专利名称：抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法。
背景技术：
骨质疏松症(osteoporosis)是机体自然衰老、老化过程的一种表现，是系统性骨骼疾病，以骨组织显微结构受损，骨矿成份和骨基质等不断减少，骨质变薄，骨量减少，骨脆性增加和骨折危险度升高为特征的一种全身性骨代谢障碍的疾病。老年人由于钙摄入、吸收减少，加上户外活动和日晒受限，使维生素D合成不足，影响钙的吸收，使得骨骼钙质容易被排除。目前全世界约有2亿人患骨质疏松症，其发病率已跃居常见病、多发病的第七位， 我国老年人中患病比例占一半以上。尤其绝经后的女性骨质疏松的发病率更高，我国60岁以上女性的骨质疏松症发病率高达70%。由它引起的多种骨折今年来呈上升趋势，导致患者残疾、独立生活能力降低或丧失，已成为危害老年人健康的一大问题。米诺膦酸(minnodronicacid, YM-529，Ono-5920，YH-529)，化学名为 1_ 羟基-2-[(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)]亚乙基-1，1-双膦酸，以一水合物为药用形式，是由Yamanouchi公司合成的第三代氮杂芳基双磷酸盐衍生物，其结构式如下所示在352名确诊为骨质疏松症的绝经后日本妇女中进行的一项多中心、随机、安慰剂对照试验验证了本品(0.5、1和1*51^*(1_1，持续36周)的有效性和安全性，其间所有受试者同时使用乳酸钙补剂(0.8g)，结果显示与安慰剂组相比，36周后，本品各剂量组受试者第2 4腰椎骨的骨矿密度(BMD)显著增加(105. 65%、106. 42%和105.93% vslOO. 72%)；本品治疗组受试者4周后的尿脱氧吡啶啉/肌酸酐和I型胶原交联N末端肽 /肌酸酐比值以及12周后的血清骨特异性碱性磷酸酶水平均显著降低(药学进展，2009， 33(11) :526-527)。目前，已有多种公开方法用于米诺膦酸的制备，部分涉及关键中间体2-(咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的合成方法，但合成工艺都存在一定的问题。US5464843公开了一种2_羧基咪唑并[l，2_a]吡啶_3_乙酸的合成方法2_氧代
戊二酸甲酯先溴代、和2-氨基吡啶反应、再水解制得目标化合物。合成路线见下图
权利要求
1.一种抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法，其特征在于(1)α -氧代戊二酸在一定的温度和催化条件下，和烷基醇发生酯化；(2)α -氧代戊二酸酯和溴代剂在一定的溶剂中发生溴代；(3)3-溴代-2-氧代戊二酸酯和2-氨基吡啶在一定的溶剂中发生环合；(4)环合物在一定的溶剂中、碱性条件下发生水解；(5)水解物在催化剂作用下，在一定的温度和溶剂中发生脱羧生成米诺膦酸关键中间体2-(咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基)乙酸。
2.根据权利要求1所述的抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法，其特征在于酯化所用的醇为C1 C5的烷基醇；反应温度为0 30°C，优选0 10°C ；所用的催化剂为氯化氢气体。
3.根据权利要求1所述的抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法，其特征在于溴代所选用的溴代剂为溴化铜；溴代所述的溶剂优选乙酸乙酯和氯仿的混合液。
4.根据权利要求1所述的抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法，其特征在于生成环合物所用的催化剂为二价铜离子，所述的溶剂优选95%乙醇或乙腈。
5.根据权利要求1所述的抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法，其特征在于3-溴代-2-氧代戊二酸酯和2-氨基吡啶的摩尔比为1 1.5 1，优选1.1 1.2 1。
6.根据权利要求1所述的抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法，其特征在于水解所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，优选氢氧化锂。
7.根据权利要求1所述的抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法，其特征在于脱羧反应的温度为190 220°C，所述的催化剂为铜粉，所述的溶剂可以是乙二醇或喹啉，优选乙二醇。
8.根据权利要求1所述的抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法，其特征在于2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)乙酸的精制的溶剂可以是甲醇、乙醇、四氢呋喃、1， 4-二氧六环、冰醋酸等单一溶剂或者它们和水的混合液，优选乙醇和水的混合液。
全文摘要
本发明属于抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法。本发明以α-氧代戊二酸为起始原料，经酯化、溴代、环合、水解、脱羧五步制备得到目标产物。其特征在于(1)α-氧代戊二酸在一定的温度和催化条件下，和烷基醇发生酯化；(2)α-氧代戊二酸酯和溴代剂在一定的溶剂中发生溴代；(3)3-溴代-2-氧代戊二酸酯和2-氨基吡啶在一定的溶剂中发生环合；(4)环合物在一定的溶剂中、碱性条件下发生水解；(5)水解物在催化剂作用下，在一定的温度和溶剂中发生脱羧生成米诺膦酸关键中间体2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸。本发明所述制备方法的优点是克服了文献所报道的制备工艺的缺点，发现新的合成关键中间体的方法，与现有技术相比，本发明后处理更简单，更适合工业化生产。
文档编号C07D471/04GK102344448SQ20111020808
公开日2012年2月8日 申请日期2011年7月14日 优先权日2011年7月14日
发明者张万科, 欧守珍, 陈年根, 黄剑 申请人:海南医学院