专利名称：一种对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种作为含硒药物中间体的硒代蛋氨酸的合成方法，特别是一种对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法。
背景技术：
硒元素是人类和动物生理不可缺少的微量元素。缺硒可能引起人体重要器官功能失调导致多种疾病的发生。硒的生理作用基本上是通过硒蛋白发挥的。大量的研究表明，硒具有如下的生理作用硒制剂对冠状动脉供血不足有良好的预防和治疗效果；硒能起到抑制过氧化反应、清除有害自由基、分解过氧化物和修复分子损伤的作用，从而延续衰老；缺硒状态患者可通过提高机体硒水平达到协助治疗哮喘的效果；硒可降低砷、汞等金属在生物体内的毒性，对重金属具有拮抗作用；可预防白内障的发生；硒能选择性地抑制肿瘤细胞增殖蛋白的合成和DNA复制，从而达到抑癌作用；维持正常生育功能。人或动物所需硒源为无机硒盐和有机硒化合物。硒代蛋氨酸作为生命体中的一种天然有机硒源，目前正逐渐取代亚硒酸钠等无机化合物，成为一种良好的补硒来源，也是制备其它含硒药物的中间体，已成为近几年硒类化合物的开发重点。制备硒代蛋氨酸主要有发酵法、酶法及化学合成法。酵母发酵法可以得到单一构型的L-硒代蛋氨酸，得到的硒酵母中有机硒的含量在0. 03%左右。本工艺需使用大量亚硒酸钠，工序中还需要分离并浓缩大量的发酵液，产率低，能耗大且不环保，而且硒酵母中的有机硒是L-硒代蛋氨酸，L-硒代半胱氨酸和其它未知有机物的混合物，导致硒代蛋氨酸的应用范围受到限制。目前硒代蛋氨酸制备的化学合成法中，外消旋体的合成方法有海因法，即通过甲硒醇、丙烯醛和氰化物及相关化合物合成制备硒代蛋氨酸。但甲硒醇和氰化物是两种剧毒品，甲硒醇的合成过程对环境及操作人员的健康均不利，加之工艺有一步反应需要在碱性、高温和中压条件下进行，对生产设备和安全条件要求较高，后续的L或D-硒代蛋氨酸的制备需要进行酶法拆分或化学拆分，导致生产成本较高。已有的化学法合成光学纯L-硒代蛋氨酸或D-硒代蛋氨酸通常是通过甲硒化钠(锂)与高丝氨酸内脂或光学纯的2-氨基4-氯(溴)_丁酸反应来实现的。甲硒化钠(锂)通过还原一种高毒和非常恶臭的二甲基二硒醚得到，整个工艺收率低，严重污染环境。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单、产率高，工艺稳定、环境友好的适合大批量生产的合成硒代蛋氨酸的方法。本发明所述硒代蛋氨酸化学结构式如式(6)
权利要求
1. 一种对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，所述硒代蛋氨酸化学结构式如式(6)
2.根据权利要求1所述的对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步骤(一)中，用于溶解通式(1)化合物的溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醇、甲醇或甲基叔丁基醚。
3.根据权利要求2所述的对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步骤(一)中，所述还原剂选自LiBH4、NaBH4, KBH4, LiAlH4, Ca(BH4)2、水合胼或一水合胼，还原试剂与通式(1)化合物反应的摩尔比为1 15:1 ；反应温度控制在-20°C 20°C。
4.根据权利要求1所述的对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步骤(二)中所述催化有机酸选自冰乙酸、三氟乙酸、磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸或酒石酸；所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸或氢溴酸；所述路易斯酸选自无水三氯化铝、三氟化硼、无水氯化锌或五氧化二磷。
5.根据权利要求4所述的对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步骤(二)的环合反应中，将通式(2)化合物溶解于二氯甲烷或乙酸乙脂，用所述的酸控制反应液的反应液的PH值广5，反应温度为10°C到所选溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1所述的对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步骤(三)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或1，4-二氧六环溶剂，反应温度为10°C 60°C，反应2 48小时，所述水的加入量为反应液总体积的0. 5 4倍。
7.根据权利要求1所述的对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步骤(四)所述还原剂选自LiBH4、NaBH4, KBH4, LiAlH4, Ca (BH4) 2、水合胼或一水合胼。
8.根据权利要求7所述的对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步骤(四)所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲脂或碳酸二甲脂。
9.根据权利要求1 8中任一项所述的对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步骤(四)中，先把通式(4 )化合物溶解在溶剂中，然后加入所述的还原试剂，在-50 V 20V反应1 M小时后，在-50°C 20°C滴加所述的甲基化试剂，滴加完毕，保持原温度至反应结束，加入反应液总体积0. 5 4倍体积的水，混合，调节PH值至2 6，得到的混合液用乙醚或乙酸乙脂萃取，得到的有机溶液，经减压浓缩后，得到如通式(5)的胺基保护的硒代蛋氨酸。
全文摘要
本发明涉及一种对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，将α-胺基保护的天冬氨酸β-烷基脂还原成α-胺基保护的高丝氨酸，然后酸催化合环得高丝氨酸的内脂，再与金属二硒化物反应生成二硒代高胱氨酸，经还原得α-胺基保护的硒代蛋氨酸，最后去保护得到硒代蛋氨酸产品。此方法可以避免使用有剧毒和恶臭的二甲基二硒醚，大大减小了对环境和操作人员的伤害，产率高，生产成本较低，产品纯度高，可大批量生产光学纯的硒代蛋氨酸，所得产品可用于制备含硒药物的中间体，解决了硒代蛋氨酸以及相关药物不能推广的难题。
文档编号C07C391/00GK102558005SQ20121000666
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月11日 优先权日2012年1月11日
发明者向双春, 夏云超, 李云平, 顾小春 申请人:张家港阿拉宁生化技术有限公司