制备手性氨基酸的方法
【专利摘要】本发明涉及以优异的对映异构体过量来制备手性氨基酸的方法。
【专利说明】制备手性氨基酸的方法
[0001]本发明涉及以优异的对映异构体过量来制备手性氨基酸的方法。
[0002]在生物学上有活性的分子的构建成分之中，手性氨基酸算作是最重要的。因此，它们是用于制药工业的选择靶标，其中因为对映异构体过量接近100%而具有更大的潜力。为了性能良好，合成因此应当以手性中心的最好的可能控制来进行。
[0003]外消旋混合物的酶促拆分是可能的。此外，有几种合成手性氨基酸的方法是可用的:Strecker缩合和Ugi缩合，或者由手性相转移试剂催化的衍生自甘氨酸的阴离子的官能化也使得能够制备它们(C.Najera, J.M.Sansano, Chem.Rev.2007，107，4584-4671)。但是，在工业中最常使用的途径是衍生自脱氢丙氨酸的酯的不对称氢化(M.J.Burk, Μ.F.Gross, J.P.Martinez, J.Am.Chem.Soc.1995, 117, 9375-9376)。
[0004]描述了下列内容的实例是数目很少的:在催化量的手性物质存在下在α-氨基丙烯酸酯上的对映选择性共轭加成，目的在于获得手性α-氨基酸。
[0005]Sibi等人描述了由手性路易斯酸催化的卤化衍生物的自由基共轭加成(Sibi，M.P.; Asano, Y.; Sausker, J.B.Angew.Chem.1nt.Ed.2001, 40, 1293)。对映异构体过量不超过85%。
[0006]其他情况都描述了有机硼化合物在α -氨基丙烯酸酯上的加成反应，随后为对映选择性质子化。该反应由“铑/双膦配体”缔合物来催化。有机硼化合物总是选自芳基三氟硼酸钾或芳基硼酸。然而，介质的PH以及质子给体的性质是变化的。每次，需要至少加热至100°C并且对映异构体过量对于工业应用来说是不足够的:
[0007]一方面，Reetz 等人(Reetz Μ.T.; Moul in D.; Gosberg A.0rg.Lett.2001, 3, 4083),另一方面，Frost 等人(Chapman C.J.;Ha rgrave J.D.;Bish
G.; Frost C.G.Tetrahedron, 2008, 64, 9528 ；Chapman C.J.; Wadsworth K.J.; Frost
C.G.J.0rganomet.Chem.2003, 680，206)在发挥质子给体作用的水存在下使用二H恶烷，和非
常弱的碱NaF。
[0008]Van der Eycken 等人(INOel Γ.; GOk Y.; Van der Eycken, J.TetrahedronAsymmetry2010, 21, 540)使用了与Reetz和Frost相同的条件,除了配体之外，并且未获得
更好的结果。
[0009]Darses 等人(Navarre L.; Darses S.; Genet, J.P.Angew.Chem.1nt.Ed2004, 43, 719 ；和 Navarre L.; Martinez R.; Genet J.P.; Darses S.J.Am.Chem.Soc.2008，130，6159)在作为质子源的愈创木酚存在下使用甲苯，而没有NaF。
[0010]这些制备方法中没一种方法使得能够获得大于95%的对映异构体过量。
[0011]Sibi等人通过在二口恶烧中由错/(S)-difIuorphos缔合物催化的芳基硼酸的加成来获得β -氨基酸，其中加热至50°C的温度，邻苯二甲酰亚胺为质子给体(SibiM.P.;Tatamidani H.;Patil K.0rg.Lett.2005，7，2571 )。再次，加热是必需的，并且对映异构体过量不超过91%。
[0012]因此，看起来在前面所提及的所有情况下，都必须加热反应混合物。另一方面，对映异构体过量不足以导致合成手性氨基酸的工业方法。[0013]本发明的目标在于提供以大于95%的对映异构体过量来制备手性α -氨基酸和
