抗IL12Rβ1抗体及它们在治疗自身免疫病和炎性疾病中的用途的制作方法

专利名称：抗IL12Rβ1抗体及它们在治疗自身免疫病和炎性疾病中的用途的制作方法
抗IL12Rin抗体及它们在治疗自身免疫病和炎性疾病中的用途本发明涉及与IL12R0 I特异性结合的抗体，所述IL12R0 I是异二聚IL12受体以及IL23受体两者的非信号转导链。本发明更具体地涉及能抑制血细胞IL12/IL18诱导的IFNy产生的、是IL12受体和IL23受体的拮抗剂的特异性抗体，以及将所述抗体用于治疗可以通过抑制IFNy的产生、IL-12和/或IL23信号通路来治疗的病理疾病的组合物和方法，所述病理疾病例如为类风湿性关节炎、银屑病或炎性肠病或者其他自身免疫病和炎性疾病。已知IL12受体β I (IL12Ri3 I)链为治疗Thl/Thl7介导的疾病例如银屑病和其他自身免疫病和炎性疾病的潜在治疗靶。银屑病是以表皮层的过度增殖以及树突细胞和T细胞的明显浸润为特征的常见慢性炎性皮肤疾病。T细胞在发生于皮肤中的病理反应中通过分泌I型细胞因子(诱导性IFN-Y和TNF-α )起关键作用，并且所述I型细胞因子诱导角质细胞过度增殖、血管发生和嗜中性粒细胞浸润。认为在银屑病中对产生Thl免疫应答重要的两个细胞因子是白细胞介素12(IL12)和白细胞介 素23 (IL23)。这两个细胞因子都由抗原呈递细胞，例如巨噬细胞、树突细胞产生，并且其功能为活化T细胞和天然杀伤细胞。IL12和IL23是可溶性细胞因子的异二聚家族成员，所述可溶性细胞因子在IL12的情况中包含ρ35/ρ40蛋白质亚基，并且在IL23的情况中包含ρ19/ρ40蛋白质亚基。任一细胞因子的ρ40亚基与在免疫细胞的表面上发现的跨膜IL12受体β I (IL12R0 I)结合。破坏IL12p40/IL12Rβ I相互作用可以阻止IL12 和 IL23 二者的生物学活性(Presky 等人，J.1mmunol.160(1998):2174-79, Parham 等人,J.1mmunol.168(2002):5699-5708.)。几种炎性疾病和自身免疫病(包括银屑病)都与加剧的Thl和/或Thl7应答有关。目前，许多炎性疾病和自身免疫病都用一般的免疫抑制剂或者非常选择性起作用的生物制剂例如抗TNF-α抗体治疗，其并非在所有患者中都有效。发现这些药剂增加了感染的风险，并且在重复治疗后会变得无效。因此，对于具有增加的安全性并同时能诱导长期缓解或治愈疾病能力的治疗，还存在未满足的医学需求。即使在转移了诱导银屑病样疾病的T细胞亚群后施用时，IL12p40的中和抗体也在小鼠中成功地消除了银屑病病变(Hong等人，J.1mmunol.162.12 (1999) =7480-91 )0靶向IL12和IL23 二者的抗IL12p40抗体目前已用于银屑病(Kauffman等人J.1nvestDermatol.123.6 (2004): 1037-44，Papp 等人 Lancet.371.9625(2008):1675-84，Kimball 等人 Arch.Dermatol.144.2(2008):200-07)、节段性回肠炎((Sandborn 等人，Gastroenterology.135.4(2008):1130-41)和多发性硬化(Segal 等人，Lancet Neurol.7.9(2008):796-804))的临床试验中。靶向IL12R0 I并因此分化和维持Thl和Thl7细胞群体，以及由这些细胞所产生的IL12和IL23介导的炎性细胞因子，提供了改进治疗剂的可能性。美国专利号6，046，012—般地涉及与抗11^121^1结合的11^121^ I和抗体。BectonDickinson也商品化了抗小鼠IL12R0 I单克隆抗体(目录号551455)。
然而，到目前为止，本领域还没有将显示出高效IL12R0 I拮抗活性的人IL12R3 I的结合分子用于治疗自身免疫病和炎性疾病，例如银屑病、类风湿性关节炎或节段性回肠炎的描述。仅只有通过靶向各个相互作用的配偶体(IL12p40)的间接证据证实了该途径是有效的。因此，在一个方面，本发明提供了与IL12受体和IL23受体两者均结合的抗体、或包含所述抗体的抗原结合部分的蛋白质，其特征在于该抗体或蛋白质与SEQ ID N0:89的IL-12Ri3 I多肽特异性结合。在一个具体的实施方案中，本发明的分离的抗体或蛋白质包含:(a)包含 SEQ ID NO:1 的 HCDRl、SEQ ID NO: 2 的 HCDR2、SEQ ID NO: 3 的 HCDR3 的可变重链氨基酸序列，以及包含SEQ ID NO:4的LCDRl、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ IDNO:6的IXDR3的可变轻链氨基酸序列；(b)包含 SEQ ID NO:7 的 HCDRl、SEQ ID NO:8 的 HCDR2、SEQ ID NO:9 的 HCDR3 的可变重链氨基酸序列，以及包含SEQ ID NO: 10的LCDRl、SEQ ID NO: 11的LCDR2和SEQ IDNO: 12的IXDR3的可变轻链氨基酸序列；(c)包含 SE·Q ID NO: 13 的 HCDRUSEQ ID NO: 14 的 HCDR2、SEQ ID NO: 15 的 HCDR3的可变重链氨基酸序列，以及包含SEQ ID NO: 16的LCDRl、SEQ ID NO: 17的LCDR2和SEQID NO: 18的IXDR3的可变轻链氨基酸序列；(d)包含 SEQ ID NO: 19 的 HCDRl、SEQ ID NO: 20 的 HCDR2、SEQ ID NO: 21 的 HCDR3的可变重链氨基酸序列，以及包含SEQ ID NO: 22的LCDRl、SEQ ID NO: 23的LCDR2和SEQID NO:24的IXDR3的可变轻链氨基酸序列；(e)包含 SEQ ID NO: 25 的 HCDR1，、SEQ ID NO: 26 的 HCDR2，、SEQ ID NO: 27 的HCDR3’的可变重链氨基酸序列，以及包含SEQ ID NO: 28的LCDRl’、SEQ ID N0:29的LCDR2’和SEQ ID NO:30的IXDR3’的可变轻链氨基酸序列；(f)包含 SEQ ID N0:31 的 HCDR1，、SEQ ID NO: 32 的 HCDR2，、SEQ ID NO: 33 的HCDR3’的可变重链氨基酸序列，以及包含SEQ ID NO: 34的LCDRl’、SEQ ID N0:35的LCDR2’和SEQ ID NO:36的IXDR3’的可变轻链氨基酸序列；(g)包含 SEQ ID N0:37 的 HCDR1’、SEQ ID NO: 38 的 HCDR2’、SEQ ID NO: 39 的HCDR3’的可变重链氨基酸序列，以及包含SEQ ID NO:40的LCDRl’、SEQ ID N0:41的LCDR2’和SEQ ID NO:42的IXDR3’的可变轻链氨基酸序列；(h)包含 SEQ ID NO:43 的 HCDR1’、SEQ ID NO:44 的 HCDR2’、SEQ ID NO:45 的HCDR3’的可变重链氨基酸序列，以及包含SEQ ID NO:46的LCDRl’、SEQ ID勵:47的1^0 2’和SEQ ID NO:48的IXDR3’的可变轻链氨基酸序列；或(i)其中每一个⑶R与上述(a)-(h)所述至少一种抗体或蛋白质的相应⑶R序列共享至少60%、70%、80%、90%、95%、100%同一性的可变重链(Vh)和可变轻链(Vj氨基酸序列，并且所述抗体或蛋白质以InM或更低、IOOpM或更低、或IOpM或更低的Kd与SEQID NO: 89的IL12R β I多肽结合，并且抑制IL12和/或IL23与IL12R β I多肽结合，如在体外竞争性结合测定法所测量的那样。