在治疗过度增殖性病症中用作mps-1和tkk抑制剂的6-取代的咪唑并吡嗪的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通式(I)的取代的咪唑并吡嗪化合物：其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求中所定义，涉及用于制备所述化合物的方法和中间体，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合，并且涉及所述化合物作为唯一药剂或与其他活性成分组合在制备用于治疗或预防疾病，特别是过度增殖性病症和/或血管生成病症的药物组合物中的用途。
【专利说明】在治疗过度增殖性病症中用作MPS-1和TKK抑制剂的6-取
代的咪唑并吡嗪
【技术领域】
[0001]本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的取代的咪唑并吡嗪化合物、用于制备所述化合物的方法和中间体、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物在制备用于治疗或预防疾病的药物组合物中的用途以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。
【背景技术】
[0002]本发明涉及抑制Mps-1 (单极纺锤体I)激酶(也称作酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps-1是双特异性Ser/Thr激酶，其在有丝分裂检验点(也称作纺锤体检验点、纺锤体组装检验点)的活化中起着关键作用，由此在有丝分裂期间确保适当的染色体分离[Abrieu A et al.，Cell，2001，106，83-93]。每个分裂细胞需确保复制的染色体等分至两个子细胞。在进入有丝分裂时，染色体在它们的着丝粒处附着在纺锤体(spindle apparatus)的微管上。有丝分裂检验点是只要存在未附着的着丝粒就被激活的监控机制，并且防止具有未附着的染色体的有丝分裂细胞进入后期，由此完成细胞分裂[Suijkerbuijk SJ andKops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31;Musacchio A and SalmonED, Nat Rev Mol Cell Biol.，2007，8，379-93]。一旦所有的着丝粒以正确的双定向即两极的形式与有丝分裂纺锤体附着，则满足检验点，并且该细胞进入后期，继续进行有丝分裂。有丝分裂检验点由多种必需蛋白的复杂网络构成，包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷的，MD 1-3)和Bub (不受苯并咪唑抑制而出芽，Bub 1-3)家族的成员、动力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他组分，这些中的许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[Yuan B et al.，Clinical Cancer Research, 2006，12，405-10]。通过 shRNA-沉默、化学遗传学以及Mps-1激酶的化学抑制剂已证实Mps-1激酶活性在有丝分裂检验点信号传导中的关键作用[Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., CurrentBiology, 2005, 15, 160-65;D`orer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76;SchmidtM et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]?
[0003]有充足的证据将减少的但是不完全的有丝分裂检验点功能与非整倍性和肿瘤发生联系起来[Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5;KingRW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14] ? 相比之下，已认识到有丝分裂检验点的完全抑制造成严重的染色体错误分离并在肿瘤细胞中诱导凋亡[Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer,2005,5, 773-85;Schmidt M and MedemaRH,Cell Cycle,2006, 5, 159-63;Schmidt M and Bastians H,Drug ResistanceUpdates, 2007, 10, 162-81]。因此，通过有丝分裂检验点的Mps-1激酶或其他组分的药理学抑制而废除有丝分裂检验点代表治疗增殖性病症的新途径，所述增殖性病症包括实体肿瘤如癌和肉瘤、以及白血病和淋巴恶性肿瘤或者与不受控制的细胞增殖相关的其他病症。
[0004]已确定的抗有丝分裂药物如长春花生物碱、紫杉烷类或埃坡霉素激活纺锤体组装检验点(SAC)，通过使微管动力学稳定或不稳定来诱导有丝分裂停滞。这种停滞防止姐妹染色单体分离形成两个子细胞。延长的有丝分裂停滞促使细胞进入有丝分裂结束(mitoticexit)而不发生胞质分裂，或者有丝分裂失败，导致细胞死亡。
[0005]相比之下，Mps-1抑制剂诱导SAC失活，这加速细胞通过有丝分裂的进程，导致严重的染色体错误分离(chromosomal missegregation)并最终导致细胞死亡。
[0006]这些发现表明Mps-1抑制剂应当具有治疗价值，用于治疗温血动物如人的与增加的不受控制的增殖性细胞过程相关的病症，例如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、心血管疾病或真菌性疾病。
[0007]因此，Mps-1抑制剂代表应当作为单一药剂或与其他药物组合以补充治疗选择的有价值的化合物。
[0008]现有技术已知不同化合物类别表现出对Mps-1激酶的抑制作用。例如，W02010/124826A1公开了取代的咪唑并喹噁啉化合物作为Mps-1激酶的抑制剂；W02011/026579A1公开了取代的氨基喹噁啉作为Mps-1抑制剂。W02011/063908A1、W02011/064328A1以及W02011063907A1公开了三唑并吡啶衍生物作为Mps-1激酶的抑制剂。
[0009]已公开咪唑并吡嗪衍生物用于治疗或预防不同疾病。
[0010]美国专利申请公开US2005/0009832 (Sugen, Inc.)涉及8-氨基-芳基-取代的咪唑并吡嗪作为激酶抑制剂的用途。其涉及咪唑并[l，2_a]吡嗪。
[0011]W02007/058942A2 (Schering Corporation)涉及咪唑并批嗪作为蛋白和/或检验点激酶的抑制剂。具体地，其涉及咪唑并[l，2_a]吡嗪。
[0012]W02004/026877A1 (Schering Corporation)涉及咪唑并卩比嗪作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。具体地，其涉及咪唑并[l，2_a]吡嗪。
[0013]W02007/145921A1 (Schering Corporation)涉及咪唑并吡嗪作为蛋白激酶抑制齐U。具体地，其涉及在2-位取代的咪唑并[l，2_a]吡嗪。
[0014]W02008/057512A2 (Schering Corporation)涉及咪唑并吡嗪作为蛋白激酶抑制齐U。具体地，其涉及在6-位通过硫原子取代的咪唑并[l，2_a]吡嗪。
[0015]W02009/024585A2 (Biofocus DPI Limited)涉及咪唑并吡嗪，其可以用于预防和治疗病毒性感染，特别是HCV、HRV, Sb和/或CVB。具体地，其涉及咪唑并[1，2-a]吡嗪。
[0016]W02011/013729A1公开了稠和的咪唑衍生物作为Mps-1抑制剂。在公开的稠和的咪唑衍生物中，也有咪唑并吡嗪衍生物。例如，W02011/013729A1公开了式Cl的化合物:
[0017]
【权利要求】
1.通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物:
2.权利要求1的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: R1表示*CH2-Z部分，*指示与分子的剩余部分连接的点， 其中 Z为氢原子，或者C1-C6-烧基-、-(CH2)m-C3_C6-环烧基、-(CH2)m-(3-至7-兀杂环烧基)、芳基-C1-C6-烧基-、杂芳基-C1-C6-烧基-、齒代-C1-C6-烧基-、R’(R’ ’ ) N-C1-C6-烧基-、HO-CfC6-烧基-^H2N-C1-C6-烧基-、-C「C6-烧基-CNX1-C6-烧氧基-C1-C6-烧基-> C3-C6-环烧基-、3_至7-兀杂环烧基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-块基-、芳基-、杂芳基_或-C(=0)N (R) R’基团；所述C1-C6-烧基_、- (CH2) m-C3-C6-环烧基、-(CH2) m- (3-至7-兀杂环烧基)、芳基-C1-C6-烧基-、杂芳基-C1-C6-烧基-、齒代-C1-C6-烧基-、R’(R’ ’ ) N-C1-C6-烧基-、HO-CfC6-烧基-^H2N-C1-C6-烧基-、-C「C6-烧基-CNX1-C6-烧氧基-C1-C6-烧基-> C3-C6-环烧基-、3_至7-兀杂环烧基-、C2_C6-烯基-、C2_C6-块基-、芳基-、杂芳基-或-C (=0) N (R)R’ -基团任选地被1、2、3或4个R7基团相同或不同地取代； R2表示
3.权利要求1或2的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: R1表示*CH2-Z部分，*指示与分子的剩余部分连接的点， 其中 Z为氢原子，或者C1-C6-焼基-、-(CH2)m-C3-C6-环焼基、-(CH2)m-(3-至7-兀杂环焼基)、芳基-C1-C6-焼基-、杂芳基-C1-C6-焼基-、齒代-C1-C6-焼基-、R’(R’ ’ ) N-C1-C6-焼基-、H0-C「C6-焼基-λ H2N-C1-C6-焼基-'-C1-C6-焼基-CNX1-C6-焼氧基-C1-C6-焼基-'C3-C6-环焼基_、3_至7-兀杂环焼基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-块基-、芳基-、杂芳基_或_C(=0)N(R)R’基团；所述C1-C6-焼基_、-(CH2)m-C3-C6-环焼基、-(CH2)m-(3-至7-兀杂环焼基)、芳基-C1-C6-焼基-、杂芳基-C1-C6-焼基-、齒代-C1-C6-焼基-、R’(R’ ’ ) N-C1-C6-焼基-、H0-C「C6-焼基-λ H2N-C1-C6-焼基-'-C1-C6-焼基-CNX1-C6-焼氧基-C1-C6-焼基-'C3-C6-环焼基_、3_至7-兀杂环焼基-、C2_C6-烯基-、C2_C6-块基-、芳基-、杂芳基_或-C (=0) N(R)R’ -基团任选地被1、2、3或4个R7基团相同或不同地取代； R2表示
