专利名称：β晶型氨曲南无菌原料药的生产方法
技术领域：
本发明涉及药物化学，具体涉及药物的生产方法，尤其涉及β晶型氨曲南无菌原料药的生产方法。
背景技术：
氨曲南(化学名:[2S-[2a,3β (Z) ] ] _2_[ [ [1_ (2_ 氨基 _4_ 噻唑基)_2_[ (2_ 甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸)是一种全合成的单环β内酰胺抗生素，其主要抗革兰氏阴性菌。已知氨曲南具有多晶型，美国专利文献4，826，973报道了氨曲南四种不同的晶体结构形式，S卩a-，β-, Y-和S-型。其中，α晶型的氨曲南是含水结晶体，通常包含7 14个结晶水，稳定性差。因此需将其转化成β晶型的氨曲南([2S_[2a，3i3 (Ζ)]]-2-[[[1_(2-氨基-4-噻唑基)-2- [ (2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸)是无水的、它具有防潮和良好的流动性，以及较小的表面积等特点，更适合于作为药用制剂的原料药。
权利要求
1.一种β晶型氨曲南无菌原料药的生产方法，其特征在于，该方法包括下列步骤(1)α晶型氨曲南在0 40°C的温度下，溶解于5 40倍量的无水甲醇ml/g中；(2)将步骤(1)所得的液体无菌过滤后，得到α晶型氨曲南甲醇溶液；(3)无菌过滤后的α晶型氨曲南甲醇溶液，在0 50°C的温度下加入1 10倍量有机羧酸ml/g ；在该温度下搅拌1-3小时，使其结晶生成β晶型氨曲南；(4)过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤干后将滤饼干燥得β晶型氨曲南无菌原料药成品。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)α晶型氨曲南在5 30°C的温度下，溶解于15 30倍量的无水甲醇ml/g中；步骤C3)无菌过滤后的α晶型氨曲南甲醇溶液在5 30°C的温度下，步骤(4)滤液加入3 8倍量有机羧酸ml/g。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)α晶型氨曲南在10 20°C的温度下，溶解于20 25倍量的无水甲醇ml/g中；步骤C3)无菌过滤后的α晶型氨曲南甲醇溶液在10 20°C的温度下，步骤(4)滤液加入4 6倍量有机羧酸ml/g。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤O)、(3)和(4)在无菌条件下进行。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(4)有机羧酸为R-C00H，其中R为 H或1 4个碳原子的烃基。
6.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述有机羧酸为甲酸、乙酸或丙酸。
7.根据权利要求4所述方法，其特征在于，所述有机羧酸为甲酸。
8.根据权利要求4所述方法，其特征在于，所述有机羧酸为乙酸。
9.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(4)干燥为80°C干燥5小时。
全文摘要
本发明提供了一种β晶型氨曲南无菌原料药的生产方法。本发明通过将α晶型氨曲南溶解于无水甲醇溶液中进行无菌过滤，然后在溶液中加入有机羧酸，就可生成β晶型氨曲南无菌原料药。本发明方法反应简单，成本低，产物含量高(＞96％)，溶剂量小，有利环保，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
文档编号C07D417/12GK102351855SQ201110231090
公开日2012年2月15日 申请日期2011年8月12日 优先权日2011年8月12日
发明者侯伟, 李志成, 贾佩骞 申请人:山西仟源制药股份有限公司