专利名称：氯代脱氢合成非那雄胺的新技术的制作方法
技术领域：
本发明属于留体药物合成技术领域，它涉及一种治疗前列腺疾病药物非那雄胺的合成方法；特别涉及的是以二氢非那雄胺为原料，首先合成2-氯代双氢非那雄胺中间体， 然后将2-氯代二氢非那雄胺脱去氯化氢得到非那雄胺的新技术。
背景技术：
非那雄胺(finasteride)系统名称N-叔丁基-3-氧代_4_氮杂_5 α -雄甾-1-烯-17 β-酰胺，用于前列腺疾病的临床治疗已有20余年，其中一种商品名称为 Proscar (保列治)的制剂于1991年首次在意大利上市，1992年于美国上市；另一种商品名称为I^opecia的制剂于1997年被美国FDA批准用于治疗男性脱发症，先后在意大利、新西兰、美国等国上市，用于防治前列腺癌的研究正在进行中，该药用途广泛，市场需求量大，具有极大的应用前景和发展潜力。由二氢非那雄胺合成非那雄胺的技术核心是1，2-位的脱氢，但是，这些报道均存在着反应复杂、收率低、分离困难、毒性高、污染严重、成本高等缺陷，目前，有关以二氢非那雄胺合成非那雄胺在国内外有三种方法。第一种方法(国际专利W0200507M97A)是以二氢非那雄胺为原料，苯亚硒酸酐法合成非那雄胺，其反应式如下所示
权利要求
1.氯化脱氢合成非那雄胺的新技术，该技术包括下列两个步骤A、2-氯-二氢非那雄胺中间体的合成在有机溶剂中加入二氢非那雄胺，氮气保护下，慢慢加入DBU(1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯)，加入过程中保持温度在-5°C 10°C，然后在广2小时内加入三甲基氯硅烷，加完后再在-5°C 50°C温度条件下搅拌反应2、小时，再一次性加入无水氯化锂，将温度升高到回流温度，在此温度下反应完全，减压蒸馏出溶剂，残渣中加入一定量乙醇，充分搅拌溶解，冷却后慢慢倒入水中析出产品，经过过滤、洗涤、等步骤获得粗制的2-氯-二氢非那雄胺产品，将粗制产品在 400C 70°C下减压干燥；上述反应中所描述的有机溶剂是1，2- 二氯乙烷、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一种；所描述的碱为 DBU(1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯)、LDA (二异丙基氨基锂)、正丁基锂、三乙胺、 四甲基乙二胺、吡啶中的一种；所描述的反应试剂是三甲基氯硅烷。
2.B、非那雄胺的合成氮气保护下，将步骤一中的干燥产品加入到反应瓶中，加入溶剂溶解后，将温度降低到_20°C、°C，慢慢滴加碱到反应瓶中，控制碱的加入速度，使反应温度维持在-20°C 10°C，碱滴加完后，使温度慢慢上升到室温，再搅拌广2小时，中和过量的碱后，经过洗涤、分液、浓缩、过滤等步骤获得粗制的非那雄胺产品，将粗制产品在 400C 70°C下减压干燥得白色的粉末状固体；产品精制采用醋酸异丙酯打浆法，上述反应中所描述的有机溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、 乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一种；所描述的碱为 K2C03、Na3PO4、醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、DBU(1，8- 二氮杂二环[5，4，0] 十一碳-7-烯)、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一种。
3.根据权利要求1所描述的方法，其特征在于步骤一中二氢非那雄胺与氯化锂的物质的量的比为1.0 1.5 3.0;二氢非那雄胺与碱、三甲基氯硅烷的物质的量的比为 1.0 1.1 1. 1 ；反应温度为80°C 110°C，反应时间为4 8小时。
4.根据权利要求1所描述的合成方法，其特征在于步骤一中反应的溶剂为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一种， 优选1，4- 二氧六烷做为反应的溶剂。
5.根据权利要求1所描述的合成方法，其特征在于步骤一中反应的一种反应试剂是三甲基氯硅烷，步骤二中的过量的碱的去除是以5 20%醋酸水溶液滴入到反应物体系中，pH 值的达到6.0左右合格。
6.根据权利要求1所描述的合成方法，其特征在于步骤二中的反应物2-氯-二氢非那雄胺与碱的物质的量的比为1.0 1.0 3.0，反应温度为-20°C 30°C。
7.根据权利要求1所描述的合成方法，其特征在于步骤二中反应的溶剂为甲醇、乙醇、 丙酮、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一种，优选DMF为溶剂。
8.根据权利要求1所描述的合成方法，其特征在于步骤二中反应的碱为K2C03、Na3P04、 醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、DBU、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一种，优选乙醇钠为碱，所述的2-氯-二氢非那雄胺与碱的物质的量的比为1.0 1.5 3.0。
9.根据权利要求1所描述的合成方法，其特征在于步骤一中产品的纯化方法是将粗品溶解在甲醇、乙醇溶剂中，慢慢地将产品的乙醇溶液加入到水中，析出纯度较高的产品，优选乙醇为水析溶剂；步骤二中产品的的纯化方法是将粗品以少量的醋酸异丙酯打浆法，通过过滤、洗涤、抽滤、干燥步骤得到纯度较高的产品。
全文摘要
本发明涉及氯取代消去两步法合成非那雄胺的新技术。它需要解决的技术问题是提供一种原料便宜、反应条件温和、副反应少、反应快，产物分离简单、收率高的非那雄胺的合成方法。其特征在于使用二氢非那雄胺为原料，通过氯取代反应，在温和的反应条件下制备2-氯代二氢非那雄胺中间体，然后通过2-氯代二氢非那雄胺的消去反应，脱去氯化氢，得到非那雄胺。
文档编号C07J73/00GK102558290SQ20121000707
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月11日 优先权日2012年1月11日
发明者罗丹, 蒋宁飞, 郑兴良, 高鸿盛 申请人:长沙理工大学