专利名称：吡咯酮类化合物及其作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体的说，是吡咯酮类化合物及其作为药物的用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
p53蛋白是一种抑癌蛋白，它的失活与50% 60%的癌症发生密切相关。其原因可能是P53抑癌蛋白的转录激活结构域连接有细胞癌蛋白，如最早在小鼠细胞系的双微染色体基因扩增中发现的一个基因(murine double minute 2, MDM2),在鼠和人(同源基因为 HDM2)的多处组织都有表达。(Michael S C, et al. Regulation of p53 stability and activity in response to genotoxic stress[J]. Mvta Res, 2000,462 :179-188.)近年来p53抑癌基因的发现极大的促进了肿瘤发病机制以及抗肿瘤药物的研究， 大量的研究证明编码的P53蛋白在细胞周期调控、DNA修复和诱导细胞凋亡等方面均具有关键性作用，癌症病人出现P53基因的功能缺失性突变，是导致肿瘤细胞的迅速生长的主要原因，重组人P53腺病毒注射液在我国的上市充分说明了 p53是有效的抗肿瘤药物靶点， 使得以P53为作用靶点的抗肿瘤药物研究成为一个热点。分子生物学研究表明细胞中存在的MDM2(Murine Double Minute 2)蛋白是p53主要的负性调节子之一，p53能激活MDM2 转录，MDM2反过来又能抑制p53活性，形成自动调节反馈环，以保持正常情况下p53和MDM2 都处于低水平状态。肿瘤细胞内MDM2的异常表达会导致p53因其泛素化而快速降解，从而影响了 p53 对肿瘤细胞的抑制。(U. M. Moll, 0. Petrenko. The MDM2_p53 Interaction. Molecular Cancer Research. 2003，I : 1001-1008)p53_MDM2 复合物的晶体结构阐明了 P53与MDM2的作用模式，p53的关键性氨基酸Phe19、Trp23和Leu26插入MDM2的活性腔形成三个疏水性作用力。(P. H. Kussie, S. Gorina, V. Marechal, and et al. Structure of the MDM2oncoprotein bound to the p53 tumor suppressor transactivation domain. Science. 1996,274 :948-953)这一发现使得以p53_MDM2结合为靶标的抗肿瘤药物研究成为近年来的一个主要领域，早期的小分子抑制剂的研究主要集中在多肽及其类似物，合成的八肽AP和天然产物环九肽chlOTofusin都具有优异的抑制活性，但由于肽类化合物的细胞渗透能力差致使抗肿瘤活性并不理想。(C. Garcia-Echeverria, P. Chene and M. JJ Blommers. Discovery of potent antagonists of the interaction between human double minute 2and tumor suppressor p53. Journal Medicinal Chemistry. 2000,43 3205-3208)近年来非肽类小分子p53-MDM2结合抑制剂成为抗肿瘤药物研究的热点，国内外研究者采用虚拟高通量筛选先后获得多种结构类型的小分子抑制剂，主要包括顺式咪唑啉类(Nutlins)、螺卩引哚满酮类(Spiro-oxindoles) >1,4-苯并二氮卓-2,5- 二酮类 (Benzodiazepinediones)三大结构类型，其中Roche公司的未公开化合物R05045337目前处于 I 期临床(Melissa Millard, Divya Pathania, Fedora Grande, Shili Xu, and Nouri Neamati*. Small-Molecule Inhibitors of p53~MDM2Interaction the 2006-2010Update. Current Pharmaceutical Design, 2011,17, 536-559)。这些小分子抑制剂在体内外较肽类化合物都表现出了较优的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的非肽类小分子P53-MDM2结合抑制剂，具体为吡咯酮类化合物。本发明的另一目的提供该吡咯酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途，该类化合物可提高P53-MDM2/X蛋白相互作用抑制活性。本发明通过对商业数据库的虚拟筛选得到全新结构的小分子抑制剂，通过结构改造改进其性质，进一步提高其抑制活性。本发明的具体技术方案如下作为本发明的第一方面，一种吡咯酮类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，结构如式(I);
权利要求
1.一种吡咯酮类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体或其药用盐，结构如式(I)所示
2.根据权利要求I所述的一种吡咯酮类化合物，其特征在于，其中的R1是苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、对硝基苯基、对轻基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、 邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、邻碘苯基、邻硝基苯基、邻轻基苯基、邻甲氧基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间碘苯基、间硝基苯基、间羟基苯基、间甲氧基苯基或二氯苯基。
3.根据权利要求I或2所述的一种吡咯酮类化合物，其特征在于，其中的R2是苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、对硝基苯基、对轻基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、萘基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、邻碘苯基、邻硝基苯基、邻轻基苯基、邻甲氧基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间碘苯基、间硝基苯基、间羟基苯基、间甲氧基苯基、二甲基苯基、二氯苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或邻氯吡啶基。
4.根据权利要求I或2所述的一种吡咯酮类化合物，其特征在于，其中的R3是苯胺基、 对氟苯胺基、对氯苯胺基、对溴苯胺基、对碘苯胺基、对甲基苯胺基、对乙基苯胺基、对三氟甲氧基苯胺基、邻溴苯胺基、间溴苯胺基、二氯苯胺基、R-节胺基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、环己氧基、2-氟乙氧基、甲氧基乙氧基或苄氧基。
5.根据权利要求I或2所述的一种吡咯酮类化合物，其特征在于，其中的R4是氯、溴、 咪唑基或吡啶基。
6.根据权利要求I或2所述的一种吡咯酮类化合物，其特征在于，其中的η为1、2或3。
