专利名称：具有广谱手性拆分能力的6<sup>A</sup>-(3-甲氧基氯丙铵)-β-环糊精及其制备方法、应用的制作方法
技术领域：
本发明属于消旋体药物的手性拆分领域，成功制备了一种应用于毛细管电泳仪， 对酸性、中性等广谱手性药物实现有效拆分的6α-(3-甲氧基氯丙铵)-β -环糊精。
背景技术：
β -环糊精(β -Cyclodextrin，β -CD)是由7个D_葡萄糖分子利用α -(1，4)糖苷键连接的，形状呈半截圆锥形的环状寡聚糖分子。其空腔内侧由两圈氢原子(Η-3和Η-5) 及一圈糖苷键的氧原子处于C-H键的屏蔽之下，所以环糊精内腔是疏水的，而环糊精分子的外侧边框则由于羟基的聚集而呈亲水性。每个葡萄糖单元具有5个手性中心，由7个葡萄糖单元组成的环糊精具有35个手性中心，为手性识别提供了良好的不对称环境。分子识别是类似“锁和钥匙”的分子间专一性结合，可以理解为底物与给定受体间选择性键合。 基于上述环糊精的结构和性质，在范德华力、静电引力、氢键力、η相互作用与疏水作用等作用下，环糊精及其衍生物具有分子识别能力。经过化学修饰的环糊精衍生物，在一定程度上改变了 CD的水溶性、疏水性及立体选择性，从而增强了其手性拆分能力。最近二十多年来，大量的化学修饰环糊精被合成出来，从而扩展了对客体分子的识别能力和选择性。 6α-(3-甲氧基氯丙铵)-β_环糊精正是基于此，通过对环糊精进行化学修饰和结构优化，使其具有更好的手性拆分性能。生物体系是一个复杂的手性体系，如氨基酸、核酸、糖类、生物碱等多属于不对称分子。药物的作用是通过与这些体内大分子之间严格的手性识别和匹配实现的。因此，对于手性药物而言，只有特定的单一异构体才能与这些生物大分子作用，从而发挥药效。当前，通常的手性药物往往以外消旋体的形式出现，即含有等量的左旋体和右旋体。对映体往往具有不同的药理作用1、药物的作用完全或者主要取决于其中一种对映体；2、两种对映体的药理作用完全相反；3、一种对映体具有强烈的毒副作用。由于这些不同，单一异构体药物的开发迅速发展，目前世界正在开发和已经批准生产的新药中有一半以上是单一异构体。目前理想的合成单一异构体药物的方法尚未形成，常用方法为不对称合成和生物酶法， 这两种方法普遍存在成本高、收率低等问题。因此，手性拆分成为人们用来解决单一异构体制备问题的最主要途径。气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、超临界流体色谱法(SFC)、毛细管电泳 (CE)等分析仪器被大量应用于手性分离。毛细管电泳法(CE)具有分离效率高、分离速度快、选择性高、仪器操作简单、操作模式多等特点，在药物分析中有广泛的应用。利用毛细管电泳分离手性药物中最关键的是选择合适的手性拆分剂，目前常用的手性拆分剂有环糊精及其衍生物、冠醚、大环抗生素、蛋白类等。然而，环糊精及其衍生物以独特的结构成为最广泛应用于毛细管电泳的手性拆分剂。作为手性拆分剂，环糊精及其衍生物受到广泛的关注和大量的研究。到目前为止，许多带负电荷的环糊精已经被开发，相比之下带正电的环糊精报导的较少。近年来
3人们对正电型环糊精的研究越来越多，单取代单正电中心的环糊精1989年Terabe首次被报道，其在毛细管电泳药物手性分离中的应用引起了研究者的广泛关注(S. Terabe, Electrokinetic chromatography an interface between electro- phoresis and chromatography, Trends Anal. Chem. 1989，8，129-134) 与电中性环糊精相比，正电型环糊精具有更好的水溶性，能以更低的浓度实现对多种消旋体药物实现更快速的拆分。 正电型⑶大多为铵基或咪唑鐺基取代的β -环糊精，1997年，Armstrong报道了正电型的羟丙级季铵盐型及乙二胺取代的环糊精，其对多种手性药物实现了有效的拆分(U. B. Nair, D. W. Amstrong, Microchemical Journal, 1997, 57，199—217)。近年来 W. H. Tang开发了多种铵基型β-环糊精，对氨基酸、扁桃酸等实现了有效地拆分[(a). W. H. Tangj I. W. Muderawanj Τ. T. Ongj S. C. Ngj Analytica Chimica Acta, 2005， 546， 119-125; (b). W. H. Tangj I. W. Muderawanj S. C. Ngj H. S. 0. Chan, Analytica Chimica Acta, 2006，555，63-67]。