另一方面，本发明提供了分离的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质，所述抗体或蛋白质:(i)与SEQ ID NO:89的人IL12Ri3 I多肽的表位结合，其中该表位:a)包含在SEQ ID N0:89的人IL12RM多肽的氨基酸残基416至429之内；或b)包含至少1、2、
3、4、5、6、7、8、9或更多个上述a)所定义的氨基酸残基；或c)包含上述a)所定义的氨基酸残基。在一个实施方案中，本发明提供了分离的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质，所述抗体或蛋白质:(i)与SEQ ID NO:89的人IL12RP I多肽的表位结合，其中该表位:a)包含在SEQ ID N0:89的人IL12R0 I多肽的氨基酸残基416至429之内；或b)包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多个上述a)所定义的氨基酸残基；或c)包含上述a)所定义的氨基酸残基；和/或(ii)与结合上述(i)中定义的表位的抗体相竞争。在一个实施方案中，本发明提供了分离的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质，所述抗体或蛋白质:(i)与SEQ ID NO:89的人IL12R0 I多肽的表位结合，如应用酰胺氢/氘交换质谱所测量的那样，其中该表位:a)包含在SEQ ID NO:89的人IL12Ri3 I多肽的氨基酸残基416至429之内；或b)包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多个上述a)所定义的氨基酸残基；或c)包含上述a)所定义的氨基酸残基；和/或(ii)与结合上述(i)中定义的表位的抗体相竞争。在一个实施方案中，本发明提供了分离的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质，所述抗体或蛋白质:(i)与SEQ ID NO:89的人IL12RP I多肽的表位结合，其中该表位:a)包含在SEQ ID NO: 89的人IL12RP I多肽的氨基酸残基416至429之内；或幻包含至少
1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多个上述a)所定义的氨基酸残基；或c)包含上述a)所定义的氨基酸残基；和/或(ii)与结合上述(i)中定义的表位的抗体相竞争，其中所述抗体或蛋白质以InM或更低的Kd与SEQ ID NO:89的IL12RP I多肽结合，并且抑制IL12和/或IL23与SEQ ID NO:89的I L12R0 I多肽结合，如在体外竞争性结合测定法所测量的那样。在另一个实施方案中，本发明提供了分离的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质，所述抗体或蛋白质:(i)与SEQ ID NO:89的人IL12Ri3 I多肽的表位结合，如应用酰胺氢/氘交换质谱所测量的那样，其中该表位:a)包含在SEQ ID NO:89的人IL12R0 I多肽的氨基酸残基416至429之内；或b)包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多个上述a)所定义的氨基酸残基；或c)包含上述a)所定义的氨基酸残基；和/或(ii)与结合上述⑴中定义的表位的抗体相竞争，其中所述抗体或蛋白质以InM或更低的Kd与SEQ ID N0:89的IL12RM多肽结合，并且抑制IL12和/或IL23与SEQ ID NO:89的IL12Rβ I多肽结合，如在体外竞争性结合测定法所测量的那样。在另一实施方案中，提供了分离的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质，其中所述抗体或蛋白质与SEQ ID Ν0:89的人IL12Ri3 I多肽残基416至429之内的表位结合，和/或与结合SEQ ID N0:89的人IL12R0 I多肽残基416至429之内的表位的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质竞争。在另一实施方案中，提供了分离的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质，其中所述抗体或蛋白质与SEQ ID N0:89的人IL12Ri3 I多肽残基416至429之内的表位结合，如应用酰胺氢/氘交换质谱所测量的那样；和/或与结合SEQ ID NO:89的人IL12Ri3 I多肽残基416至429之内的表位的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质竞争。在另一实施方案中，提供了分离的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质，其中所述抗体或蛋白质与SEQ ID NO:89的人IL12Ri3 I多肽残基416至429之内的表位结合，和/或与结合SEQ ID N0:89的人IL12R0 I多肽残基416至429之内的表位的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质竞争，其中所述抗体或蛋白质以InM或更低的Kd与SEQID N0:89的IL12Rβl多肽结合，并且抑制IL12和/或IL23与SEQ ID N0:89 的 IL12R3 I多肽结合，如在体外竞争性结合测定法所测量的那样。