专利名称：治疗艰难梭菌相关的腹泻的方法
治疗艰难梭菌相关的腹泻的方法本申请是于2006年10月23日提出的国际申请PCT/US2006/041436(国家申请号 200680047986. 1，发明名称治疗艰难梭菌相关的腹泻的方法)的分案申请。相关申请本申请要求于2005年10月21日提交的美国临时专利申请系列号60/7 ，135，和于2005年12月12日提交的美国临时申请系列号60/749，641的权益。上述相关申请的公开内容通过引用完全结合于本文中。
背景技术：
1.发明领域本发明涉及治疗由选自由梭菌属(Clostridium)物种，葡萄球菌属 (Staphylococcus)物种和肠球菌属(Enterococcus)物种及其组合组成的组的细菌的存在引起的疾病，特别是由选自由艰难梭菌(Clostridium difficile, “ C. difficile")， 产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens, “ C. perfringens “)，金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus, “ S. aureus")及它们的组合组成的组的细菌的存在引起的疾病，更具体地治疗由艰难梭菌的存在引起的疾病。所述疾病可以是结肠炎，假膜性结肠炎， 或腹泻。2.相关技术描述抗生素相关的腹泻(AAD)由艰难梭菌，包括甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌 (MRSA)的金黄色葡萄球菌，和产气荚膜梭菌(C. perfringens)的产生毒素的菌株导致。AAD 是保健系统的主要的经济负担，据保守估计每年只在美国就产生30-60亿美元的额外的医
院费用。AAD是医院和长期护理机构以及团体中的严重的问题。艰难梭菌是医院设施中 AAD的最常见原因，引起约20%的AAD病例和大部分的抗生素相关的结肠炎(AAC)病例。艰难梭菌相关的腹泻(CDAD)的增加的发生率归因于频繁地给住院患者开广谱抗生素的处方 [Wilcox 等，Lancet (柳叶刀)1996，348 :767-8]。所述疾病的最严重形式是假膜性的结肠炎(PMC)，其在组织学上的主要表现是具有粘膜斑的结肠炎，并且在临床上的主要表现是严重的腹泻，腹部绞痛，和全身毒性。来自 CDAD的总的致死率是低的，但是在患有严重结肠炎或系统毒性的患者中却高得多。最近的研究显示，甚至当死亡不是直接归因于艰难梭菌时，与病例相配的对照相比，在CDAD患者中的死亡率也高得多。腹泻和结肠炎由一种或多种艰难梭菌毒素的产生而导致。生物体在已经给药广谱抗生素的患者的结肠中增殖，或较不常见的在癌症化疗的患者的结肠中增殖。在用所述药剂治疗后，在约20%的患有腹泻的住院患者中诊断出CDAD。对于AAD或CDAD的目前的治疗包括所涉及的抗微生物药剂或化疗剂的中止，非特异性支持性测量和用针对艰难梭菌的抗生素进行治疗。最常见的抗微生物治疗选择包括万古霉素和甲硝唑。用抗生素治疗CDAD与疾病的临床复发有关。据报道复发的频率是 5-50%，其中20-30%的复发率是最常见的引用数字。不管药物，剂量，或用任何上述抗生素的最初治疗的延续时间如何，复发以几乎相等的频率发生。治疗中的主要挑战在具有多次复发的患者的治疗中，其中抗生素的控制是成问题的。两种最常使用的具体治疗是万古霉素和甲硝唑，尽管万古霉素是由FDA为此适应症批准的唯一的药物。然而，万古霉素不是对于CDAD的第一线治疗所推荐的，主要是因为其仅对一些严重的威胁生命的多抗药性细菌具有抗生素活性。因此，在使万古霉素抗性肠球菌(VRE)或万古霉素抗性金黄色葡萄球菌(VRSA)的出现最小化的努力中，除非当绝对必需时，医药团体不鼓励使用该药物。出于关于万古霉素抗性消化道菌群，尤其是肠球菌的促进和选择目的，推荐将甲硝唑用作起始治疗。尽管报道艰难梭菌抗性的频率在一些国家可以是>6%，甲硝唑仍然是几乎如万古霉素一样有效，相当地更廉价并且可以用于口服或静脉内使用。甲硝唑与明显的副作用包括恶心，神经病，白细胞减少症，癫痫发作和对乙醇的毒性反应相关。此外，其用于儿童或怀孕妇女是不安全的。尽管两种药剂在治疗感染中都是有效的，在约20%的开始反应的患者中治疗失败和腹泻复发的增加率是标准疗法的缺陷。已经报道用甲硝唑进行的治疗是对于VRE移植 (colonization)和感染的重要的危险因子。此外，目前的治疗方案相当麻烦，在10-14天要求多到500mg —日四次(qid)。因此，存在对于CDAD病例以及其它AAD和AAC病例的更好的治疗方法的需求。因此，需要开发抗菌药物，其具有低的产生抗性的倾向，具有对现存的抗微生物剂减少的没有交叉抗性和/或具有延长的抗生素后效应。发明概述本发明提供治疗由选自由梭菌属物种，葡萄球菌属物种，肠球菌属物种，及其组合组成的组的细菌的存在引起的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效量的混合物。所述混合物包括有效量的台勾霉素B和选自由下列各项组成的组的另外的大环化合物
权利要求
1.-种分离的式IX的化合物(0P-1435)
2.药物组合物，其包含权利要求1的化合物。
3.权利要求2的药物组合物，其还包含式II的化合物(台勾霉素B)
4.权利要求3的药物组合物，其还包含式XIV的化合物(闰年霉素A4)
5.权利要求2-4中任一项的组合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗由艰难梭菌(Clostridium difficile)的存在导致的疾病或病症。
6.权利要求5的应用，其中所述组合物在3-15天内，以约50mg到约IOOOmg的量，每日 1-3次地施用。
7.权利要求6的应用，其中所述组合物以约IOOmg到约400mg的量每日一次或两次地施用。
8.权利要求7的应用，其中所述组合物以约200mg的量，每日一次或两次地施用。
9.权利要求5的应用，其中所述组合物以这样的方式施用从而使在患者中，式II的化合物的血浆浓度低于5ng/mL。
10.权利要求5的应用，其中所述组合物以这样的方式施用从而使在患者中，式II的化合物的尿浓度低于5ng/mL。
全文摘要
本发明涉及一种治疗艰难梭菌相关的腹泻的方法。一种治疗由细菌的存在导致的疾病或病症的方法，所述细菌选自由梭菌属物种，葡萄球菌属物种，肠球菌属物种及其组合组成的组，所述方法包括向需要的患者施用有效量的混合物，所述混合物包括台勾霉素B，闰年霉素A4和至少一种其它的大环化合物。
文档编号C07H17/04GK102503994SQ201110303768
公开日2012年6月20日 申请日期2006年10月23日 优先权日2005年10月21日
发明者亚历克斯·罗梅罗, 崔宇亨, 帕梅拉·希耶斯, 徐润庆, 托马斯·约翰·路易, 斯达·路易丝·米勒-香格勒, 法拉·巴巴汉, 罗伯特·布雷恩·沃尔士, 舍伍德·戈尔巴奇 申请人:奥普蒂姆药物公司