专利名称：一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法
技术领域：
本发明医药中间体制备领域，特别涉及一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法。背景技术：
4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚是合成治疗心绞疼、心律不齐和高血压药物富马酸比索洛尔的关键中间体。IN2004CH835、JP2000204055、W02007/06拟66以及“中国现代应用药学， 22 (3)，193，2005”报道的4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的合成方法虽然采用的催化剂不同， 但都是通过4-羟基苯甲醇与过量异丙氧基乙醇交叉醚化反应实现的。由于难以避免的各自自身醚化导致选择性低，生产成本高，价格昂贵。
发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种产物分离简单、生产成本低的4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法。本发明是通过如下技术方案实现的
一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法，以对甲基苯酚为原料，经过羟基保护、 溴代、醚化、脱保护最终制得产品，其具体步骤主要为
(1)对甲基苯酚在室温下与醋酸酐、丙酰氯、甲磺酰氯或对氯苯磺酰氯发生羟基酰化， 蒸馏干燥得到对甲基苯酯；
(2)将对甲基苯酯与四氯化碳溶液混合，在光照、回流状态下滴加溴素发生甲基单溴代反应，生成对位羟基保护的溴苄；
(3)往异丙氧基乙醇中加入金属钠或氢化钠，反应得到异丙氧基乙氧基钠；
(4)将对位羟基保护的溴苄置于过量异丙氧基乙醇溶液中，并在室温下滴加异丙氧基乙氧基钠搅拌反应，生成对位羟基保护的苄基异丙氧基乙氧基醚，减压蒸馏回收过量的异丙氧基乙醇后，剩余溶液用水合胼、氨水或无机碱胼解、氨解或水解后即得产品。本发明的更优方案为
步骤(2)中，对甲基苯酯与四氯化碳在红外灯照射下回流滴加溴素反应，TCL检测反应进程，原料消失后蒸馏出大部分四氯化碳，冷却到室温后加入石油醚并搅拌10分钟，5°C下冷却析晶4小时，过滤，固体用石油醚洗涤，烘干得到对位羟基保护的溴苄。步骤(3)中，在得到的对位羟基保护的苄基异丙氧基乙氧基醚中加入10%盐酸调节PH为7，过滤沉淀物，减压蒸馏回收过量的异丙氧基乙醇，得到剩余溶液。剩余溶液胼解、氨解或水解后，用盐酸调节体系pH为6，用乙酸乙酯多次提取，无水硫酸镁干燥，过滤出干燥剂，常压蒸馏乙酸乙酯后得到产品。本发明的合成路线如下
权利要求
1.一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法，以对甲基苯酚为原料，其特征为，经过羟基保护、溴代、醚化、脱保护最终制得产品，其具体步骤主要为(1)对甲基苯酚在室温下与醋酸酐、丙酰氯、甲磺酰氯或对氯苯磺酰氯发生羟基酰化， 蒸馏干燥得到对甲基苯酯；(2)将对甲基苯酯与四氯化碳溶液混合，在光照、回流状态下滴加溴素发生甲基单溴代反应，生成对位羟基保护的溴苄；(3)往异丙氧基乙醇中加入金属钠或氢化钠，反应得到异丙氧基乙氧基钠；(4)将对位羟基保护的溴苄置于过量异丙氧基乙醇溶液中，并在室温下滴加异丙氧基乙氧基钠搅拌反应，生成对位羟基保护的苄基异丙氧基乙氧基醚，减压蒸馏回收过量的异丙氧基乙醇后，剩余溶液用水合胼、氨水或无机碱胼解、氨解或水解后即得产品。
2.根据权利要求1所述的4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法，其特征在于步骤 (2)中，对甲基苯酯与四氯化碳在红外灯照射下回流滴加溴素反应，TCL检测反应进程，原料消失后蒸馏出大部分四氯化碳，冷却到室温后加入石油醚并搅拌10分钟，5°C下冷却析晶4 小时，过滤，固体用石油醚洗涤，烘干得到对位羟基保护的溴苄。
3.根据权利要求1或2所述的4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法，其特征在于 步骤(3)中，在得到的对位羟基保护的苄基异丙氧基乙氧基醚中加入10%盐酸调节pH为7， 过滤沉淀物，减压蒸馏回收过量的异丙氧基乙醇，得到剩余溶液。
4.根据权利要求4所述的4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法，其特征在于剩余溶液胼解、氨解或水解后，用盐酸调节体系PH为6，用乙酸乙酯多次提取，无水硫酸镁干燥， 过滤出干燥剂，常压蒸馏乙酸乙酯后得到产品。
全文摘要
本发明医药中间体制备领域，特别公开了一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法。该制备方法，以对甲基苯酚为原料，其特征为，经过羟基保护、溴代、醚化、脱保护最终制得产品，其每一步反应都是高选择性的单一产物，使得产物分离简单，最终产品成本低。本发明所用原料和溶剂价格便宜，各步反应产物容易分离，产应收率高，合成总成本低，反应条件温和，容易工业化。
文档编号C07C41/26GK102557891SQ201210005250
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月10日 优先权日2012年1月10日
发明者姜林海, 张传伟, 赵甲丰 申请人:济南久创化学有限责任公司