在另一实施方案中，提供了分离的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质，其中所述抗体或蛋白质与SEQ ID NO:89的人IL12Ri3 I多肽残基416至429之内的表位结合，如应用酰胺氢/氘交换质谱所测量的那样，和/或与结合SEQ ID NO: 89的人IL12Ri3 I多肽残基416至429之内的表位的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质竞争，其中所述抗体或蛋白质以InM或更低的Kd与SEQ ID NO: 89的IL12R β I多肽结合，并且抑制IL12和/或IL23与SEQ ID NO:89的IL12R0 I多肽结合，如在体外竞争性结合测定法所测量的那样。在另一实施方案中，提供了分离的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质，其中所述抗体或蛋白质与SEQ ID Ν0:89的IL12Ri3 I多肽残基416至429之内的表位结合，和/或与结合SEQ ID NO: 89的IL12RP I多肽残基416至429之内的抗体竞争。在另一实施方案中，提供了分离的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质，其中所述抗体或蛋白质与SEQ ID N0:89的IL12Ri3 I多肽残基416至429之内的表位结合，如应用酰胺氢/氘交换质谱所测量的那样，和/或与结合SEQ ID NO:89的IL12Ri3 I多肽残基416至429之内的抗体竞争。在另一实施方案中，提供了分离的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质，其中所述抗体或蛋白质与SEQ ID N0:89的IL12Ri3 I多肽残基416至429之内的表位结合，和/或与结合SEQ ID N0:89的IL12R0 I多肽残基416至429之内的抗体竞争，其中所述抗体或蛋白质以InM或更低的Kd与SEQ ID NO: 89的IL12R β I多肽结合，并且抑制IL12和/或IL23与SEQID NO:89的IL12R0 I多肽结合，如在体外竞争性结合测定法所测量的那样。

在另一实施方案中，提供了下述分离的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质，所述抗体或蛋白质与SEQ ID Ν0:89的IL12R0 I多肽残基416至429之内的至少一个氨基酸残基结合，和/或与结合SEQ ID NO: 89的IL12R0 I多肽残基416至429之内至少一个氨基酸残基的抗体竞争。在另一实施方案中，提供了下述分离的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质，所述抗体或蛋白质与SEQ ID Ν0:89的IL12R0 I多肽残基416至429之内的至少一个氨基酸残基结合，如应用酰胺氢/氘交换质谱所测量的那样，和/或与结合SEQ ID NO: 89的IL12R0 I多肽残基416至429之内至少一个氨基酸残基的抗体竞争。在本文描述的实施方案中，可应用酰胺氢/氘交换质谱或其他本领域公知的常规表位作图技术来确定表位结合。在本文描述的实施方案中，可应用如本文描述的Biacore或基于Elisa的交叉阻断测定法，或应用本领域公知的其他交叉阻断测定法来测量抗体竞争。在优选的实施方案中，所述抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质与人IL12Ri3 I在上述定义的表位处结合。可通过如下方法鉴定落入本发明范围的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质:⑴针对与SEQ ID NO:89的人IL12R3 I多肽的特异性进行筛选；(ii)任选地确定抗体的亲和性；(iii)任选地评估对IL12和/或IL23结合SEQ ID NO:89的人IL12R0 I多肽的抑制，如在体外竞争性结合测试中测量的那样；以及(iv)应用酰胺氢/氘交换质谱或其他本领域公知的常规表位作图技术，任选地评估与由SEQ ID NO:89的人IL12R0 I多肽的氨基酸残基416-429定义的表位的结合或在该表位内的结合，和/或应用如本文描述的Biacore或基于Elisa的交叉阻断测定法，或应用本领域公知的其他交叉阻断测定法，评估与结合上述表位的抗体的竞争。在筛选步骤(i)之后，可通过进行以下的一个、或两个、或三个或四个步骤鉴定落入本发明范围的抗体或蛋白质:(a)确定该抗体的亲和性；(b)评估对IL12和/或IL23结合SEQ ID NO:89的IL12R0 I多肽的抑制，如在体外竞争性结合测试中测量的那样；(c)应用酰胺氢/氘交换质谱或其他本领域公知的常规表位作图技术，评估与由SEQ ID NO:89的人IL12R0 I多肽的氨基酸残基416-429定义的表位的结合或在该表位内的结合，以及(d)应用如本文描述的Biacore或基于Elisa的交叉阻断测定法，或应用本领域公知的其他交叉阻断测定法，评估与结合上述表位的抗体的竞争。可通过如下方法鉴定落入本发明范围的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质:(i)针对与SEQ ID NO:89的人IL12R0 I多肽的特异性进行筛选；(ii)确定抗体的亲和性；(iii)评估对IL12和/或IL23结合SEQ ID NO:89的人IL12RP I多肽的抑制，如在体外竞争性结合测试中测量的那样；以及(iv)应用酰胺氢/氘交换质谱或其他本领域公知的常规表位作图技术，任选地评估与由SEQ ID N0:89的人IL12Ri3 I多肽的氨基酸残基416-429定义的表位的结合或在该表位内的结合，和/或应用如本文描述的Biacore或基于Elisa的交叉阻断测定法，或应用本领域公知的其他交叉阻断测定法，评估与结合上述表位的抗体的竞争。可通过如下方法鉴定落入本发明范围的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质:(i)针对与SEQ ID NO:89的人IL12R0 I多肽的特异性进行筛选；(ii)确定抗体的亲和性；(iii)评估对IL12和/或IL2 3结合SEQ ID NO: 89的人IL12RP I多肽的抑制，如在体外竞争性结合测试中测量的那样；以及(iv)应用酰胺氢/氘交换质谱或其他本领域公知的常规表位作图技术，评估与由SEQ ID NO:89的人IL12R0 I多肽的氨基酸残基416-429定义的表位的结合或在该表位内的结合，和/或应用如本文描述的Biacore或基于Elisa的交叉阻断测定法，或应用本领域公知的其他交叉阻断测定法，评估与结合上述表位的抗体的竞争。可通过如下方法鉴定落入本发明范围的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质:(i)针对与SEQ ID NO:89的人IL12Ri3 I多肽的特异性进行筛选；以及(ii)应用酰胺氢/氘交换质谱或其他本领域公知的常规表位作图技术，评估与由SEQ ID N0:89的人IL12Ri3 I多肽的氨基酸残基416-429定义的表位的结合或在该表位内的结合，和/或应用如本文描述的Biacore或基于Elisa的交叉阻断测定法，或应用本领域公知的其他交叉阻断测定法，评估与结合上述表位的抗体的竞争。