专利名称：伊马替尼中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于化学合成技术领域，涉及甲磺酸伊马替尼中间体磺酰基一4一(3—吡啶基)一嘧啶的制备方法。甲磺酸伊马替尼是一种小分子酪氨酸激酶(Pmfein—fyrosihe Kinase)抑制剂。 临床主要用于治疗慢性髓性白血病((Chronic mye21oid leukelllia,CML)急变期、加速期或a—干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤 (GIST)的成人患者。伊马替尼是由瑞士诺华公司首先研制开发的新药，其商品名为格列卫，是迄今为止第一个针对癌症病因而合理设计开发的分子靶向治疗药物，它只针对癌症细胞而不会影响正常细胞，开创了肿瘤分子靶向治疗的时代，被誉为里程碑式的发现。2001年5月，格列卫在美国获得批准上市销售。随后，在欧洲、日本等全世界60多个国家上市。2002年底，格列卫又被美国FDA批准作为治疗慢性粒细胞白血病的一线用药。格列卫已经在全球90多个国家获得批准用于所有各期Ph染色体阳性CML的一线药物，美国、欧盟和其它国家还批准格列卫用于Kit (⑶117) —阳性胃肠基质瘤(GIST)患者治疗。伊马替尼(Imatinib)的化学名称4一 (4一甲基哌嗪基一甲基)一N — [4一甲基一 3— [4— (3—吡啶基)嘧啶一2—氨基]一苯甲酰胺，甲磺酸伊马替尼的结构
权利要求
1.伊马替尼中间体的制备方法，其特征在于中间体(IV)的化学名称为磺酰基一4一 (3—卩比唳基)一卩密唆，以3—乙酰卩比唳和N, N一二甲基甲酰胺二甲基缩醒为起始原材料，通过缩合反应制备化合物(I )，硫脲环合反应制备化合物(II)，饱和卤代烃基取代反应制备化合物(III)，双氧水氧化制得，其制备流程如下
2.根据权利要求I所述的制备制备方法，其特征在于化合物(I)与硫脲在碱性条件下反应生成化合物(II )，即巯基一4一 (3—吡啶基)一嘧啶。
3.根据权利要求2所述的制备制备方法，其特征在于反应在碱性条件进行，碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化锂之一。
4.根据权利要求I所述的制备制备方法，其特征在于化合物(II)与碳原子数I 7的烃基卤素化合物在碱性条件反应得到化合物(III)。
5.根据权利要求4所述的制备制备方法，其特征在于碳原子数I 7的烃基化合物为卤代甲烷，卤代乙烷，卤代丙烷，卤代丁烷、卤代戊烷，卤代己烷，卤代庚烷之一。
6.根据权利要求4所述的制备制备方法，其特征在于烃基卤素为碘代烃基或溴代烃基。
7.根据权利要求4所述的制备制备方法，其特征在于反应在碱性条件下进行，碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾之一。
8.根据权利要求I所述的制备制备方法，其特征在于化合物(III)溶于有机溶剂，加入双氧水，25 40°C条下反应，得到伊马替尼中间体(IV)。
9.根据权利要求8所述的制备制备方法，其特征在于其特征在于有机溶剂为丙酮或乙醇或甲醇。
全文摘要
本发明为伊马替尼中间体的制备方法，解决已有伊马替尼中间体的制备工艺复杂，含杂质较多，影响伊马替尼纯度的问题。以3—乙酰吡啶和N,N—二甲基甲酰胺二甲基缩醛为起始原材料，通过缩合反应，硫脲环合反应，碘甲烷取代反应，双氧水氧化制得。其用途主要是合成慢性髓性白血病治疗药物甲磺酸伊马替尼的合成。本发明工艺简便，原料便宜易得，收率高，反应周期短，适合工业化生产。
文档编号C07D401/04GK102603710SQ20111032314
公开日2012年7月25日 申请日期2011年10月22日 优先权日2011年10月22日
发明者张效实, 胡杨洋, 陈书峰, 陈少武 申请人:成都格蓝洋生物医药科技有限公司