7.根据权利要求I所述的一种吡咯酮类化合物，其特征在于，化合物选自I-(3- (1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-氟苯基)-3-羟基-IH-吡咯-2 (5Η)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2，4-二甲基苯基)-3-羟基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I - (3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (6-氯吡啶基)-3-羟基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (3-噻吩)-3-羟基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (2-萘基)-3-羟基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (3-羟基苯基)-3-羟基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(5-羟基-2-硝基苯基)-3-羟基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I- (3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (3-硝基苯基)-3-羟基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2，4- 二氯苯基)-3_羟基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (2-吡啶)-3-羟基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(3，5- 二甲基苯基)-3_羟基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (3-吡啶)-3-羟基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-叔丁基苯基)-3-羟基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (2-溴苯基)-3-羟基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (2-噻吩)-3-羟基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 I- (3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-硝基苯基)-3-羟基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (2-羟基苯基)-3-羟基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 I- (3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (2-呋喃)-3-羟基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-(4-氟苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)_3_羟基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3-羟基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-1-(3-溴丙基)-3-羟基-IH-吡咯-.2 (5H)-酮、.4-苯甲酰基-5- (4-氯苯基)-I-(3-氯丙基)-3-羟基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、.4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-I-(3-氯丙基)-3-羟基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、.4-苯甲酰基-1-(3-氯丙基)-3-羟基-5-对甲苯基-IH-吡咯-2(5H)_酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-氯苯基)-3-羟基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-(4-溴苯甲酰基)-5-(4-溴苯基)-3_羟基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羟基-4-(4-硝基苯甲酰基)-1Η-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羟基-4-(2-硝基苯甲酰基)-1Η-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-4-(2-氯苯甲酰基)_3_羟基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯甲酰基)_3_羟基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯甲酰基)_3_羟基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羟基-4-(4-碘苯甲酰基)_1Η_吡咯-2(5Η)_ 酮、4-苯甲酰基-5- (4-氯苯基)-3-羟基-I- (3-吗啉丙基)-IH-吡咯-2 (5Η)-酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-氟苯基)-3-羟基-4-(4-硝基苯甲酰基)-1Η_吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-氟苯甲酰基)-3-羟基-5- (4-三氟甲基苯基)-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (2-氟苯基)-3-羟基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、I - (3- (1H-咪唑)丙基)-3-羟基-4- (3-羟基苯甲酰基)-5- (3-羟基苯基)- IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (3-溴苯基)-3-羟基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-(4-溴苯甲酰基)-3-羟基-5-(4-硝基苯基)-1Η-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟基-5-(4-硝基苯基)-1Η-吡咯-2(5H)_ 酮、I- (3- (1H-咪唑)丙基)-3-羟基-4- (4-甲基苯甲酰基)-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-(4-氯苯甲酰基)-3-羟基-5-(4-硝基苯基)-1Η-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-3-羟基-4- (4-碘苯甲酰基)-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-3-羟基-4-(4-硝基苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(4-硝基苯甲酰基)-1Η-吡咯-2(5H)_ 酮、.1-(3_(1H-咪唑)丙基)-5-(2_溴苯基)-3_羟基-4-(4-甲基苯甲酰基)_1H_吡 咯-2(5H)_ 酮、.l-(3-(lH-咪唑)丙基)-4-(4_溴苯甲酰基)-5-(2_溴苯基)-3_羟基-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.l-(3-(lH-咪唑)丙基)-5-(2_溴苯基)-4-(4_氯苯甲酰基)_3_羟基-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-4-(3，4- 