在一个具体的实施方案中，该分离的抗体或蛋白质以约InM、IOOpM或IOpM或更小的IC5tl抑制人血细胞中的IL12依赖性IFN- Y产生。根据本发明的分离的抗体或蛋白质可以是完全的人抗体或人源化抗体。在一个实施方案中，其包含突变或化学修饰的氨基酸Fe区，其中与具有野生型Fe区的相应抗体相比较，所述突变或化学修饰使所述抗体没有ADCC活性或ADCC活性降低。在一个实施方案中，它是突变的沉默IgGl抗体。在另一实施方案中，本发明的抗体或蛋白质基本上由特异性结合IL12R0 I多肽(SEQ ID NO:89)的聚乙二醇化的抗体的抗原结合部分组成。在另一实施方案中，本发明的抗体或蛋白质包含具有下述多肽序列的抗体可变重链区(Vh)，所述多肽序列与 SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:51, SEQ ID N0:53 和 SEQ ID NO:55至少之一具有至少95%或100%序列同一性。在另一实施方案中，本发明的抗体或蛋白质包含具有下述多肽序列的抗体可变轻链区(')，所述多肽序列与 SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:52, SEQ ID N0:54 和 SEQ ID NO:56至少之一具有至少95%或100%序列同一性。在一个具体的实施方案中，根据本发明的抗体选自:(a)由SEQ ID NO:57的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:69的轻链氨基酸序列组成的 mAbl ；(b)由SEQ ID NO:61的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:69的轻链氨基酸序列组成的 mAb2 ；(c)由SEQ ID NO:65的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:69的轻链氨基酸序列组成的 mAb3 ；(d)由SEQ ID NO:58的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:70的轻链氨基酸序列组成的 mAb4 ；(e)由SEQ ID NO:62的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:70的轻链氨基酸序列组成的 mAb5 ；(f)由SEQ ID NO:66的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:70的轻链氨基酸序列组成的 mAb6 ；(g)由SEQ ID NO:59的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:71的轻链氨基酸序列组成的 mAb7 ；(h)由SEQ ID NO:63的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:71的轻链氨基酸序列组成的 mAb8 ；⑴由SEQ ID NO:67的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:71的轻链氨基酸序列组成的 mAb9 ；(j)由SEQ ID NO:60的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:72的轻链氨基酸序列组成的 mAblO ；(k)由SEQ ID NO:64的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:72的轻链氨基酸序列组成的 mAb11 ；(I)由SEQ ID NO:68的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:72的轻链氨基酸序列组成的 mAbI2 ；(m)由SEQ ID NO:90的重链氨基酸 序列和SEQ ID NO:69的轻链氨基酸序列组成的 mAbI3 ；(η)由SEQ ID Ν0:91的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:70的轻链氨基酸序列组成的 mAb14 ；
(ο)由SEQ ID NO:92的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:71的轻链氨基酸序列组成的 mAbI5 ；(P)由SEQ ID NO:93的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:72的轻链氨基酸序列组成的 mAb16。在另一实施方案中，本发明的抗体或结合蛋白被上述抗体mAbl_mAbl6至少之一交叉阻断与IL12Ri3 I的结合。备选地，本发明分离的抗体或结合蛋白可选自交叉阻断抗体mAbl-mAbl6至少之一结合IL12R0 I的抗体或结合蛋白。本发明还涉及所述本发明的抗体或蛋白质，尤其是mAbl-mAbl6抗体,用作药物的用途，更有选地，用于治疗由11121^1介导、或可通过抑制正^^的产生、IL-12和/或IL23信号通路来治疗的病理疾病。在一个具体的实施方案中，本发明的抗体或蛋白质可用于治疗自身免疫病和炎性疾病，例如类风湿性关节炎、银屑病或炎性肠病。本发明还包括药物组合物，其包含所述抗体或蛋白质，以及一种或多种可药用赋形剂、稀释剂或载体。在一个具体的实施方案中，该药物组合物还包含一种或多种其他活性组分。在一个实施方案中，所述药物组合物是冻干制剂。在另一具体的实施方案中，该药物组合物是包含治疗可接受量的本发明抗体或蛋白质的液体制剂，优选制备为预填装的注射器。本发明还涉及用于产生本发明抗体或蛋白质的工具。此类工具包括至少编码本发明抗体或蛋白质重链和/或轻链的可变区的核酸分子，或包含此类核酸的克隆表达载体，尤其是用于在宿主细胞中重组产生根据本发明的抗体或蛋白质，例如mAbl-mAbl6。在一个具体的实施方案中，此类克隆载体或表达载体包含选自SEQ ID N0:73-88和SEQ IDNO:94-97的至少一个核酸。在另一实施方案中，其包含与适当启动子序列有效连接的至少一个以下编码mAbl_ mAbl6任一个的重链和轻链序列的序列:(a)mAb1:SEQ ID NO:73 和 SEQ ID NO:85;(b)mAb2:SEQ ID NO:77 和 SEQ ID NO:85;(c)mAb3:SEQ ID N0:81和 SEQ ID NO:85;(d)mAb4:SEQ ID NO:74 和 SEQ ID NO:86;(e)mAb5:SEQ ID NO:78 和 SEQ ID NO:86;(f)mAb6:SEQ ID NO:82 和 SEQ ID NO:86;(g)mAb7:SEQ ID NO:75 和 SEQ ID NO:87;(h)mAb8:SEQ ID NO:79 和 SEQ ID NO:87;(i)mAb9:SEQ ID NO:83 和 SEQ ID NO:87;(j)mAb10:SEQ ID N0:76 和 SEQ ID NO:88;(k)mAbll:SEQ ID NO:80 和 SEQ ID NO:88;(l)mAbl2:SEQ ID N0:84 和 SEQ ID NO:88;(m)mAbl3:SEQ ID NO:94 和 SEQ ID NO:85;(n)mAb14:SEQ ID N0:95 和 SEQ ID NO:86;(o)mAbl5:SEQ ID N0:96 和 SEQ ID NO:87;或(p)mAbl6:SEQ ID N0:97 和 SEQ ID N0:88。
