专利名称：一种赖氨匹林无菌原料的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药原料制备领域，尤其涉及一种赖氨匹林无菌原料的制备方法。
背景技术：
赖氨匹林是阿司匹林和赖氨酸的复合盐，其作用机制与阿司匹林一样，主要通过抑制环氧酶的活性，减少前列腺素及血栓素合成，而达到解热、镇痛、抗感染的作用。由于其水溶性好，适用于肌肉及静脉给药，给药后能迅速的分布到各组织中而达到最高浓度，从而显示出很强的镇痛作用，其效果一般不低于常规麻醉性镇痛药，且无呼吸抑制或成瘾性，尚未发现对造血机制及肝肾功能的影响，同时该药含有人体必需的赖氨酸，所以赖氨匹林还具有促进组织修复，增进神经细胞代谢，提高中枢神经组织活力，改善组织缺氧等作用。
临床上应用阿司匹林已有九十年之久，因其疗效确切，毒性较低，至令仍为常用的解热镇痛药，但因其溶解度小，只能供口服，且对胃肠道刺激性较大，甚至引起胃出血，而限制其临床使用范围。赖氨匹林属于阿司匹林的衍生物的一种新型镇痛解热药，可供注射剂给药，起效快、作用强，避免了阿司匹林的胃肠道反应，已普遍用于西欧和日本等国。该药静脉通路中可与常用抗生素、抗病毒药物配伍，一定程度避免了年幼患儿在肌肉注射退热剂后由于疼痛引起的烦躁、抵抗及后续治疗护理的不合作。中国药学会与中国儿童发展中心把它作为全国儿童用药推荐产品，是近年来我国生产的一种新型解热镇痛制剂。
现有的赖氨匹林的制备方法为阿司匹林溶于乙醇中，在常温下搅拌加入L-赖氨酸水溶液，反应完毕，加活性炭，过滤除热源、除菌，再加入适量乙醇(已除热源、除菌)低温搅拌析晶，真空干燥。所得产品中的游离水杨酸含量较高，而本品在贮存过程中易分解产生水杨酸，导致用药刺激性和致敏性都增加。近年来国家对药品的质量要求越来越高，特别是广品的晶型、杂质等，因此，我们对现有的赖氣匹林制备工艺进行优化，旨在提闻广品在临床应用中的安全性及有效性。发明内容
本发明提供了一种操作简便、质量可控且适用于商业化大生产的赖氨匹林无菌原料的制备方法，该方法的创新性在于低温反应、析晶，大大降低了产品中的杂质含量，提高了产品收率 和质量。
本发明通过将L-赖氨酸与阿司匹林按一定比例分别溶解在水合乙醇中，再混合反应，加入适量乙醇析晶，通过对反应温度和析晶温度的控制来降低产品杂质含量，提高产品收率。通过该方法制得的赖氨匹林稳定性好，杂质含量低，在粉末分装时装量差异易控。
1、本发明提出的赖氨匹林粉针的制备方法，包括以下步骤
(I)称取1. O 1. 5份重量阿司匹林，加入10倍重量的乙醇搅拌溶解，除热源，微孔过滤除菌至结晶罐中，对其降温至_5°C 0°C ；
(2)称取1. O 1. 2份重量DL-赖氨酸配成浓度为30 35%的溶液，除热源，除菌后加入阿司匹林醇结晶罐中，保温(_5°C 0°C )反应30min ；
(3)称取10倍阿司匹林重量的乙醇(除热源，除菌)加入结晶罐中，罐中溶液温度控制在_5V 0°C，转数120 180转/分，搅拌析晶4小时，离心过滤；
(4)用4倍阿司匹林重量的乙醇(除热源、除菌)分2次洗涤所得的晶体，在 55 ± I °C减压干燥4小时得产品。
为了使赖氨匹林产品中游离水杨酸的含量减少并且提高产品的收率，优选按以下步骤制备
(I)称取1. O 1. 5份重量阿司匹林，加入10倍重量的乙醇搅拌溶解，除热源，微孔过滤除菌至结晶罐中，对其降温至_5°C 0°C ；
(2)称取1. O 1. 2份DL-赖氨酸配成浓度为30%的溶液，除热源，除菌后加入阿司匹林醇结晶罐中，保温(-5°C 0°C )反应30min ；
(3)称取10倍阿司匹林重量的乙醇(已除热源，除菌)加入结晶罐中，罐中溶液温度控制在_5°C (TC，转数120 180转/分，搅拌析晶4小时，离心过滤；
(4)用4倍阿司匹林重量的乙醇(除热源、除菌)分2次洗涤所得的晶体，在 55 ± I °C减压干燥4小时得产品。
阿司匹林在溶液状态下易分解产生水杨酸，我们将反应温度控制在_5°C 0°C， 大大的减少其分解，降低了最终产品中游离水杨酸的含量，加强了临床用药的安全性。
具体实施方式
实施例1:
1.称取4. Okg阿司匹林至不锈钢桶中，加入40kg乙醇，搅拌溶解，除热源，微孔过滤除菌至结晶罐中，对其降温至_5V OV ；
2.称取DL-赖氨酸3. 6kg至不锈钢桶中，加8. 4kg纯水搅拌溶解，除热源，除菌后加入阿司匹林醇结晶罐中，保温(_5°C 0°C )反应30min ；
