专利名称：一种头孢唑肟钠关键中间体的制备及高含量头孢唑肟钠的制备的制作方法
—种头孢唑肟钠关键中间体的制备及高含量头孢唑肟钠的制备技术背景头孢唑肟，头孢唑肟酯和头孢布烯是重要的第三代头孢类抗生素，头孢唑肟钠(酯)和头孢布烯所需关键中间体7 β -氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸(7-ANCA)，其现行工艺，是以PNG-k为原料，合成路线长，制备过程中一些中间体不稳定，不易分离纯化。成本居高不下，使头孢唑肟钠不易普及。去乙酰头孢菌素C (DCPC)是发酵生产头孢菌素C (CPC)过程中产生的副产物，占头孢菌素C的15 20%。在头孢菌素C的下游纯化工序中，随废弃液排放至环境中，不仅造成了环境污染，而且浪费了资源。去乙酰头孢菌素C的结构与7-ANCA类似，含有β-内酰胺环。它在C-3位的羟甲基使之能方便地用于某些半合成头孢菌素的合成改造。所以，将去乙酰头孢菌素C由废弃液中分离回收，通过结构改造使之成为某些头孢菌素药物的关键中间体，这样不仅有利于环境保护，而且降低了头孢菌素后续产品的生产成本。以3-无头 孢菌素C钠盐为底物，利用固定化D-氨基酸氧化酶(DAAO)可将其转化生成去乙酰戊二酰基-7-氨基3-无-头孢烯酸(G1-7ANCA)。而后直接利用固定化戊二酰基-7-ANCA酰化酶(GA)将其裂解生成7-氨基-3-无头孢烯酸(7-ANCA)。可作为生产头孢唑肟钠(酯)头孢布烯的关键中间体。原有7-氨基-3-无-头孢烷酸(7-ANCA)的制备是以青霉素G-Ka为原料通过扩环的方式，其中氧化，酯化，扩环，溴代闭环，臭氧氧化，具体如下原盐野义制备7-ANCE路线I
H I l,Ph2CH2OH-PY/DCM ρ,ΓΗλ H s ,
PhCH2CONv^zs j MsC1PhCH2CON-._^ M
0 —Lok 2’CH3C03HppA0 N —"JooCHPh 2
CH2PhCH2PhCH2Ph
N^vSN X S^ N^S
权利要求
1.以头孢菌素C副产品DCPC为原料，经过酯化和3-位羟甲基氧化成醛，再在铑盐为催化剂三苯膦为配体的催化作用下，以分子氧为氧化剂，进行脱羰基反应，直接制得3-无头孢菌素母核。一种头孢唑肟钠关键中间体的制备方法及高含量头孢唑肟钠的制备，其特点是包括如下几个步骤
2.按权利要求⑴所示，4-羧酸酯化为常用酯化试剂，包括对甲氧基苄基，二苯甲醇，二苯叠氮甲烷，PNB, BOC等常用的保护剂，考虑到酯解的容易性和工艺需要，最优选的保护剂为二苯甲醇。
3.按权利要求(I)所示，3-羟甲基氧化为醛基，由于是烯丙醇氧化，其氧化较易进行，常用的二氧化硒，锰粉，过碘酸，原钒酸等无机酸，过氧乙酸，过氧间氯苯甲酸，2-碘酰基苯甲酸(IBX)等，优选过氧间氯苯甲酸。
4.按权利要求(I)所示，脱3-位羰基所用铑盐为三羰基氯化铑，氯化氢铑，辛酸铑，乙酸铑，辅助催化剂为羰基钴，配体为三苯基膦，三苯膦磺酸钠，优选三羰基氯化铑羰基钴和三苯基膦磺酸钠组合物，配比为I : 5 5，溶剂为离子型。
5.按权利要求(I)所示，分子氧为氧气，为加快引发速度，适当臭氧能加快反应速度，臭氧比例为1-2%为最优条件。
6.按权利要求(I)所示，制得7-ANCA关键母核后，7-位酶解和2-为酯解按常规制备7-ACA方式，在此不必单独强调。所制得的关键中间体与AE-活性酯缩合，所得唑肟酸明显含量比原有的高，溶液色较浅，所制得的头孢唑肟钠含量和质量稳定性都比原有的以PNG-K为原料的要好。
全文摘要
以头孢菌素C的原料，对3位乙酰氧基水解，用有机碘氧化成醛，以三苯基膦为助催化剂羰基钴为催化剂在氢气条件下脱羰还原，经酶水解和酸水解后制得7-氨基-3-无头孢烷酸，再在有机胺催化下与活性酯反应，生成头孢唑肟酸，与成盐剂交换制得高含量的头孢唑肟钠。
文档编号C07D501/04GK102702229SQ20111023020
公开日2012年10月3日 申请日期2011年8月4日 优先权日2011年8月4日
发明者吴建军, 沙莹, 白智全 申请人:重庆天地药业有限责任公司