本发明还涉及包含一个或多个上述克隆载体或表达载体的宿主细胞，以及涉及产生本发明抗体或蛋白质，尤其是mAbl-mAbl6的方法，所述方法包括培养该宿主细胞，纯化和回收所述抗体或蛋白质。为了使本发明更易于理解，首先定义了一些术语。其他定义在详细描述中描述。术语“免疫应答”指例如，淋巴细胞、抗原呈递细胞、吞噬细胞、粒细胞和上述细胞或肝脏产生的可溶性大分子(包括抗体、细胞因子和补体)的作用，其导致选择性损害、破坏或从人体清除侵入性病原体、受病原体感染的细胞或组织、癌性细胞，或者(在自身免疫或病理炎症的情况下)正常人细 胞或组织。“信号转导途径”或“信号活性”指通常由蛋白质-蛋白质相互作用例如生长因子与受体的结合引发的生物化学因果关系，其导致信号从细胞的一部分传递到细胞的另一部分。一般而言，传递涉及在引起信号转导的一系列反应中，在一个或多个蛋白质上的一个或多个酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的特异磷酸化。次末过程一般包括核事件，其导致基因表达的改变。除非另外指出，术语IL12R3 I或IL12受体β I指如在SEQ ID NO:89中所定义的人 IL12R3 I。除非另外指出，术语ρ40指如在SEQ ID NO:99中所定义的人IL12细胞因子的人ρ40亚单位。除非另外指出，术语ρ35指如在SEQ ID NO: 100中所定义的人IL12细胞因子的人ρ35亚单位。除非另外指出，术语ρ19指如在SEQ ID NO: 101中所定义的人IL23细胞因子的人P19亚单位。本文涉及的术语“抗体”包括完整抗体和其任何抗原结合片段(S卩，“抗原结合部分”)或其单链。天然存在的“抗体”是糖蛋白，其包含通过二硫键连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链。每条重链包含重链可变区(本文中简写SVh)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域:CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文中简写为Vj和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域Q。可以将Vh和\进一步细分为高变区，称作互补决定区(CDR)，其散布在更保守的称作构架区(FR)的区域中。每个'由三个CDR和四个FR组成，它们从氨基末端到羧基末端以下面的顺序排列:FR1、CDRl、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，所述组织或因子包括免疫系统的多种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(Clq)。如本文中所用，术语抗体的“抗原结合部分”(或简单地“抗原部分”)指抗体的全长或者一个或多个片段，其保留特异结合抗原(例如，IL12Ri3 I的一部分)的能力。已经表明抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段执行。术语抗体的“抗原结合部分”内包括的结合片段的实例包括Fab片段、由'、Vh、(^和CHl结构域组成的单价片段；F(ab)2片段、包含通过二硫键在铰链区连接的两个Fab片段的二价片段；由V1^PCHl结构域组成的Fd片段；由抗体的单臂的\和Vh结构域组成的Fv片段；由Vh结构域组成的dAb片段(Ward等人，1989Nature341:544-546);和分离的互补决定区(CDR)，或包含此类抗原结合部分的任何融合蛋白。此外，尽管Fv片段的两个结构域'和Vh由单独的基因编码，但是它们可以用重组方法通过合成接头连接，所述接头使得它们成为一单链蛋白，其中\和Vh区配对形成单价分子(称作单链 Fv (scFv);见例如，Bird 等人，1988Science242:423-426;和 Huston 等人，1988Proc.Natl.Acad.Sc1.85:5879-5883)。此类单链抗体意在被术语抗体的“抗原结合部分”包括。使用本领域技术人员已知的常规技术得到这些抗体片段，并且以与完整抗体相同的方式筛选所述片段的效用。如本文中所用，“分离的抗体”指抗体，其基本上没有具有不同抗原特异性的其他抗体(例如，特异结合IL12R0 I的分离的抗体基本上无特异结合不同于IL12R0 I的其他抗原的抗体)。然而，特异结合IL12R0 I的分离的抗体可以与其他抗原，如来自其他物种的IL12R0 I分子具有交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上无其他细胞物质和/或化学
品O如本文所用的术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”指单一分子组成的抗体分子的制备物。单克隆抗体组合物显示出对特定表位的单一结合特异性和亲和性。如本文中所用，术语“人抗体”意在包括具有其中构架区和CDR区二者都来自人来源的序列的可变区的抗体。此外，如果抗体含有恒定区，那么该恒定区也来自该人类序列，例如，人种系序列、或人种系序列的突变形式，或者来自含有来自人构架序列分析的共有构架序列的抗体，例如，如在Knappik,等人(2000.J Mol Biol296, 57-86)中所述。本发明的人抗体可以包括不由人序列编码的氨基酸残基(例如，通过在体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变导入的突变)。然而，如本文所用的术语“人抗体”不意在包括这样的抗体，其中来自另一哺乳动物物种如小鼠的种系的CDR序列已经被移植到人构架序列上。术语“人单克隆抗体”指显示出单结合特异性的抗体，其具有可变区，其中构架区和CDR区都来自人序列。