4.权利要求1-3中任一项的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: R1表示*CH2-Z部分，*指示与分子的剩余部分连接的点， 其中 Z为C1-C6-烧基_、-(CH2)m-C3-C6-环烧基、-(CH2)m-(3-至7-兀杂环烧基)、芳基-C1-C6-烧基-、杂芳基-C1-C6-烧基-、齒代-C1-C6-烧基-、R’(R’ ’ ) N-C1-C6-烧基-、HO-CfC6-烧基-^H2N-C1-C6-烧基-、-C「C6-烧基-CNX1-C6-烧氧基-C1-C6-烧基-> C3-C6-环烷基-、芳基-、杂芳基-或-(:(=0)叭101?’基团； 所述C1-C6-烧基_、-(CH2)m-C3-C6-环烧基、-(CH2)m-(3-至7-兀杂环烧基)、芳基-C1-C6-烧基-、杂芳基-C1-C6-烧基-、齒代-C1-C6-烧基-、R’(R’ ’ ) N-C1-C6-烧基-、HO-CfC6-烧基-^H2N-C1-C6-烧基-、-C「C6-烧基-CNX1-C6-烧氧基-C1-C6-烧基-> C3-C6-环烷基-、芳基-、杂芳基-或-C(=0)N(R)R’基团任选地被1、2、3或4个R7基团相同或不同地取代； R2表示
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其选自: N-环丙基-4-(8-异丁基氨基-6-苯基-咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基)-苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(3-硝基苯基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺，
N-环丙基-4- {6- (2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)_8_ [ (2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(萘-1-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[3-(羟基甲基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(4-甲基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-甲基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2，3-二甲基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3，5-二氯苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， ，3-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6_基}苯甲酸甲酯， N-环丙基-4-{6-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 4-{6-[2-(乙酰基氨基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基} -N-环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-(8-[(2-甲基丙基)氨基]_6-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， 4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基} -N, N- 二甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2，3 -二甲氧基苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[4-(甲基硫烷基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2-甲基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(喹啉-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3，5-二甲氧基苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(1Η-吲哚-4-基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(1Η-吲哚-6-基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， .4-(6-(4-氨基甲酰基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基} -N-环丙基苯甲酰胺， .4-(6-(3-氨基甲酰基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基} -N-环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]_6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， .3-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6基} -N, N- 二甲基苯甲酰胺， .2-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基} -N, N- 二甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]_6-[3-(丙烷-2-基氧基)苯基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， . 4，4’-{8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3，6_ 二基}双(N-环丙基苯甲酰胺)， .4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基}-N-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(异喹啉-5-基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺，3-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基}-N-甲基苯甲酰胺， 4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基} -N-(丙烷-2-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 4-{6-(3-氯苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-甲氧基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3，5-二甲基苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-氟苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(萘-2-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[2-(三氟甲基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-乙氧基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3，4-二氯苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 4-(6-(3-乙酰基苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N_环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(4-苯氧基苯基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 4-(6-(4-乙酰基苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N_环丙基苯甲酰胺， 4-{6-(联苯-4-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺， 4-{6-(4-叔丁基苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N_环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2-氟苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基} -N-苯基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]_6-[3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-苄基-3-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]卩比嗪_6-基}苯甲酰胺， N-环丙基-3-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]卩比嗪_6-基}苯甲酰胺， 