使用异紫苏醇的方法和装置制造方法
【专利摘要】本发明提供一种治疗疾病如癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的单萜或倍半萜的异构体或类似物(或其衍生物)如异紫苏醇的步骤。本发明还提供一种治疗疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的单萜或倍半萜的异构体或类似物的衍生物如异紫苏醇氨基甲酸酯的步骤。所述衍生物可以是与治疗剂如化疗剂偶联的异紫苏醇。施用途径可以变化，包括吸入、鼻内、口服、经皮、静脉内、皮下或肌内注射。
【专利说明】使用异紫苏醇的方法和装置
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求美国临时申请第61/424，332号(2010年12月17日提交)和第61/436，365号(2011年I月26日提交)的优先权。这些申请以其全部内容通过引用结合于此。
【技术领域】
[0003]本发明涉及异紫苏醇(iso-POH)和异紫苏醇衍生物。异紫苏醇包括紫苏醇的任何异构体或类似物。本发明进一步涉及使用异紫苏醇和异紫苏醇衍生物如异紫苏醇氨基甲酸酯来治疗癌症的方法。
【背景技术】
[0004]恶性神经胶质瘤，中枢神经系统(CNS)癌症的最常见形式，当前被认为是基本上不能治愈的。在各种恶性神经胶质`瘤之中，间变性星形细胞瘤(III期)和多形性成胶质细胞瘤(GBM;IV期)具有特别差的预后，这是由于它们的侵袭性生长和对当前可用疗法的抗性。恶性神经胶质瘤的现有标准治疗由外科手术、电离辐射和化疗组成。尽管医学上有最新的进展，但过去的50年在恶性神经胶质瘤的预后上并未看到任何明显改善。Wen等，Malignant gliomas in adults New England T Med.359:492-507.2008.Stupp 等，Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.NewEngland J Med.352:987_996，2005。
[0005]肿瘤(包括恶性神经胶质瘤)对各种类型化疗剂的较差反应性通常是由于内在的抗药性。另外，初始反应良好的肿瘤的获得性抗性和不希望的副作用是经常阻碍使用化疗剂进行长期治疗的其它问题。因此，已经制备了化疗剂的各种类似物以试图克服这些问题。所述类似物包括作为至少两种现有治疗剂的杂化分子(hybrid molecules)的新型治疗剂。例如，顺钼与细胞毒性共药(codrug)偶联，或与生物活性穿梭组分如卟啉、胆汁酸、激素或加快跨膜输送或细胞内药物积聚的调节剂偶联。在一组人肿瘤细胞系上测试了用職烯醇酯化的(6-氨基甲基烟酸酯)二氯合钼(II) ((6-Aminomethylnicotinate)dichloridoplatinum)复合物。这些复合物中的萜烯基部分似乎实现了跨膜穿梭功能，并且增加了这些偶联物摄取进入各种肿瘤细胞系中的速率和程度。Schobert等,Monoterpenesas Drug Shuttles:Cytotoxic (6-minomethylnicotinate)dichloridoplatinum(II)Complexes with Potential To Overcome Cisplatin Resistance.J.Med.Chem.2007，50，1288-1293。
[0006]紫苏醇(POH)，一种天然存在的单萜，已经被认为是抗多种癌症的有效药剂，包括CNS癌症、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、黑素瘤和结肠癌。Gould，M.Cancer chemoprevention andtherapy by monoterpenes.Environ Health Perspect.1997June: 105 (Suppl4):977_979。已经制备了含紫苏醇和类视黄醇的杂化分子以增加诱导细胞凋亡的活性。Das等，Designand synthesis of potential new apoptosis agents:hybrid compounds containingperi IIyl alcohol and new constrained retinoids.Tetrahedron Letters2010，51，1462-1466。