3.称取56kg乙醇加56g活性炭搅拌30min,过滤除炭、除菌,取40kg加入结晶罐中，罐中溶液温度控制在_5°C 0°C，转数140转/分，搅拌析晶4小时，离心过滤；
4.用16kg乙醇分2次洗涤所得的晶体，在55± 1°C减压干燥4小时，得6. 25kg产品，收率86. 2%。
实施例2
1.称取5. Okg阿司匹林至不锈钢桶中，加入50kg乙醇,搅拌溶解,除热源,微孔过滤除菌至结晶罐中，对其降温至_5V OV ；
2.称取DL-赖氨酸4. 5kg至不锈钢桶中，加10. 5kg纯水搅拌溶解，除热源，除菌后加入阿司匹林醇结晶罐中，保温(_5°C 0°C )反应30min ；
3.称取70kg乙醇加70g活性炭搅拌30min,过滤除炭、除菌,取50kg加入结晶罐中，罐中溶液温度控制在_5°C 0°C，转数140转/分，搅拌析晶4小时，离心过滤；
4.用16kg乙醇分2次洗涤所得的晶体，在55± 1°C减压干燥4小时，得7. 72kg产品，收率85. 2%0
实施例3
I称取4. 5kg阿司匹林至不锈钢桶中，加入45kg乙醇,搅拌溶解,搅拌溶解，除热源，微孔过滤除菌至结晶罐中，对其降温至_5°C 0°C ；
2.称取DL-赖氨酸4. 05kg至不锈钢桶中，加9. 4kg纯水搅拌溶解，除热源,除菌后加入阿司匹林醇结晶罐中，保温(_5°C 0°C )反应30min ；
3.称取63kg乙醇加63g活性炭搅拌30min,过滤除炭、除菌,取45kg加入结晶罐中，罐中溶液温度控制在_5°C 0°C，转数140转/分，搅拌析晶4小时，离心过滤；
4.用18kg乙醇分2次洗涤所得的晶体，在55± 1°C减压干燥4小时，得6. 97kg产品，收率85. 4%。
对比例1:
1.将10. Og阿司匹林溶于50. Og无水乙醇中，20 25°C下搅拌，再将7. 14g DL-赖氨酸溶于9. 4kg纯水中滴加至阿司匹林乙醇溶液中，滴加完毕继续反应30min ；
2.加入70. Og无水乙醇，在O 5°C、140转/分下搅拌析晶，过滤，用无水乙醇洗涤2次，55± I°C真空干燥4小时，得11. 9g，收率75. 3%。
按照有关物质的检验方法对上述实施例1 3和对比例I制得的产品进行游离水杨酸含量的测定。
权利要求
1.一种赖氨匹林无菌原料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 (1)称取一定重量的阿司匹林和10倍重量乙醇溶解，除菌，除热源，对其降温至-5°c (TC ； (2)将一定浓度的DL-赖氨酸溶液(除菌、除热源)加入阿司匹林醇溶液罐中，保温(-5V 0V)反应； (3)将10倍阿司匹林重量的乙醇(除菌、除热源)加入反应罐中，罐中溶液温度控制在-5°C 0°C，控制转数，析晶，过滤； (4)用4倍阿司匹林重量的乙醇(除菌、除热源)洗涤晶体，减压干燥得产品。
2.如权利要求1所述的一种赖氨匹林无菌原料的制备方法，其特征在于(I)、(2)步骤中阿司匹林与DL-赖氨酸比例为(1.0 1.2) I (以重量为单位)。
3.如权利要求1所述的一种赖氨匹林无菌原料的制备方法，其特征在于(2)、(3)步骤中反应温度及析晶温度均控制在_5°C 0°C的低温。
4.如权利要求1所述的一种赖氨匹林无菌原料的制备方法，其特征在于(2)步骤中DL-赖氨酸水溶液的浓度为30 35%。
5.如权利要求1所述的一种赖氨匹林无菌原料的制备方法，其特征在于(3)步骤中搅拌的转数为120 180转/分。
6.如权利要求1所述的一种赖氨匹林无菌原料的制备方法，其特征在于(4)步骤中干燥条件为55±1°C减压干燥。
全文摘要
本发明提供了一种用于治疗解热、镇痛、抗感染等疾病的赖氨匹林无菌原料的制备方法。该方法是在-5℃～0℃温度下，在阿司匹林乙醇溶液中(经除热源、除菌)加入DL-赖氨酸水溶液(经除热源、除菌)反应，控制DL-赖氨酸与阿司匹林的质量比在1∶(1.0～1.2)之间，并加入一定重量的乙醇(除热源、除菌)，低温析晶，过滤，乙醇洗涤，55±1℃减压干燥得产品。本发明是在较低的温度下反应、析晶，操作简便、质量可控且适用于商业化大生产，相较于常温下的制备方法，大大降低了产品中游离水杨酸的含量，减少了药品在临床上的刺激性和致敏性，提高了产品的质量。
文档编号C07C227/18GK102993036SQ201110280909
公开日2013年3月27日 申请日期2011年9月10日 优先权日2011年9月10日
发明者魏雪纹, 李强 申请人:海南中化联合制药工业股份有限公司