3-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基} -N-苯基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]_6-[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[4-(丙烷-2-基)苯基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3，5-二氟苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(4-硝基苯基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3，4-二氟苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(2-苯氧基苯基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2-羟基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-羟基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(4-羟基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 4-{6-(联苯-3-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]_6-[2-(甲基硫烷基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， 4-(6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基} -N-环丙基苯甲酰胺，4-{6-(3-氰基苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺， 4-{6-(4-氰基苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N_环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(1Η-吲哚-5-基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(喹啉-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-甲基苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-￠-甲氧基萘-2-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 4-(6-(3-氯-4-甲基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基} -N-环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[4-(2 -甲基丙氧基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， 2-氯-4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基}-N-甲基苯甲酰胺， 2-氯-N-环丙基-4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-环丙基-5-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基}苯甲酰胺， 5-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基}-2-氟-N-(丙烷-2-基)苯甲酰胺， 4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基}-2-氟-N-(丙烷-2-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2，4-二氯苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-甲基-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[4-(哌嗪-1-基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[4-( 二甲基氨基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， 2-氯-N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-环丙基-4-{6-[4-( 二甲基氨基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-环丙基-4-{6-[4-( 二甲基氨基)苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2_羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-环丙基-4- {6- [4- ( 二甲基氨基)苯基]-8- [ (2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺，
2-氯-N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-环丙基-4- {6- (3，6- 二氢-2H-吡喃-4-基)_8_ [ (2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-环丙基-4-{6-[4-( 二甲基氨基)苯基]-8-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-环丙基-4-[6-(4-氟苯基)-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺， 2-氯-N-环丙基-4-(6-[4-( 二甲基氨基)苯基]-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-2-氟-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[4-( 二甲基氨基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]批嗪_3_基}_2_氟苯甲酰胺， N-环丙基-2-氟-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺，N-环丙基-2-氟-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[4-( 二甲基氨基)苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]卩比嗪-3-基}-2-氟苯甲酰胺， N-环丙基-2-氟-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-2-氟-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2_羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-2-氟-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[4-( 二甲基氨基)苯基]-8-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[I, 2-a]卩比嗪-3-基}_2_氟苯甲酰胺， N-环丙基-2-氟-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-2-氟-4-[6-(4-氟苯基)-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺， N-环丙基-4-(6-[4-( 二甲基氨基)苯基]-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)-2-氟苯甲酰胺， N-环丙基-2-氟-4-(6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-{[(l-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-3- 基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[3-(羟基甲基)苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[4-(羟基甲基)苯基]_8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[4-(环丙基氨磺酰)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[4-(环丙基硫烷基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， 4-{8-[(环己基甲基)氨基]-6-(喹啉-5-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N_环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-[8-(异丁基氨基)-6-(3-氨磺酰苯基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-(异丁基氨基)-6-[3-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(2,4,5-三氟苯基)咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(3,4,5-三氟苯基)咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(4-氟-3-甲基苯基)-8-[(2_羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6_苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-羟基乙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰 胺， N-环丙基-4-(8-{[2-( 二乙基氨基)乙基]氨基}-6_苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-(8-{[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基}-6-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪_3_基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(3-甲基丁基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲基苄基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， 4-{8-[(3-氯苄基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}-N-环丙基苯甲酰胺，N-环丙基-4-{6-苯基-8-[(2-苯基乙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-苯基-8-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-(8-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-(8-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-(6-苯基-8-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-氟苄基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(4-氟苄基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， 4-[8-(苄基氨基)-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基]-N-环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-[8-(乙基氨基)-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基]苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(3-羟基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-(8-{[3-( 二甲基氨基)丙基]氨基}-6_苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， 4-(8-{[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基}-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基)-N-环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-(6-苯基-8-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-(6-苯基-8-{[2-(4-氨磺酰苯基)乙基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-(6-苯基-8-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(环丙基甲基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-(6-苯基-8-{[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-(6-苯基-8-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-苯基-8-[ (4-氨磺酰苄基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-苯基-8-[(批啶-2-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-苯基-8-[(批啶-3-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， ^环丙基-4-(8-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， 4-{8-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N_环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-苯基-8-[(3-苯基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 4-{8-[(1，3_苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基} -N-环丙基苯甲酰胺， N-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基}-β-丙氨酸甲酯，N-环丙基-4-(8-{[2-( 二甲基氨基)乙基]氨基}-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， 4-{8-[(2-氰基乙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-(6-苯基-8-{[3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-(8-{[4-( 二乙基氨基)丁基]氨基}-6_苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-(8-{[4-( 二甲基氨基)丁基]氨基}-6_苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-(6-苯基-8-{[2-(噻吩-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪_3_基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-苯氧基乙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-(6-苯基-8-{[2-(吡啶-4-基)乙基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， 4-{8-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N_环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-苯基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-(8-{[4-( 二甲基氨基)苄基]氨基}-6_苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-(6-苯基-8-{[4-(吡咯烷-1-基)丁基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(3-甲氧基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-(8-{[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基}-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-(8-{[2-(甲基亚硫酰基)乙基]氨基}-6_苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-(8-{[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-(6-苯基_8-{[2-(吡啶-3-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-苯基-8-[(4，4，4-三氟丁基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2，2-二氟乙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-(8-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}-6-苯基咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-(8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-6-苯基咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-苯基-8-[(IH-吡唑-3-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-(8-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-6-苯基咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-乙氧基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲氧基丁基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， 4-(8-{[(3-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基)-N-环丙基苯甲酰胺， 4-(8-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基)-N-环丙基苯甲酰胺， 