[0007]为了改善紫苏醇及其衍生物的性能，需要制备包括与其它治疗剂偶联的异紫苏醇的异构体或类似物，并在癌症如恶性神经胶质瘤及其它脑疾病如帕金森病和阿尔茨海默病的治疗中使用该物质。这些化合物可以单独施用，或与包括放疗、标准化疗和外科手术的其它治疗方法联合施用。所述施用还可以通过包括鼻内、经口、用于肺部递送的口腔气管和经皮的各种途径。
【发明内容】
[0008]本发明提供一种治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物递送治疗有效量的异紫苏醇的步骤。本发明还提供一种治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物递送治疗有效量的异紫苏醇氨基甲酸酯的步骤。所述方法可进一步包括用放射治疗所述哺乳动物的步骤，和/或进一步包括向所述哺乳动物递送化疗剂的步骤。所治疗的疾病可以是癌症，包括神经系统的肿瘤如胶质母细胞瘤。施用途径包括吸入、鼻内、口服、静脉内、皮下或肌内施用。
[0009]本发明进一步提供一种包含异紫苏醇氨基甲酸酯的药物组合物。所述异紫苏醇氨基甲酸酯可以是与治疗剂如化疗剂偶联的异紫苏醇。可用于本发明的所述化疗剂包括DNA烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、内质网应激诱导剂、钼化合物、抗代谢物、酶抑制剂和受体拮抗剂。在某些实施方式中，所述治疗剂是二甲基塞来昔布(DMC)、替莫唑胺(TMZ)或咯利普兰。本发明提供一种包含与治疗剂共混或联合配制的异紫苏醇的药物组合物。本发明的所述药物组合物可以在放射之前、期间或之后施用。所述药物组合物可以在施用化疗剂之前、期间或之后施用。
[0010]本发明还提供一种制备异紫苏醇氨基甲酸酯的方法，其包括使第一反应物异紫苏基氯甲酸酯与第二反应物反应的步骤，所述第二反应物可以是二甲基塞来昔布(DMC)、替莫唑胺(TMZ)或咯利普兰。当所述第二反应物是二甲基塞来昔布时，该反应可以在丙酮和碳酸钾催化剂存在下进行。当所述第二反应物是咯利普兰时，该反应可以在四氢呋喃和正丁基锂存在下进行。还可以通过使异紫苏醇与光气反应来制备所述异紫苏基氯甲酸酯。
[0011]附图简要说明
[0012]图1显示MTT细胞毒性试验的结果，其表明不同类型的POH和异-POH杀死LN229人神经胶质瘤细胞的效力。
[0013]图2显示MTT细胞毒性试验的结果，其表明不同类型的POH和异-POH杀死U251人神经胶质瘤细胞的效力。
[0014]图3显示MTT细胞毒性试验的结果，其表明不同类型的POH和异-POH杀死A172人神经胶质瘤细胞的效力。
[0015]图4A和4B显示MTT细胞毒性试验的结果，其表明不同类型的POH和异-POH杀死A172人神经胶质瘤细胞(对替莫唑胺敏感的)(图4A)和替莫唑胺抗性的A172细胞(图4B)的效力。SGP-527-155是纯化至GLP质量(具有约98.7%的GC相对面积纯度(曲线下面积))的 Ρ0Η。SGP-561-79P 和 SGF-561-65P 是两个不同批次的异-ΡΟΗ。SGP-561-79P 比SGP-561-65P更纯，且其细节如下。
【权利要求】
1.一种治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的异紫苏醇的步骤。
2.权利要求1所述的方法，其中所述异紫苏醇选自下组:(4-异亚丙基环己-1-烯基)甲醇、(4-异丙基环己-1，3-二烯基)甲醇、(4-异丙基环己-1，4-二烯基)甲醇、(4-异丙基苯基)甲醇和(4-异丙烯基苯基)甲醇。
3.权利要求1所述的方法，其中所述疾病是癌症。
4.权利要求3所述的方法，其中所述癌症是神经系统的肿瘤。
5.权利要求4所述的方法，其中所述肿瘤是胶质母细胞瘤。