如本文所用的术语“重组人抗体”包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人抗体，如从对于人免疫球蛋白基因为转基因或转染色体的动物(例如，小鼠)或从其制备的杂交瘤分离的抗体，从被转化而表达人抗体的宿主细胞分离的抗体，例如，从转染瘤分离的抗体，从重组的组合人抗体文库分离的抗体，和通过涉及将人免疫球蛋白基因序列的全部或部分剪接成其他DNA序列的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有可变区，其中构架区和CDR区来自人种系免疫球蛋白序列。然而，在一些实施方案中，此类重组人抗体可以进行体外诱变(或者，当使用人Ig序列转基因的动物时，体内体细胞诱变)，并且从而重组抗体的Vh和 '区的氨基酸序列是这样的序列，其尽管来自并且涉及人种系Vh和\序列，但是可以不天然在体内存在于人抗体种系所有组成成分。如本文中所用，“同种型”指通过重链恒定区基因分类的抗体类别(例如，IgM、IgE、IgG 如 IgGl 或 IgG4)。短语“识别抗原的抗体”和“对抗原特异的抗体”在本文中可与术语“特异结合抗原的抗体”可互换使 用。如本文中所用，“特异结合IL12R@ I多肽”的抗体或蛋白质意指以IOOnM或更小、IOnM或更小、InM或更小、IOOpM或更小、或IOpM或更小的Kd结合人IL12R0 I多肽的抗体。“与不同于IL12RP I的抗原交叉反应”的抗体意指以IOnM或更小、InM或更小、或IOOpM或更小的Kd结合该抗原的抗体。“不与特定抗原交叉反应”的抗体意指以IOOnM或更大的KD，或ΙμΜ或更大的KD，或ΙΟμΜ或更大的Kd结合该抗原的抗体。在一些实施方案中，不与所述抗原交叉反应的此类抗体在标准结合测定中显示出对于这些蛋白质的基本上检测不到的结合。如本文中所用，术语“Kass。。”或“Ka”意指特定抗体一抗原相互作用的结合速率，而如本文中所用，术语“Kdis”或“KD”意指特定抗体一抗原相互作用的解离速率。如本文中所用，术语“KD”意指解离常数，其从Kd%Ka的比(即Kd/Ka)得到并且表达为摩尔浓度(M)。可以使用本领域成熟的方法测定抗体的Kd值。用于测定抗体Kd的方法是通过使用表面等离子共振，或者使用生物传感器系统，如；Biaeoi*e 系统。用Biaeore 系统测量抗IL12Ri3 I抗体Kd的测定法描述在下文实施例中。如本文中所用，术语“亲和性”指在单一抗原位点，抗体和抗原之间相互作用的强度。在每一抗原位点内，抗体“臂”的可变区通过弱非共价作用力与抗原在多个位点相互作用；相互作用越多，亲和性越强。如本文中所用，术语“亲合力”指抗体-抗原复合物的整体稳定性或强度的信息性测量。其受三个主要因素控制:抗体表位亲和性；抗原和抗体二者的效价；和相互作用部分的结构重排。这些因素最终定义了抗体的特异性，即，特定的抗体结合精确的抗原表位的可能性。如本文中所用，抑制IL12和/或IL23与IL12R0 I多肽结合的抗体或蛋白质意图指以IOnM或更低的IC5tl、优选InM或更低的IC5tl、更优选IOOpM或更低的IC5tl抑制IL12和/或IL23与IL12R0 I多肽结合的抗体或蛋白质，如在体外竞争性结合测定法(例如Bioveris 测定法)所测得的那样。此类测定法在下文实施例中得以更详细地描述。
`
如本文中所用，术语“IL12R拮抗剂”意指在人血细胞中的人细胞测定法例如IL12依赖性的IFNy产生测定法中IL12存在的情况下，抑制IL12R0 I诱导的信号活性的抗体或蛋白质。在以下的实施例中更详细地描述了此类测定法。在一些实施方案中，如在人血细胞测定法中所测量，本发明的抗体或蛋白质以IOnM或更小、InM或更小、IOOpM或更小的IC5tl抑制IL12依赖性的IFNy产生。在以下的实施例中更详细地描述了此类测定法。如本文中所用，术语“IL23R拮抗剂”意指在人血细胞中的人细胞测定法例如IL23依赖性的IFNy产生测定法中IL23存在的情况下，抑制IL12R0 I诱导的信号活性的抗体。在以下的实施例中更详细地描述了此类测定法。在一些实施方案中，如在人血细胞测定法中所测量，本发明的抗体或蛋白质以IOnM或更小、InM或更小、IOOpM或更小的IC5tl抑制IL23IFNY产生。在以下的实施例中更详细地描述了此类测定法。如本文中所用，具有“无激动活性”的抗体意指在基于细胞的测定法，例如人血细胞IL12IFNY产生测定法中IL12不存在的情况下，并不显著增加IL12R0 I介导的信号活性的抗体。在以下的实施例中更详细地描述了此类测定法。如本文所用，在全血细胞中抑制IL12离体(ex vivo) IFN Y产生的抗体或蛋白质意指以 ο μ g/ml以上的抗IL12R0 ImAb血浆水平使IL12离体IFN Y产生降低至对照水平10%以下水平的抗体或蛋白质。在一些实施方案中，其指以10μ g/ml以上的抗IL12R0 ImAb血浆水平完全阻断灵长类血细胞IL12离体IFN Y产生的抗体或蛋白质。在以下的实施例中更详细地描述了此类测定法。如本文所用，术语“ADCC”或“抗体依赖性细胞毒作用”活性是指细胞清除活性。ADCC活性可通过如以下实施例更详细描述的ADCC测定法来测得。如本文中所用，术语“选择性”对于本发明的抗体或蛋白质而言指与确定的目标多肽而非密切相关的多肽结合的抗体或蛋白质。如本文中所用，术语“高亲和性”对于抗体而言指与目标抗原具有InM或更小的Kd的抗体。如本文中所用，术语“受试者”包括任一人类或非人类动物。术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如，哺乳动物和非哺乳动物，如非人类灵长类动物、绵羊、狗、猫、马、奶牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。如本文中所用，术语“优化的”意为核苷酸序列已经用在生产细胞或生物中优选的密码子进行改变以编码氨基酸序列，生产细胞或生物一般为真核细胞例如毕赤酵母属(Pichia)的细胞、木霉属(Trichoderma)的细胞、中国仓鼠卵巢细胞(CHO)或人细胞。改造优化的核苷酸序列以完全地或者尽可能多地保留由起始核苷酸序列原始编码的氨基酸序列，其也已知为“亲本”序列。本文中已经改造了优化的序列，其具有在CHO哺乳动物细胞中优选的密码子；然而，本文中也考虑了在其他真核细胞中这些序列的优化表达。由优化的核苷酸序列编码的氨基酸序列也称为优化的。如本文中所用，两个序列之间的同一性百分数是这两个序列共有的相同位置数目的函数(即，％同一性=相同位置数/位置总数X 100)，考虑缺口数、每个缺口的长度，它们被引入以进行两个序列的最佳比对。可以使用如下所述的数学算法完成序列的比较和两个序列之间同一 性百分数的确定。可以使用E.Meyers 和 W.Miller (Comput.Appl.Biosc1.，4:11-17，1988)的算法，使用PAM120权重残基表、缺口长度罚分12和缺口罚分4，确定两个氨基酸序列之间的同一性百分数，该算法已经被整合到ALIGN程序(版本2.0)中。此外，可以使用整合到GCG 软件包(可以在 http://www.gcg.com 得至Ij )的 GAP 程序的 Needleman 和 Wunsch (J.Mol, Biol.48:444-453，1970)算法，使用 Blossom62 矩阵或 PAM250 矩阵，和缺口权重 16、
