氯仿溶液，加完20-30°C搅拌2h后缓慢升温至60°C，赶走体系中溴化氢气体，保温O. 5h，降温至0-5°C，保温lh，离心除去氯仿溶剂，产品用少量氯仿淋湿后用水洗至中性，得溴化物粗品产品134kg，60°C烘干，粗品加入536L乙醇重结晶，回流溶解后，降温0-5°C，保持5-6小时，离心洗涤，得精制的白色片状固体溴代乙酰乙酰苯胺115. 7kg，熔点130-133°C (分解)，含量98. 95% (高效液相色谱法测定)，收率78%。 环合反应向无水反应装置中加入462. 8kg浓H2S04，冷却降至5_10°C，分五批加入115. 7kg精制溴乙酰乙酰苯胺，保持加料温度低于20°C，加完后升温至25-30°C，保温反应2h，结束反应后，将环合液抽入预先配好的2314kg冰水中，保持温度不超过40°C，抽加结束，搅拌lh，离心，将离心后的产物用碳酸钾溶液洗涤PH = 6-7，80°C烘干，得粗品116kg。将环合物粗品加入1160L的乙醇中回流lh，冷却0_5°C，离心烘干得类白色粉状固体95. 73kg，熔点255-258。。(分解)，含量99. 5% (高效液相色谱法测定)，收率89%。实施例3溴代反应向反应锅中加入500L的氯仿，加入140kg乙酰乙酰苯胺，搅拌，控制温度不超过30°C缓慢滴加溶解140kg溴素的60L的氯仿溶液，加完20-30°C搅拌3h后缓慢升温至65°C，赶走体系中溴化氢气体，保温lh，降温至0-5°C，保温lh，离心除去氯仿溶剂，产品用少量氯仿淋湿后用水洗至中性，得溴化物粗品产品193kg，60°C烘干，粗品加入965L乙醇重结晶，回流溶解后，降温0-5°C，保持5-6小时，离心洗涤，得精制的白色片状固体溴代乙酰乙酰苯胺166kg，熔点130-133°C (分解)，含量98. 95% (高效液相色谱法测定)，收率82%。环合反应向无水反应装置中加入830kg浓H2S04，冷却降至5_10°C，分五批加入166kg精制溴乙酰乙酰苯胺，保持加料温度低于20°C，加完后升温至25-30°C，保温反应3h，结束反应后,将环合液抽入预先配好的3320kg冰水中，保持温度不超过40°C，抽加结束，搅拌I. 5h，离心，将离心后的产物用碳酸氢钠溶液洗涤PH = 6-7，80°C烘干，得粗品172kg。环合物粗品加入1720L的乙醇中回流lh，冷却0_5°C，离心烘干得类白色粉状固体14L98kg，熔点255-258°C (分解)，含量99. 5 % (高效液相色谱法测定)，收率92%。以上所述，仅为本发明的具体实施方式
，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
权利要求
1.一种4-溴甲基喹啉-2 (H)酮的改进合成方法，由乙酰乙酰苯胺在氯仿中溴化反应得溴化乙酰乙酰苯，然后在浓硫酸中环合制得，其特征在于在所述的溴化反应中，控制温度不超过30°C，缓慢加入溶解溴素的氯仿溶液，加完20-30°C搅拌2-3h，缓慢升温至60_65°C，搅拌，保温O. 5-lh。
2.根据权利要求I所述的一种4-溴甲基喹啉-2(H)酮的改进合成方法，其特征在于还包括在所述的环合反应中，将浓硫酸冷冻降温至5-10°C，分批加入溴代乙酰乙酰苯胺，保持加料温度低于20°C，加完后升温至25°C -30°C，保温反应2-3h。
3.根据权利要求I所述的一种4-溴甲基喹啉-2(H)酮的改进合成方法，其特征在于所述的溴化反应中，乙酰乙酰苯胺(kg)溴素(kg):氯仿(L) = I : I : 3-4。
4.根据权利要求I或2所述的一种4-溴甲基喹啉-2(H)酮的改进合成方法，其特征在于所述的环合反应中，控制溴化溴化乙酰乙酰苯与浓硫酸的质量比为I : 4-5。
5.根据权利要求I所述的一种4-溴甲基喹啉-2(H)酮的改进合成方法，其特征在于所述的溴化反应还包括保温反应结束后，降温至0-5°C，烘干，溴化粗品产物用95%乙醇重结晶得溴化乙酰乙酰苯。
6.根据权利要求5所述的一种4-溴甲基喹啉-2(H)酮的改进合成方法，其特征在于所述的溴化粗品产物用95%乙醇重结晶中，溴化粗品产物与95%的乙醇的比例为溴乙酰苯胺(kg) 95% 乙醇(L) = I 4-5。
7.根据权利要求I所述的一种4-溴甲基喹啉-2(H)酮的改进合成方法，其特征在于所述的环合反应还包括将反应液抽入预先配好的冰水中，保持温度不超过40°C，搅拌1-1. 5h，离心，将离心后的产物用弱碱溶液洗涤PH = 6-7，烘干，环合粗品产物用乙醇重结晶得4-溴甲基喹啉-2⑶酮。
8.根据权利要求9所述的一种4-溴甲基喹啉-2(H)酮的改进合成方法，其特征在于所述的弱碱溶液为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，三乙胺中的在一种。
9.根据权利要求8所述的一种4-溴甲基喹啉-2(H)酮的改进合成方法，其特征在于所述的环合粗品产物用乙醇重结晶中，环合粗品产与乙醇的比例为溴乙酰苯胺(kg)乙醇(L) = I 9-10。
全文摘要
本发明涉及一种4-溴甲基喹啉-2(H)酮的改进合成方法，由乙酰乙酰苯胺在氯仿中溴化反应得溴化乙酰乙酰苯，然后在浓硫酸中环合制得，在所述的溴化反应中，控制温度不超过30℃，缓慢加入溶解溴素的氯仿溶液，加完20-30℃搅拌2-3h，缓慢升温至60-65℃，搅拌，保温0.5-1h；在所述的环合反应中，将浓硫酸冷冻降温5-10℃，分批加入溴代乙酰乙酰苯胺，保持加料温度低于20℃，加完后升温至25℃-30℃，保温反应2-3h，本发明降低溴化的反应温度，减少氯仿的损失，提高产品的收率，降低环合中浓硫酸的使用量，降低生产成本，提高生产的安全性。
文档编号C07D215/227GK102775347SQ20111011932
公开日2012年11月14日 申请日期2011年5月10日 优先权日2011年5月10日
发明者张兴华, 许广领, 马文元 申请人:扬州市天平化工厂有限公司