专利名称：一种硫酸头孢噻利中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及药品中间体的制备工艺，尤其是涉及一种头孢菌素类抗生素硫酸头孢噻利中间体的制备方法。
背景技术：
现有的硫酸头孢噻利中间体7 β -氨基-3- [3-氨基-2- (2-羟乙基)-吡唑鐺]甲基-3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐的制备一般为四步法，例如专利EP 0307804Α2、 US 4952578、WO 9414818 ；《Studies on 3' -Quaternary Ammonium Cephalosporins-IV. Synthesis and antibacterial Activity of 3' (2~Alky1-3-aminopyrazolium) cephalosporins Related to FKO37)) (Biorganic and Medicinal Chemistry, 1997, 5 (8) 1685)；《硫酸头孢噻利合成工艺研究》(中国新药杂志，2005，14(3) :322)等。该类工艺的步骤包括(1)以7 β -叔丁氧羰基-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯为原料， 与5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧基)_乙基吡唑于室温反应Mh，萃取，有机相经干燥后减压浓缩至干，得油状中间体1 ； (2)中间体1经三氟乙酸脱去4位和7位保护基，结晶得中间体 2 ； (3)中间体2再经浓盐酸脱去3位保护基，结晶得中间体3 ； (4)中间体3过大孔树脂纯化得到目标产物硫酸头孢噻利中间体7 β -氨基-3- [3-氨基-2- (2-羟乙基)-吡唑鐺]甲基-3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐。该类工艺需经四步反应得目标产物，缺点是总反应时间长，超过40h ；中间体1为液态，杂质无法去除，质量较差，稳定性不好，不易储存；中间体2极易吸潮，稳定性差，不易于工业化生产；反应中使用大量三氟乙酸，价格昂贵，且对设备腐蚀性大；所得中间体3需要通过过大孔树脂提纯，操作繁琐，收率低，溶剂消耗量大，总收率约20%。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硫酸头孢噻利中间体的制备方法，其成本低、收率高、 质量高、适合于工业化生产。本发明的目的是这样实现的一种硫酸头孢噻利中间体的制备方法，其特征在于包括以下顺序步骤(1)把7 β -叔丁氧羰基-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯、5_甲酰氨基-1-(2-甲酰氧基)-乙基吡唑溶于有机溶剂中，加入NaI发生取代反应，得7 β -叔丁氧羰基-氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧基)_乙基吡唑鐺]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯；(2)把步骤(1)中所得化合物溶于有机酸中，滴加浓盐酸反应脱去保护基，得 7 β -氨基-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)_吡唑鐺]甲基-3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐。所述的步骤(1)中，7 β-叔丁氧羰基-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯、5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧基)-乙基吡唑和NaI的摩尔比为1 1. 1 1 1 4 4。所述的步骤(1)中，取代反应的反应温度为20 80°C。
所述的步骤(1)中，有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、卤代烃、酮类中的一种或两种以上混合。所述的步骤(1)中取代反应后，进行萃取、结晶，萃取溶剂选自四氢呋喃、卤代烃、 酯类中的一种或两种以上混合，结晶溶剂选自卤代烃、酯类中一种或两种混合。所述的步骤⑵中，7β-叔丁氧羰基-氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧基)-乙基吡唑鐺]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯和浓盐酸的摩尔比为1 5 1 40。所述的步骤O)中，反应温度为10 60°C。所述的步骤O)中，有机酸选自脂肪酸中的一种或两种混合物。所述的步骤O)中，反应后进行结晶纯化，结晶溶剂选自酯类、酮类中的一种或两种混合物。本发明只需两步反应便可得目标产物，且无需过大孔树脂，所需时间不到现在技术的一半，总收率是现在技术的3倍以上，约73%，具有操作简单、反应时间短、收率高、纯度高、成本低、环保、适合工业化生产的优点。
具体实施例方式本发明是一种硫酸头孢噻利中间体的制备方法，其以市场上易购原料7β_叔丁氧羰基-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯为起始原料，与5-甲酰氨基-1- (2-甲酰氧基)-乙基吡唑进行缩合反应，经结晶得7 β -叔丁氧羰基-氨基-3- [3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧基)-乙基吡唑鐺]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(固体中间体1)；中间体1经浓盐酸脱去保护基结晶纯化得目标产物硫酸头孢噻利中间体7β-氨基-3_[3-氨基-2-(2-羟乙基)-吡唑鐺]甲基-3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐。反应通式如下
权利要求
1.一种硫酸头孢噻利中间体的制备方法，其特征在于包括以下顺序步骤(1)把7β -叔丁氧羰基-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯、5-甲酰氨基-1- (2-甲酰氧基)-乙基吡唑溶于有机溶剂中，加入NaI发生取代反应，得7 β -叔丁氧羰基-氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧基)_乙基吡唑鐺]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯；(2)把步骤(1)中所得化合物溶于有机酸中，滴加浓盐酸反应脱去保护基，得7β-氨基-3_[3-氨基-2-(2-羟乙基)_吡唑鐺]甲基-3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的硫酸头孢噻利中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤(1)中，7β-叔丁氧羰基-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯、5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧基)-乙基吡唑和NaI的摩尔比为1 1. 1 1 1 4 4。
3.根据权利要求1所述的硫酸头孢噻利中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤 (1)中，取代反应的反应温度为20 80°C。
4.根据权利要求1所述的硫酸头孢噻利中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤 ⑴中，有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、卤代烃、酮类中的一种或两种以上混合。
5.根据权利要求1所述的硫酸头孢噻利中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤(1)中取代反应后，进行萃取、结晶，萃取溶剂选自四氢呋喃、卤代烃、酯类中的一种或两种以上混合，结晶溶剂选自卤代烃、酯类中一种或两种混合。
6.根据权利要求1所述的硫酸头孢噻利中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤0)中，7β-叔丁氧羰基-氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧基)-乙基吡唑鐺]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯和浓盐酸的摩尔比为1 5 1 40。
7.根据权利要求1所述的硫酸头孢噻利中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤(2)中，反应温度为10 60°C。
8.根据权利要求1所述的硫酸头孢噻利中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤 (2)中，有机酸选自脂肪酸中的一种或两种混合物。
9.根据权利要求1所述的硫酸头孢噻利中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤 (2)中，反应后进行结晶纯化，结晶溶剂选自酯类、酮类中的一种或两种混合物。
全文摘要
本发明公开了一种硫酸头孢噻利中间体的制备方法，包括以下顺序步骤把7β-叔丁氧羰基-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯、5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧基)-乙基吡唑溶于有机溶剂中，加入NaI发生取代反应，得7β-叔丁氧羰基-氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧基)-乙基吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯；然后把所得化合物溶于有机酸中，滴加浓盐酸反应脱去保护基，得7β-氨基-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐。本发明只需两步反应便可得目标产物，且无需过大孔树脂，所需时间不到现在技术的一半，总收率是现在技术的3倍以上，约73％，具有操作简单、反应时间短、收率高、纯度高、成本低、环保、适合工业化生产的优点。
文档编号C07D501/18GK102336771SQ20111019269
公开日2012年2月1日 申请日期2011年7月11日 优先权日2011年7月11日
发明者周艺明, 唐彬喜, 姜安民, 左斌海, 彭韪, 曾习文, 柯兴斌 申请人:珠海联邦制药股份有限公司