专利名称：一种利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种抗凝血药物利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法。
背景技术：
血栓症即局部血液凝块形成，其中，动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等；而静脉血栓则可引发肺栓塞。动静脉血栓是引发心血管疾病的发病与死亡的首要原因，同时，它也是癌症患者死亡的首要原因之一。静脉血栓栓塞症(VTE)是静脉内血液凝固形成血栓所致的一类疾病，可引起深静脉血栓及其严重并发症——肺栓塞的发生，后者可以很快危及患者生命。由于这类疾病尤其是深静脉血栓症状隐匿，80%没有临床表现的患者被漏诊。因此，其有着“无声杀手”之称。该病是继缺血性心脏病和卒中后的第三大常见心血管疾病，具有很高的发病率和病死率。传统抗凝药物肝素和华法林是治疗和预防动脉、静脉血栓标准方法，大规模临床试验和临床应用确立了其传统抗凝药物的地位。但肝素为胃肠外给药，顺从性差，不适合长期使用。肝素需要有抗凝血酶才能发挥作用，对凝血酶原复合物中的)(a因子无效，长期应用有导致骨质疏松以及潜在的肝素介导的血小板减少的风险。华法林起效慢，需肝素过渡， INR容易波动且不可预测，与多种食物和药物相互作用，治疗窗窄，需要定期监测，剂量个体化。由于上述这些原因，传统抗凝药物的实际应用在不少国家和地区受到了不同程度的限制。因此，研发一种可口服、能有效抗栓、出血风险低、治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的抗凝药物成为急切的临床需求。由于现有药物尚难有效控制此类药菌感染，因此，药物化学家正努力研制新型抗耐药菌的药物，设计并筛选具有新化学结构、新作用机制或新作用靶位的新抗菌药。利伐沙班(Rivaroxaban)是一种新型的口服抗凝药物，用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。它由拜耳医药和强生公司联合研制的全球第一个口服直接fe因子抑制剂，化学名称为5-氯-N- (((5S) -2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉酮-4-基)苯基)-1，3_恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，CAS号366789-02-8，
结构如下所示
权利要求
1. 一种利伐沙班中间体，其结构式如下式(III)所示
2. 一种利伐沙班的制备方法，其特征是按以下步骤进行步骤A:在催化剂作用下将4-(4-异氰酸酯基苯基)-3-吗啉酮(I)与(R)-环氧氯丙烷反应得到化合物(II)；步骤B:化合物(II)与叠氮化钠反应得到化合物(III)； 步骤C:化合物(III)经催化氢化还原得到化合物(IV)； 步骤D 化合物(IV)与6-氯噻吩-2-甲酰氯反应得到化合物(V)； 反应方程式如下
3.如权利要求2所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于步骤A 将化合物(I)溶于有机溶剂，在催化剂存在下与(R)-环氧氯丙烷反应4 12 小时，萃取、浓缩、重结晶得到化合物(II)；步骤B:将化合物(II)溶于有机溶剂，加入叠氮化钠，加热反应6-12小时，萃取、浓缩得到化合物(III)；步骤C:将化合物(III)溶解在有机溶剂中，加入催化剂，氢化还原，过滤，浓缩得到化合物(IV)；步骤D 化合物(IV)溶于有机溶剂，加入碱和酰化试剂，搅拌反应，萃取、浓缩、分离得到化合物(V)。
4.如权利要求2或3所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于步骤A中，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、氯苯中的一种或一种以上的混合溶剂。
5.如权利要求2或3所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于步骤A中，所述的催化剂选自二碘化镁、二溴化镁、二氯化镁、高氯酸镁、三氟甲磺酸镁，催化剂的摩尔用量为化合物(I)的 10 100%。
6.如权利要求2所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于步骤A中，反应物的摩尔比为化合物(I) (R)-环氧氯丙烷=1 1 4。
7.如权利要求2或3所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于步骤B中，所用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、二氧六环、 乙腈中的一种或一种以上的混合溶剂。
8.如权利要求2或3所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于步骤C中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或一种以上的混合溶剂。
9.如权利要求2或3所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于步骤C中，所述的催化剂选自钯碳或雷尼镍，催化剂用量为化合物(III)质量的1 10%。
10.如权利要求2或3所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于步骤C氢化还原结束后，蒸除溶剂后进行步骤D。
11.如权利要求2或3所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于步骤D中，所述的酰化试剂为6-氯噻吩-2-甲酰氯，加入量摩尔比为化合物(IV)酰化试剂为1 1 2。
12.如权利要求2或3所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于步骤D中，碱为有机碱或无机碱，有机碱选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6_甲基吡唆，哌啶；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，加入量摩尔比为化合物(III)碱为1 1 3。
全文摘要
本发明公开了一种利伐沙班中间体，其结构式如下式(III)所示本发明还公开了利伐沙班的制备方法，在卤化镁催化下将4-(4-异氰酸酯基苯基)-3-吗啉酮与(R)-环氧氯丙烷环合生成(S)-4-吗啉酮基苯基恶唑烷酮，然后经官能团转化得到4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基-吗啉-3-酮，最后与5-氯噻吩-2-甲酰氯反应制得。本发明利伐沙班的制备方法具有反应条件温和、操作简便、反应收率高等优点；在合成过程中避免了有毒、有害试剂的使用，减少了环境污染，适合于工业化生产。
文档编号C07D413/14GK102250076SQ201110141019
公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月27日 优先权日2011年5月27日
发明者张兴贤, 张拥军, 李超, 陈庆 申请人:横店集团家园化工有限公司