6.权利要求1所述的方法，其进一步包括用放射治疗所述哺乳动物的步骤。
7.权利要求6所述的方法，其中所述异紫苏醇在放射之前、期间或之后施用。
8.权利要求1所述的方法，其进一步包括向所述哺乳动物施用化疗剂的步骤。
9.权利要求8所述的方法，其中所述异紫苏醇在施用所述化疗剂之前、期间或之后施用。
10.权利要求1所述的方法，其中所述异紫苏醇通过吸入、鼻内、口服、静脉内、皮下或肌内方式施用。
11.一种治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的异紫苏醇氨基甲酸酯的步骤。
12.权利要求11所述的方法，其中所述疾病是癌症。
13.权利要求12所述的方法，其中所述癌症是神经系统的肿瘤。
14.权利要求13所述的方法，其中所述肿瘤是胶质母细胞瘤。
15.权利要求11的方法，其进一步包括用放射治疗所述哺乳动物的步骤。
16.权利要求11所述的方法，其进一步包括向所述哺乳动物施用化疗剂的步骤。
17.权利要求11所述的方法，其中所述异紫苏醇氨基甲酸酯通过吸入、鼻内、口服、静脉内、皮下或肌内方式施用。
18.权利要求11所述的方法，其中所述异紫苏醇氨基甲酸酯是与治疗剂偶联的异紫苏醇。
19.权利要求18所述的方法，其中所述治疗剂是化疗剂。
20.权利要求19所述的方法，其中所述化疗剂选自下组:DNA烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、内质网应激诱导剂、钼化合物、抗代谢物、酶抑制剂和受体拮抗剂。
21.权利要求18所述的方法，其中所述治疗剂选自下组:二甲基塞来昔布(DMC)、替莫唑胺(TMZ)和咯利普兰。
22.—种治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括使用经鼻递送装置向所述哺乳动物施用治疗有效量的异紫苏醇或异紫苏醇氨基甲酸酯的步骤。
23.权利要求22所述的方法，其中所述经鼻递送装置选自下组:鼻内吸入器、鼻内喷雾装置、雾化器、喷雾器、定量吸入器(MDI)、加压剂量吸入器、吹药器、单位剂量容器、泵、点滴器、挤压瓶和双向装置。
24.一种药物组合物，其包含异紫苏醇氨基甲酸酯。
25.权利要求24所述的药物组合物，其中所述异紫苏醇氨基甲酸酯是与治疗剂偶联的异紫苏醇。
26.权利要求25所述的药物组合物，其中所述治疗剂是化疗剂。
27.权利要求25所述的药物组合物，其中所述治疗剂选自下组:二甲基塞来昔布(DMC)、替莫唑胺(TMZ)和咯利普兰。
28.权利要求25所述的药物组合物，其中所述化疗剂选自下组:DNA烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、内质网应激诱导剂、钼化合物、抗代谢物、酶抑制剂和受体拮抗剂。
29.权利要求24所述的药物组合物，其中所述药物组合物通过吸入、鼻内、口服、静脉内、皮下或肌内方式施用。
30.权利要求24所述的药物组合物，其中所述药物组合物与治疗剂共混或联合配制。
31.一种药物组合物，其包含与治疗剂共混或联合配制的异紫苏醇。
32.—种制备异紫苏醇氨基甲酸酯的方法，其包括使第一反应物异紫苏基氯甲酸酯与选自二甲基塞来昔布(DMC)、替莫唑胺(TMZ)和咯利普兰的第二反应物反应的步骤。
33.权利要求32所述的方法，其中所述第二反应物是二甲基塞来昔布。
34.权利要求32所述的方法，其中所述反应在丙酮和催化剂碳酸钾的存在下进行。
35.权利要求32所述的方法，其中所述第二反应物是咯利普兰。
36.权利要求35所述的方法，其中所述反应在四氢呋喃和催化剂正丁基锂的存在下进行。
37.权利要求32所述的方法，其中异紫苏基氯甲酸酯通过使异紫苏醇与光气反应来制备。
【文档编号】C07C35/18GK103517892SQ201180066892
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2011年12月16日 优先权日:2010年12月17日
【发明者】T·陈, D·莱文, S·普帕利, D·A·迪克曼 申请人:尼昂克技术公司