14、12、10、8、6或4和长度权重1、2、3、4、5或6确定两个氨基酸序列之间的同一性百分数。还可例如应用用于核酸序列的BLASTN程序算法，应用缺省字长(W)ll、预计值(E)
10、M=5、N=4以及两条链的比较，来确定两个核苷酸氨基酸序列的同一性百分比。术语“交叉阻断”、“经交叉阻断的”和“交叉阻断的”在本文中互换地用于指在标准竞争性结合测定法中，抗体或其他结合剂干扰其他抗体或结合剂与IL12R0 I结合的能力。可以使用标准竞争性结合测定法测定抗体或其他结合剂干扰另一抗体或结合分子与IL12Ri3 I结合的能力或程度，并从而确定其是否可以称作为根据本发明的交叉阻断。一种合适的测定法涉及使用Biacore技术(例如,通过使用BIAcore3000仪器(Biacore,Uppsala，瑞典))，其使用表面等离子共振技术测量相互作用的程度。用于测量交叉阻断的另一测定法使用基于ELISA的方法。在实施例中给出了这些方法的更多细节。根据本发明，本发明的交叉阻断抗体或其他结合剂在所述BIAcore交叉阻断测定法中与IL12R0 I结合，使得抗体或结合剂的组合物(混合物)的记录结合在最大理论结合的80%至0.1%之间(例如80%至4%)，特别地在最大理论结合的75%至0.1%之间(例如75%至4%)，和更特别地在70%至0.1%之间(例如70%至4%)，和更特别地在组合的两个抗体或结合剂的最大理论结合(如上所定义)的65%至0.1%之间(例如65%至4%)。与在不存在溶液相抗IL12RP I抗体的情况下获得的抗IL12RP I检测信号(即阳
性对照孔)比较，如果溶液相抗IL12RP I抗体能引起IL12RP I检测信号(即被包被的抗体
结合的IL12R ^ I的量)在60%至100%之间，特别地在70%至100%之间，和更特别地在80%
至100%之间的降低，那么如在实施例中所述，在ELISA测定法中将抗体定义为交叉阻断。重组抗体本发明的抗体包括人重组抗体mAbl_mAbl6，其为分离的并且结构特征为它们的全
长重链和轻链氨基酸序列如下表I所述:表1:mAbl-mAbl6的全长重链和轻链氨基酸序列
权利要求
1.分离的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质，所述抗体或蛋白质:(i)与SEQID NO:89的人IL12RP I多肽的表位结合，其中所述表位:a)包含在人IL12RP I多肽的氨基酸残基416至429之内；或b)包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多个上述a)所定义的氨基酸残基；或(3)包含上述a)所定义的氨基酸残基，其中所述抗体或蛋白质以InM或更低的KD与SEQ ID N0:89的IL12RP1多肽结合，并且抑制IL12和/或IL23与SEQ ID NO:89的IL12Ri3 I多肽结合，如在体外竞争性结合测定法所测量的那样。
2.分离的抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质，其包含:(a)包含SEQ ID NO:1 的 HCDRl、SEQ ID NO: 2 的 HCDR2、SEQ ID NO: 3 的 HCDR3 的可变重链氨基酸序列，以及包含SEQ ID NO:4的LCDRl、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3的可变轻链氨基酸序列；(b)包含SEQ ID NO:7 的 HCDRl、SEQ ID NO:8 的 HCDR2、SEQ ID NO:9 的 HCDR3 的可变重链氨基酸序列，以及包含SEQ ID NO: 10的LCDRl、SEQ ID NO: 11的LCDR2和SEQ ID NO: 12的LCDR3的可变轻链氨基酸序列；(c)包含SEQ ID NO: 13 的 HCDR1、SEQ ID NO: 14 的 HCDR2、SEQ ID NO: 15 的 HCDR3 的可变重链氨基酸序列，以及包含SEQ ID NO: 16的LCDRl、SEQ ID NO: 17的LCDR2和SEQ IDNO: 18的IXDR3的可变轻链氨基酸序列；(d)包含SEQ ID NO: 19 的 HCDRU SEQ ID NO:20 的 HCDR2、SEQ ID NO:21 的 HCDR3 的可变重链氨基酸序列，以及包含SEQ ID NO:22的LCDRl、SEQ ID NO:23的LCDR2和SEQ IDNO:24的IXDR3的可变轻链氨基酸序列；(e)包含SEQ ID NO:25 的 HCDRI’、SEQ ID NO:26 的 HCDR2’、SEQ ID NO:27 的 HCDR3’的可变重链氨基酸序列，以及包含SEQ ID NO: 28的LCDRl’、SEQ ID NO: 29的LCDR2 ’和SEQID NO:30的IXDR3’的可变轻链氨基酸序列；(f)包含SEQ ID NO:31 的 HCDRI’、SEQ ID NO:32 的 HCDR2’、SEQ ID NO:33 的 HCDR3’的可变重链氨基酸序列，以及包含SEQ ID NO: 34的LCDRl’、SEQ ID NO: 35的LCDR2’和SEQID NO:36的IXDR3’的可变轻链氨基酸序列；(g)包含SEQ ID NO:37 的 HCDR1’、SEQ ID NO: 38 的 HCDR2 ’、SEQ ID NO:39 的 HCDR3’的可变重链氨基酸序列，以及包含SEQ ID NO: 40的LCDRl’、SEQ ID N0:41的LCDR2’和SEQID NO:42的IXDR3’的可变轻链氨基酸序列；(h)包含SEQ ID NO:43 的 HCDRI’、SEQ ID NO:44 的 HCDR2’、SEQ ID NO:45 的 HCDR3’的可变重链氨基酸序列，以及包含SEQ ID NO: 46的LCDRl’、SEQ ID NO: 47的LCDR2 ’和SEQID NO:48的IXDR3’的可变轻链氨基酸序列；或 (i)其中CDR与上述(a)-(h)所述至少一种抗体或蛋白质的相应CDR序列共享至少60%序列同一性的可变重链(Vh)和可变轻链氨基酸序列， 其中所述抗体或蛋白质以InM或更低的Kd与SEQ ID NO:89的IL12Ri3 I多肽结合，并且抑制IL12和/或IL23与SEQ ID NO:89的IL12R0 I多肽结合，如在体外竞争性结合测定法所测量的那样。
3.权利要求1或2的分离的抗体或蛋白质，其中所述抗体或蛋白质与SEQID NO:98的食蟹猴IL12R0 I多肽交叉反应。