[0014]本发明的目标在于在这些手性氨基酸的制备中获得良好的化学产率。
[0015]本发明的目标在于在温和的温度条件下进行合成。
[0016]根据一个总的方面，本发明的目标在于，溶剂和其在水中的pKa大于7的质子给体成分的用途，所述用途为在其在水中的PKa大于4的属于酸碱对的碱存在下用于实施以至少95%的对映异构体过量来制备由α-或β-氨基酸或其衍生物组成的手性化合物的方法，该方法通过在_20°C至70°C的温度下，在包含过渡金属的催化剂存在下，借助于缺电子双膦配体，使由α-氨基丙烯酸酯组成的起始材料与有机硼衍生物反应。
[0017]本发明基于出人意料的发现，即碱的使用使得能够获得非常好的对映异构体过量。在该合成中，使α-氨基丙烯酸酯和有机硼化合物在碱性介质中反应。该反应由包含过渡金属和双膦配体的络合物来催化。手性由该配体所携带。该溶剂使得能够溶解所有所牵涉的种类。还使用了质子给体成分。所获得的产物为手性α-或β_氨基酸，其以其中胺和羧酸官能团被保护的种类的形式而获得。
[0018]在本发明的方法中，
[0019].所有在该反应中所牵涉的化学种类在最初进行混合并溶解在所述溶剂中；这因此为“单罐”方法；
[0020].根据所实施的实例，不加热反应介质或者将其加热至相当温和的温度；
[0021].以良好的化学产率获得手性氨基酸；
[0022].以优异的对映异构体过量获得手性氨基酸。
[0023]这因此使得能够设想在工业环境中的应用。
[0024]表述“质子给体成分”表示在Bronstgd意义下的酸实体。因此,质子给体成分是这样的化学种类，其能够在反应介质中将质子让给另一种类。
[0025]术语“溶剂”表示这样的液体，其能够溶解一种或多种化学种类并且能够在化学转化期间在任何点上保持反应介质的温度均一。
[0026]表述“由α -或β -氨基酸或其衍生物组成的手性化合物”表示被一个或多个相同或不同的元素或基团取代或未取代的α-或氨基酸，其中所述经取代的或未取代的α-或氨基酸是手性的，所述基团本身不由α-或β-氨基酸组成。
[0027]表述“对映异构体过量”表示定量在化学反应过程中所获得的化合物的光学纯度的物理量值。
[0028]测量占优势的对映异构体的量和相反的对映异构体的量。标注为“ee”的对映异构体过量的定义通过下面的表达式来给出:ee= I nE- ns I χιοο%，其中1^和ns表示(R)和⑶对映异构体的摩尔份数，从而nK+ns=i。
[0029]表述“α-氨基丙烯酸酯”包括经保护的α-氨基酸和氨基酸，其可以由下式
β-氨基酸的方法。
【权利要求】
1.溶剂和其在水中的PKa大于7的质子给体成分的用途，所述用途为在其在水中的PKa大于4的属于酸碱对的碱存在下用于实施以至少95%的对映异构体过量来制备由α -或β -氨基酸或其衍生物组成的手性衍生物的方法，该方法通过在_20°C至70°C的温度下，在包含过渡金属的催化剂存在下，借助于缺电子双膦配体，使由α-氨基丙烯酸酯组成的起始材料与有机硼衍生物反应。
2.根据权利要求1的用途，其中所述质子给体为溶剂并且尤其选自含有I至8个碳原子的伯醇、仲醇或叔醇，所述伯醇、仲醇或叔醇尤其选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、仲丁醇、异丁醇和叔丁醇。
3.根据权利要求1至2中任一项的用途，其中所述有机硼衍生物具有下式:
4.根据权利要求1至3中任一项的用途，其中所述起始材料为具有下式的化合物:
5.根据权利要求1至4中任一项的用途，其中所述手性α-和氨基酸或其衍生物具有下式:
6.以至少95%的对映异构体过量来制备手性α-或β-氨基酸或其衍生物的方法，所述方法包括在_20°C至70°C的温度下，在具有大于4的在水中的pKa的属于酸碱对的碱、缺电子双膦配体和包含过渡金属的催化剂存在下，借助于溶剂和其在水中的PKa大于7的质子给体成分，使由α-氨基丙烯酸酯或α-氨基甲基丙烯酸酯组成的起始材料与有机硼衍生物反应的步骤，从而使得能够获得经保护的手性α -或β -氨基酸或其衍生物；和使所获得的经保护的手性氨基酸或其衍生物去保护的任选步骤。
