专利名称：肽衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及肽衍生物及其用途。
背景技术：
目前，根据2007年度的统计，日本2型糖尿病推测超过880万人，与2002年度相比进一步持续增加。作为该对策，进行了以葡萄糖耐量试验为基准的糖尿病发病前的介入，但是没有得到充分的成果。作为其原因，葡萄糖耐量试验中在功能异常变得明确的边界型的阶段，胰岛的损伤已经高度进行，作为介入开始时期可能晚了。近年来，国内外报道了在2型糖尿病中发病时胰岛量已经减少，并且，认为发病后的胰岛β细胞的进一步减少是2型糖尿病的治疗抗性之一。因此，若能够检测胰岛量和/或胰岛β细胞量，则有可能实现2型糖尿病及I型糖尿病的病因解明、超早期的诊断和发病的预防。因此，正在进行能够测定胰岛量和/或胰岛β细胞量的成像用分子探针的研究开发。在成像用分子探针的设计中，以对β细胞特异的功能性蛋白为中心，讨论了胰岛细胞中的各种靶分子。其中，作为靶分子，讨论了分布于胰岛β细胞、且为7次膜贯通型的G蛋白共轭型受体的GLP-1R(胰高血糖素样肽I受体)。作为以GLP-1R为靶分子的成像用分子探针，讨论了标记化分子结合于C末端的GLP-1的肽衍生物、Exendin-3的肽衍生物和Exendin-4的肽衍生物(例如,专利文献1、非专利文献I和2)。并且，除此之外，提出了 exendin(9-39)的衍生物(例如,专利文献2、非专利文献2和3)。 现有技术文献专利文献专利文献1:日本特表2008-511557号公报专利文献2:TO2010/032509非专利文献非专利文献1:M.Gotthardt et al.A new technique for in vivo imagingof specific GLP—lbinding sites:First results in small rodents,RegulatoryPeptidesl37(2006)162-267非专利文献2:M.Beche et al.Are radiolabeled GLP-1receptor antagonistsuseful for scintigraphy 2009SNM Annual Meeting, abstract, Oral PresentationsN0.327非专利文献3:Η.Kimura et al.Development of in vivo imaging agentstargeting glucagons-like peptide-lreceptor(GLP-1R)in pancreatic islets.2009SNMAnnual Meeting, abstract, Oral Presentations N0.326
发明内容
发明要解决的问题本发明提供对胰岛β细胞的成像有用的肽衍生物。用于解决问题的方案本发明涉及下述通式(I)表示的肽衍生物。
权利要求
1.下述通式(I)表示的肽衍生物，
2.如权利要求1所述的肽衍生物，其中，Ex4(x-y)-KnS下述式(2) (5)中的任意一种氨基酸序列， HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (2)(序列号 2) HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK (3)(序列号 3) DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (4)(序列号 4) DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK (5)(序列号 5)。
3.如权利要求1或2所述的肽衍生物，其中，-L-Z基与相当于序列号I的氨基酸序列的12位的赖氨酸的侧链的氨基或式(I)的K的侧链的氨基键合。
4.如权利要求1 3中任一项所述的肽衍生物，其中，Z为下述式(III)表示的基团，
5.如权利要求1 4中任一项所述的肽衍生物，其中，Z为包含放射性核素的标记基团。
6.一种组合物,其包含权利要求1 5中任一项所述的肽衍生物。
7.一种成像用试剂，其包含权利要求5所述的肽衍生物。
8.下述通式(IV)表示的肽衍生物，
9.如权利要求8所述的肽衍生物，其中，Ex4(x-y)-KnS下述式(2) (5)中的任意一种氨基酸序列， HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (2)(序列号 2) HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK (3)(序列号 3) DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (4)(序列号 4) DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK (5)(序列号 5)。
10.一种试剂盒，其为用于制造权利要求5所述的肽衍生物的试剂盒，其中， 该试剂盒包含权利要求1 4中任一项所述的肽衍生物、和/或权利要求8或9所述的肽衍生物，所述权利要求1 4中任一项所述的肽衍生物中，Z为包含放射性核素的非放射性同位素的标记基团。
11.一种成像方法，其为用于将胰岛β细胞成像的方法，其中，该成像方法包括以下步骤:从预先给予了权利要求5所述的肽衍生物的被测物中检测出所述肽衍生物的放射性核素的信号。
12.如权利要求11所述的成像方法，其中，该成像方法包括以下步骤: 对所述检测出的信号进行重构处理，转换成图像而显示。
13.—种胰岛量的测定方法，其包括以下步骤: 从给予了权利要求5所述的肽衍生物的被测物中检测出所述肽衍生物的信号；和 根据所检测出的肽衍生物的信号计算出胰岛量。
14.如权利要求13所述的胰岛量的测定方法，其中，该测定方法包括提示所计算出的胰岛量的步骤。
全文摘要
本发明提供下述通式(I)表示的肽衍生物。式(I)中，多肽ExP表示完全或部分具有exendin-4的氨基酸序列的多肽，-L-Z基是与多肽ExP的氨基酸的侧链或N末端的α-氨基键合的下述式(II)表示的基团。
文档编号C07K14/46GK103189388SQ20118004827
公开日2013年7月3日 申请日期2011年10月7日 优先权日2010年10月8日
发明者佐治英郎, 稻垣畅也, 木村宽之, 丰田健太郎, 平尾佳, 松田洋和 申请人:国立大学法人京都大学, 爱科来株式会社