4.权利要求1、2或3的分 离的抗体或蛋白质，其中所述抗体或蛋白质以InM或更低的IC5tl抑制人血细胞中IL-12依赖性IFN-Y产生。
5.权利要求1-4任一项的分离的抗体或蛋白质，其是完全人的。
6.权利要求1-5任一项的分离的抗体或蛋白质，其包含突变或化学修饰的氨基酸Fe区，其中与具有野生型Fe区的相应抗体相比较，所述突变或化学修饰的Fe区使所述抗体没有ADCC活性或ADCC活性降低。
7.权利要求6的分离的抗体或蛋白质，其中所述突变或化学修饰的氨基酸Fe区是突变沉默IgGlFc区。
8.权利要求1-7任一项的分离的抗体或蛋白质，其包含与SEQID NO:49, SEQ IDNO: 51、SEQ ID NO: 53和SEQ ID NO: 55至少之一具有至少95%序列同一性的Vh多肽序列。
9.权利要求1-8任一项的分离的抗体或蛋白质，其包含与SEQID NO:50, SEQ IDNO:52, SEQ ID NO:54和SEQ ID NO:56至少之一具有至少95%序列同一性的Vl多肽序列。
10.权利要求1-9任一项的分离的抗体或蛋白质，其包含 (a)SEQ ID NO: 57的重链氨基酸序列和SEQ ID NO: 69的轻链氨基酸序列； (b)SEQID NO:61的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:69的轻链氨基酸序列； (c)SEQID NO:65的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:69的轻链氨基酸序列； (d)SEQID NO:58的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:70的轻链氨基酸序列； (e)SEQID NO:62的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:70的轻链氨基酸序列； (f)SEQ ID NO: 66的重链氨基酸序列和SEQ ID NO: 70的轻链氨基酸序列； (g)SEQID NO:59的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:71的轻链氨基酸序列； (h)SEQID NO:63的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:71的轻链氨基酸序列； (i)SEQID NO:67的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:71的轻链氨基酸序列； (j) SEQ ID NO: 60的重链氨基酸序列和SEQ ID NO: 72的轻链氨基酸序列； (k)SEQ ID NO:64的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:72的轻链氨基酸序列； (I)SEQ ID NO:68的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:72的轻链氨基酸序列。
11.抗体或具有抗体的抗原结合部分的蛋白质，其交叉阻断权利要求ι- ο任一项的至少一个抗体与IL12R0 I结合或被权利要求1-10任一项的至少一个抗体交叉阻断与IL12Ri3 I结合，或其竞争结合与权利要求1-10任一项的抗体相同的表位。
12.权利要求11的分离的抗体或蛋白质，其中所述抗体或蛋白质: ⑴以InM或更低的Kd与SEQ ID NO:89的IL12RP I多肽结合， (ii)抑制IL12和/或IL23与SEQID NO:89的IL12RP I多肽结合，如在体外竞争性结合测定法所测量的那样，以及 (iii)与SEQID NO:98的食蟹猴IL12RP I多肽交叉反应。
13.权利要求1-12任一项的分离的抗体或蛋白质，用作药物。
14.权利要求1-13任一项的分离的抗体或蛋白质，用于治疗由IL12R0I介导的、或可通过抑制IFN Y的产生来治疗的病理疾病。
15.权利要求1-14任一项的分离的抗体或蛋白质，用于治疗自身免疫病和炎性疾病，例如类风湿性关节炎、银屑 病或炎性肠病。
16.药物组合物，其包含权利要求1-15任一项的抗体或蛋白质，以及一种或多种可药用赋形剂、稀释剂或载体。
17.权利要求16的药物组合物，还包含其他活性成分。
18.权利要求1-15任一项的抗体或蛋白质的冻干制剂。
19.包含治疗可接受量的权利要求1-15任一项的抗体或蛋白质的预填装注射器。
20.分离的核酸，其至少编码权利要求1-15任一项的抗体或蛋白质的重链可变区和/或轻链可变区。
21.克隆载体或表达载体，其包含一个或多个根据权利要求20的核酸。
22.克隆载体或表达载体，其适于在宿主细胞中重组产生权利要求1-15任一项的抗体，包含选自SEQ ID NO:73-88的至少一个核酸。
23.权利要求22的克隆载体或表达载体，其包含与合适的启动子序列有效连接的至少以下编码序列:(a)SEQID NO:73 和 SEQ ID NO:85;(b)SEQID NO:77 和 SEQ ID NO:85;(c)SEQID NO:81和 SEQ ID NO:85;(d)SEQID NO :74 和 SEQ ID NO:86;(e)SEQID NO:78 和 SEQ ID NO:86;(f)SEQID NO:82 和 SEQ ID NO:86;(g)SEQID NO:75 和 SEQ ID NO:87;(h)SEQID NO:79 和 SEQ ID NO:87;(i)SEQID NO:83 和 SEQ ID NO:87;(j)SEQ ID NO:76 和 SEQ ID NO:88;(k)SEQ ID NO:80 和 SEQ ID NO:88;或(I)SEQ ID NO:84 和 SEQ ID NO:88。
24.宿主细胞，其包含权利要求21-23任一项的一个或多个克隆载体或表达载体。
25.用于产生权利要求1-15任一项的抗体或蛋白质的方法，其包括培养权利要求24的宿主细胞，纯化并回收所述抗体或蛋白质。
全文摘要
本发明涉及与IL12Rβ1特异性结合的抗体，所述IL12Rβ1是异二聚IL12受体以及IL23受体两者的非信号转导链。本发明更具体地涉及能抑制血细胞的IL12/IL18诱导的IFNγ产生的、是IL12受体和IL23受体的拮抗剂的特定抗体，以及将所述抗体用于治疗能通过抑制IFNγ产生、IL-12和/或IL23信号通路来治疗的病理疾病的组合物和方法，所述病理疾病诸如是类风湿性关节炎、银屑病或炎性肠病或者其他自身免疫病和炎性疾病。
文档编号C07K16/28GK103154037SQ201180048548
公开日2013年6月12日 申请日期2011年10月3日 优先权日2010年10月5日
发明者J·M·卡巴利多埃雷拉, S·哈特尔, C·厄塞, I·克拉格, A·波尔策, C·施韦尔茨勒, G·沃赫尼克-费尔特鲁普 申请人:诺瓦提斯公司