7.根据权利要求6的方法，其中所述质子给体为溶剂，其尤其选自具有I至8个碳原子的伯醇、仲醇或叔醇，所述伯醇、仲醇或叔醇尤其选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、仲丁醇、异丁醇和叔丁醇。
8.根据权利要求6或7中任一项的方法，其中所述碱选自:MHC03、M2CO3>M’ CO3> MOH、MOAc、RcRdReN,?M表示单电荷阳离子，其属于碱金属家族并且选自锂离子Li+、钠离子Na+、钾离子K+、铯离子Cs+，?M’表示双电荷阳离子，其属于碱土金属家族并且选自钙离子Ca2+和钡离子Ba2+，?R\ Rd、Re选自H或含有尤其I至6个碳原子的碳链，它们相互独立地进行选择。
9.根据权利要求6至8中任一项的方法，其中所述过渡金属选自铑、铱或钯。
10.根据权利要求6至9中任一项的方法，其中所述包含过渡金属的催化剂包括[RhCl(C2H4)2J2, [RhCl (cod) ]2，其中 cod 表示 1，5-环辛二烯，[RhCl (nbd) ]2，其中 nbd表示降冰片二烯，[RhCl (Coe)2]2，其中 coe 表示环辛烯，[RhCl (CO)2]2，[RhOH(cod) ]2，[RhOH(nbd) ]2, [Rh (acac) (C2H4)2]2,其中 acac 表不乙酰丙酮酸根，[Rh (acac) (coe)2],[Rh (acac) (cod) ]，[Rh (cod) 2] BF4, [Rh (nbd) 2] BF4, [Rh (cod) 2] PF6, [Rh (cod) 2] ClO4,[Rh (cod)2] OTf，其中 TfO 表示三氟甲磺酸根，[Rh (cod)2]BPh4。
11.根据权利要求6至10中任一项的方法，其中所述双膦配体选自(R)-Binap、(S)-Binap > (R)-Difluorphos、(S) -DifIuorphos > (R)-Synphos > (S) -Synphos >(R)-MeO-biphep、 (S)-MeO-biphep、 (R)-Segphos> (S)-Segphos,尤其是(S)-或(R)-DifIuorphosο
12.根据权利要求6至11中任一项的方法，其中所述有机硼衍生物具有下式:Α,—Χ 或 AfB::0
13.根据权利要求6至12中任一项的方法，其中所述起始材料为具有下式的化合物:
14.根据权利要求6至13中任一项的方法，其中所述手性α -或β -氨基酸或其衍生物具有下式:
15.根据权利要求6至14中任一项的方法，其中所述起始材料具有下式:
16.根据权利要求12、14至15中任一项的方法，其中所述起始材料具有下式:R1 NHP1
17.根据权利要求13至16中任一项的方法，其中P1为在权利要求11中所定义的胺的保护基团，并且特别地选自叔丁氧基羰基(Boc)、(9H-芴-9-基)甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz或Z)、乙氧基羰基(EtOCO)、烯丙氧基羰基(Alloc)、邻苯二甲酰亚氨基、三卤代甲基羰基，其中卤素为氟、氯、溴或碘。
18.根据权利要求13至17中任一项的方法，其中P2为在权利要求11中所定义的羧酸的保护基团，并且特别地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基基团，特别是异丙基。
19.根据权利要求6的方法，其为制备具有下式的化合物的方法:与具有下式的硼酸:
20.根据权利要求6的方法，其为制备具有下式的化合物的方法:
【文档编号】C07D307/54GK103429567SQ201180067060
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2011年12月22日 优先权日:2010年12月23日
【发明者】S·达塞斯, N·勒弗维, B·弗勒亚斯, J-L·布拉耶 申请人:迪弗奇姆公司