4-{8-[(3-氰基苄基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(3-氟丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-(6-苯基-8-{[2-(1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-苯基-8-[(2-氨磺酰乙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-苯基-8-[(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 4-{8_[(环己基甲基)氨基]-6-苯基咪唑并[1，2_a]卩比嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺， 4-{8-[(2-氨基丁基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺， 4-{8-[(2-氨基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺， 4-{8-[(2-氨基乙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-苯基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-(8-{[3-(1Η-咪唑-1-基)丙基]氨基}-6_苯基咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， 4-{8-[(环戊基甲基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺，4-{8-[(环丁基甲基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-苯基-8-[(3-噻吩基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-呋喃基甲基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(3-呋喃基甲基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-苯基-8-[(2-噻吩基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(4-羟基丁基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， 4-{8-[(5-氨基戊基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-(8-{[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基}-6_苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-(8-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氨基}-6_苯基咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-(8-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氨基}-6_苯基咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-[6-苯基-8-({2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺， 4-{8-[(6-氨基己基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-苯基-8-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-[6-苯基-8-( {[4-(三氟甲基)环己基]甲基}氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-苯基-8-[(4，4，4-三氟丁基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-(6-苯基-8-{[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]氨基}咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， 4-{5_氯-8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}-N-环丙基苯甲酰胺， 4-{5-溴-8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}-N-环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{5-氟-8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[4-(2-羟基乙基)苯基]-8-(异丁基氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， (RS)N-环丙基-4-{6-[4-(l-羟基乙基)苯基]-8-(异丁基氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-[6-(4-环丙基苯基)-8-(异丁基氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基]苯甲酰胺， 4-{8-[(3-氨基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺盐酸盐， N-环丙基-4- {8- [ (3- {[ (2S) -2，3- 二羟基丙基]氧基}丙基)氨基]_6_苯基咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-( 4-氟苯基)-8-[(4-羟基-3-甲基丁基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-[6-(4-氟苯基)-8-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-[6-(4-氟苯基)-8-{[(4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-[6-(4-氟苯基)-8-{[(1_甲基吡咯烷-3-基)甲基]氨基}咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-[8-{[(l-乙基吡咯烷-3-基)甲基]氨基}-6-(4_氟苯基)咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-环丙基乙基)氨基]-6-(4-氟苯基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(4_羟基戊基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-[6-(4-氟苯基)-8-{[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4-{6-( 丁烷-2-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺，N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(丙烷-2-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺；以及 N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-丙基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺。
6.一种制备权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤: 使通式(6)的中间体化合物与通式(6a)的化合物反应，
7.权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。
8.—种药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物，以及药学可接受的稀释剂或载体。
9.权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物用于治疗或预防疾病的用途。
10.权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途。
11.权利要求7、9或10的用途，其中所述疾病是由不受控制的细胞生长、过度增殖、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、过度增殖、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由单极纺锤体I激酶(Mps-1)直接或间接介导的，更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、过度增殖、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
12.通式(6)的化合物:
13.通式(13)的化合物在制备权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物中的用途:
14.通式(9)的化合物在制备权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物中的用途:
15.权利要求12的通式(6)的化合物在制备权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物中的用途 。
【文档编号】C07D487/04GK103429591SQ201180067047
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2011年12月13日 优先权日:2010年12月17日
【发明者】M·科皮茨, U·克拉尔, R·若泰拉特, D·科泽蒙德, R·博尔曼, B·巴德尔, P·利瑙, G·西迈斯特 申请人:拜耳知识产权有限责任公司