二氯苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(3-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.l-(3-(lH-咪唑)丙基)-5-(2_溴苯基)-4-(2_氯苯甲酰基)_3_羟基-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3_(1H-咪唑)丙基)-5-(2_溴苯基)-3_羟基-4-(2-硝基苯甲酰基)_1H_吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3- (1H-咪唑)丙基)-5- (2-溴苯基)-4- (4-氟苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3- (1H-咪唑)丙基)-5- (2-溴苯基)-3-羟基-4- (4-碘苯甲酰基)-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.4-苯甲酰基-5- (4-叔丁基苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 4_苯甲酰基-5-(4-氟苯基)-3_羟基_1-(吡啶-3-甲基)-lH-吡咯-2(5H)_酮、.4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、.4_苯甲酰基-5-(4-氯苯基)-3_羟基_1-(吡啶-3-甲基)-lH-吡咯-2(5H)_酮、.4-苯甲酰基-5-(4-硝基苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-lH-吡咯-2(5H)_酮、 4-苯甲酰基-3-羟基-5- (2-萘基)-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、.4-苯甲酰基-5- (4-甲氧基苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 4-苯甲酰基-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-5- (4-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 4-苯甲酰基-5-(2，4-二甲基苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-111-吡咯-2(511)-酮、 4-苯甲酰基-5- (2,4- 二氯苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 4-苯甲酰基-5- (3，5- 二甲基苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 4-苯甲酰基-3-羟基一5- (3-羟基苯基)1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 4-苯甲酰基-5-(2-溴苯基)-3_羟基-1-(吡啶-3-甲基)-lH-吡咯-2(5H)_酮、.1-(3- (1H-咪唑)丙基)-3-氨基-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 (E/Z)-1-(3_(1H-咪唑)丙基)-5-(4_溴苯基)-3_羟基_4_((羟胺基)苯基)甲 基)-lH-吡咯 _2(5H)_ 酮、.l-(3-(lH-咪唑)丙基)_4_苯甲酰基-5-(4-溴苯基)_3_异丙胺基-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯 KMD-i-G-.j (5H)-1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯 KMD-i-G-i-G-咯 KMD-i-G-i-G-1-(3-咯 KMD-i-G-i-G-1-(3-咯 KMD-i-G-i-G-咯-2(M^)-l-(3--(3-H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-甲基苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-乙氧基苯胺)-IH-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-碘苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-溴苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3- (4-三氟甲氧基苯胺)-IH-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(3-溴苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(2-溴苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(2，4- 二氯苯胺)-IH-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-3-苄胺-5- (4-溴苯基)-IH-吡咯-2 (5H)-酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-((R)-I-苯乙胺)-IH-吡酮(非对映异构体)、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3-苯胺-IH-吡咯-2 (5H)-酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3-乙氧基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-异丙氧基-IH-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3-戊氧基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3- 丁氧基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-环己氧基-IH-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3-苄氧基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3- (2-甲氧基乙氧基)-IH-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3-丙氧基-IH-吡咯-2 (5H)-酮，或LH-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3- (2-氟乙氧基)-IH-吡咯-2(5H)_ 酮。
8.一种如根据权利要求I所述的吡咯酮类化合物的制备方法，步骤如下第一步，通过各种2-羟基-4-苯基-4-氧代-2- 丁烯酸甲酯、相应的醛与相应的胺在·1,4-二氧六环中进行三组分反应得到吡咯酮基本母核；第二步，通过微波或Mitsunobu反应得到苯胺基或烷氧基取代的吡咯酮；第三步，通过R-苯乙胺拆分或手性制备得到光学异构体。
9.一种如权利要求I至7任一所述的吡咯酮类化合物在制备P53-MDM2/X蛋白相互作用小分子抑制剂中的用途。
10.一种如权利要求I至7任一所述的吡咯酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种吡咯酮类化合物及其作为药物的用途。本发明化合物结构如式(I)所示，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐。本发明的化合物可作为p53-MDM2/X蛋白相互作用小分子抑制剂，可制备抗肿瘤药物。
文档编号C07D401/14GK102603717SQ20121000556
公开日2012年7月25日 申请日期2012年1月9日 优先权日2012年1月9日
发明者姚建忠, 庄春林, 张万年, 盛春泉, 缪震元, 郭子照 申请人:中国人民解放军第二军医大学