本发明设计合成的单一异构体、正电型6a-(3_甲氧基氯丙铵)-β_环糊精，利用氢键作用增强了带电型CD对消旋体药物的手性分离能力，将其作为手性选择剂，有望在毛细管电泳、液相色谱和超临界色谱中实现了对酸性和中性药物的广谱手性拆分，将大力推动其用于理论研究与工业应用的进程。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对β -环糊精的6位羟基进行取代正电型6α-(3_甲氧基氯丙铵)-β_环糊精的制备方法及其作为手性拆分剂在毛细管电泳中进行手性拆分的条件、试剂和实验步骤。本发明中3-甲氧基氯丙铵-β-环糊精的制备过程所要解决的问题是通过以下的技术解决方案来实现的
第一步，对甲基苯磺酰氯和咪唑、在二氯甲烷、中发生亲核取代反应，得到产物对甲基苯磺酰基咪唑；
权利要求
1.具有广谱手性拆分能力的6A- (3-甲氧基氯丙铵)-β -环糊精，其特征在于该化合物的结构式如下
2.具有广谱手性拆分能力的6a-(3-甲氧基氯丙铵)-β -环糊精的制备方法，其特征在于包括以下步骤第一步，基于亲核取代反应机理，将对甲基苯磺酰氯1 mol和咪唑2 3 mol混合，在二氯甲烷中于25 °(反应过夜得到对甲基苯磺酰基咪唑；第二步，将第一步所得产物对甲基苯磺酰基咪唑广2 mol置于溶有1 πιο β-环糊精的水溶液中，25°C搅拌反应2、h后加入质量百分含量为1(Γ30 %氢氧化钠水溶液，过滤； 往滤液中加入氯化铵调节其PH值至5、获得白色固体物质，过滤得到产物对甲基苯磺酰基-β -环糊精Ts-⑶，真空干燥产物；第三步，反应前先抽真空再通氮气，在氮气保护状态下依次加入第二步的产物1 mol Ts-⑶与DMF，接着向混合溶液中加入;Γ5 mol 3-甲氧基丙胺，90 °(搅拌回流，反应5_9 h， 反应后溶液加入丙酮中，析出固体，用丙酮洗涤，过滤烘干，得产物对甲苯磺酸根为阴离子的3-甲氧基丙铵-β-环糊精；第四步，将第三步产物对甲苯磺酸根为阴离子的3-甲氧基丙铵环糊精溶于去离子水，倒入装有阴离子交换树脂的容器中，静置3、小时，放出液体，浓缩后加入丙酮重结晶，获得6A- (3-甲氧基氯丙铵)-β -环糊精。
3.具有广谱手性拆分能力的6a-(3-甲氧基氯丙铵)-β -环糊精的应用，其特征在于以 6α-(3-甲氧基氯丙铵)_β -环糊精作为手性拆分剂应用于色谱分离。
4.具有广谱手性拆分能力的6Α-(3-甲氧基氯丙铵)-β_环糊精的应用，其特征在于， 所述的色谱为毛细管电泳，高效液相色谱。
5.根据权利要求4所述的具有广谱手性拆分能力的6α-(3-甲氧基氯丙铵)_β-环糊精的应用，其特征在于所述的6Α-(3-甲氧基氯丙铵)-β_环糊精应用于毛细管电泳时，其浓度范围为2. 5-15. 0 mM，其所在的缓冲溶液为磷酸盐缓冲液的pH范围为5. (Γ7. 0，。
6.根据权利要求5所述的具有广谱手性拆分能力的6a-(3-甲氧基氯丙铵)_β-环糊精的应用，其特征在于，6A-(3-甲氧基氯丙铵)-β -环糊精应用在毛细管电泳仪中进行手性拆分时，手性药物的浓度为30-50 ppm0
7.根据权利要求5所述的具有广谱手性拆分能力的6α-(3-甲氧基氯丙铵)_β-环糊精的应用，其特征在于，其在毛细管电泳仪中进行手性拆分时，毛细管电泳仪施加的高电压范围为15-25 kV0
全文摘要
本发明公开了一种面向酸性和中性消旋体药物进行广谱手性拆分的6A-(3-甲氧基氯丙铵)-β-环糊精，包括其合成方法、步骤及在毛细管电泳中进行手性拆分的条件、试剂和实验步骤。该3-甲氧基丙胺-β-环糊精由以下步骤制备而得将咪唑与4-甲基-苯磺酰氯反应，获得的对甲基苯磺酰基咪唑进一步与β-环糊精反应，得到对甲基苯磺酰基-β-环糊精(Ts-CD)，之后再与3-甲氧基丙胺进行亲核取代反应，得对甲苯磺酸基为阴离子的3-甲氧基丙铵-β-环糊精，最后经离子交换得到以氯离子为阴离子的3-甲氧基丙铵-β-环糊精，其具有结构确定，水溶性优良，手性拆分能力优异，合成及分析重现性高等众多优势。
文档编号C07B57/00GK102391394SQ20111023110
公开日2012年3月28日 申请日期2011年8月12日 优先权日2011年8月12日
发明者刘云, 周杰, 唐卫华, 唐键, 戴云, 王树叶 申请人:南京新珞美新型材料有限公司